MHC I - transgene Tiere
3 Ergebnisse
4.3 Prävention
4.3.2 Des-TZRxK b-lo T-Zellen in der "infektiösen Toleranz"
Zwar wurde nach der Entdeckung, daß CD4+CD25+ wahrscheinlich die Vermittlerzellen der
"infektiösen Toleranz" sind, fokussiert versucht, die CD4+ Zellen mittels spezieller mono-klonaler Antikörper zu immunmodulieren und ihnen Toleranz gegenüber Fremdantigenen bei Transplantationen zu induzieren [268], aber letztendlich ist die Frage noch offen, ob nicht auch anerge CD8+ T-Zellen in der "infektiösen Toleranz" mitverantwortlich sind.
Die immunregulatorische Fähigkeit anerger CD8+ T-Zellen wurde bereits nachgewiesen [276]. Die hierbei beobachteten CD8+ T-Zellen sind charakterisiert durch ihre Halbwertszeit in vivo von drei bis fünf Tagen und in vitro von einem halben Tag bis einen Tag. Diese anergen CD8+ T-Zellen exprimieren ihr CD8-Molekül in niedriger Dichte (CD8low) [276].
Auch die Des-TZRxKb-lo T-Zellen exprimieren das CD8-Molekül entweder nur niedrig (Des-TZRlowCD8low) oder gar nicht (Des-TZRintCD8-). Zudem verhalten sich die Des-TZRxKb-lo T-Zellen, wie die zitierten CD8+ TZellen, in vitro auch unter exogener Zugabe von IL2 -anerg auf Antigenstimulation [142]. Allerdings reagiert der TZR der Des-TZRxKb-lo T-Zellen in vitro auf Stimulation via quervernetzter clonotypischer Des-TZR- und TZR-b Kettenanti-körper und ist daher nur "partiell-anerg" [142].
Aufgrund dieser Gemeinsamkeiten mit den vorliegenden, bisherigen Studien zu anergen T-Zellen und der "infektiösen Toleranz" können die zugrundeliegenden Mechanismen der adoptiven, zellulären Toleranzübertragung (s. o.) möglicherweise auch für die Des-TZRxKb-lo Zellen angenommen werden.
Bezogen auf unser Tiermodell, entsprechen die Des-TZRxKb-lo Tiere selbst der toleranzindu-zierten, ersten Generation in dieser Kette. Diese Tiere besitzen bekanntlich T-Zellen mit einem gegen ihr eigenes MHC-Molekül gerichteten TZR, entwickeln aber keine Autoimmun-krankheit. Die Des-TZRxKb-lo T-Zellen sind also bereits in ihrer Entwicklung im Thymus
"toleranz-immunmoduliert", was in den anderen Versuchen durch Zugabe von monoklonalen Antikörpern gegen CD4+ und/oder CD8+ T-Zellen erst erzielt werden mußte.
Durch Transfer der Des-TZRxKb-lo Zellen in die Kb-lo Empfängermäuse wird dann möglicher-weise die Toleranz, wie in den zitierten Versuchen, auf die GvH-reaktiven, naiven Des-TZR T-Zellen übertragen.
Der Mechanismus ist, wie bereits dargestellt, bislang noch unklar, es werden aber vier Möglichkeiten diskutiert (s. o.).
Es konnte jedoch in unseren Versuchen bislang kein eindeutiger Unterschied zwischen der GvHD- und der Präventionsgruppe und damit kein immunregulatorischer Effekt festgestellt werden. Dadurch ist die Hypothese, daß das Modell der "infektiösen Toleranz" mitsamt den möglichen Wirkmechanismen auf unseren Versuchsansatz zutrifft, zweifelhaft.
Um die These zu beweisen, daß die "infektiöse Toleranz" auf die Des-TZRxKb-lo Zellen und das GvH-Präventionsmodell zutrifft, muß folgender Versuch durchgeführt werden:
Zunächst müssen die Kb-lo Empfängertiere bestrahlt werden. Aufgrund der dargelegten technisch-physikalischen Eigenschaften sollte dazu ein 60Co-Gerät benutzt werden, und die Mäuse damit zur GvH-Induktion bei 9 Gy bestrahlt werden. Danach werden den Kb-lo Empfängertieren 5 x 105 Des-TZR LKZ plus 5 x 106 Des-TZR KMZ injiziert.
Die bisherige Menge an Des-TZRxKb-lo T-Zellen zur Prävention war mit höchstens 1 x 107 LKZ möglicherweise zu niedrig, zudem sind Milzzellen eventuell besser geeignet [272]. In den zitierten Studien wurde mit einer Zellzahl von 1 x 108 immunregulatorisch wirkenden Zellen gearbeitet [268, 277]. Die von uns eingesetzte Zellzahl war daher eventuell zu niedrig und muß daher entsprechend höher gewählt werden.
Den bestrahlten Empfängertieren, mit den Des-TZRxKb-lo Zellen behandelt, werden zu einem bestimmten Zeitpunkt nach KMT und Übertragung der Des-TZRxKb-lo Zellen die Des-TZR Zellen entnommen. Als Unterscheidungsmerkmal zwischen beiden Zelltypen dient wieder das Ly5.1-Molekül. Diese Des-TZR T-Zellen werden dann in unbestrahlte Des-TZR transgene Empfängermäuse mit Kb-lo Hauttransplantaten injiziert. Diese sollten nicht mehr abgestoßen werden.
Damit wäre einerseits der GvH-protektive Effekt eindeutig nachgewiesen, sowie die Hypo-these der "infektiösen Toleranz" für dieses Modell und für CD8+ Zellen bestätigt. Welche der Mechanismen dafür verantwortlich ist, müßte in nachfolgenden Versuchen aufgeklärt werden.
Aus technischen Gründen, wie das Fehlen eines 60Co-Gerätes, konnte dieser Versuchsansatz bislang noch nicht durchgeführt werden.
Zusammenfassung
Zu den Kontrollmechanismen des Immunsystems gehören immunregulatorische T-Zellen. In einer Untersuchung zum Mechanismus der Negativselektion im Thymus wurden in einem doppelt-transgenen Mausmodell ebenfalls T-Zellen mit einer solchen Immunregulations-wirkung beobachtet. Diese Mäuse besitzen T-Zellen mit einem gegen ihr MHC-I Molekül (Kb) gerichteten T-Zell-Rezeptor (TZR) (anti-Kb = "Des") und werden auch als "Des-TZRxKb-lo" Mäuse bezeichnet. Autoimmunkrankheiten wurden bei den Mäusen nicht festgestellt, daher wurde die immunregulatorische Funktion angenommen. Diese sollte in der vorliegenden Arbeit in einem transgenen Mausmodell nachgewiesen werden. Zur Überprüfung der Immunregulation wurde ein Graft-versus-Host- (GvH-) Modell nach allogener Knochenmarktransplantation (KMT) ausgewählt, das zunächst etabliert wurde.
Allogene KMT werden bei hämatologisch-onkologischen Erkrankungen, wie Leukämien, durchgeführt. Zur Behandlung der Grunderkrankung und zur Immunsuppression vor KMT werden Strahlentherapien durchgeführt. Immunkompetente Zellen im Spenderknochenmark können nach der allogenen KMT zur lebensbedrohlichen Graft-versus-Host Krankheit (GvHD) führen. In unserem klinisch-orientierten Modell wurden die Mäuse vor der KMT zunächst mit einem Kobaltgerät (60Co) letal bestrahlt. Erstes Ergebnis der Versuche war, daß nur mit Knochenmarkzellen keine GvHD bei Mäusen induziert werden kann.
Lymphknotenzellen müssen dazu mitinjiziert werden. Nach ersatzloser Entsorgung des Kobaltgeräts wurden die Empfängertiere mit Linearbeschleuniger und Cäsiumgerät (137Cs) bestrahlt. Die verschiedenen Bestrahlungsgeräte ergaben unterschiedliche Auswirkungen auf die GvH-Induktion. Nach Bestrahlung mit dem Kobaltgerät starben mehr Mäuse an einer GvHD als mit Linearbeschleuniger oder Cäsiumgerät. Der GvHD-Verlauf ist von den Bestrahlungsgeräten abhängig, insbesondere von den physikalisch-technischen Eigenschaften, wie des Dosisaufbaueffekts. Präventionsversuche zur Unterdrückung der GvH-Reaktion mittels der doppelt-transgenen Zellen ergaben kein eindeutiges Ergebnis in Überlebens-, Durchflußzytometrie- und histologischen Untersuchungen. Allerdings war eine größere Überlebensrate in der Präventionsgruppe unter den verschiedenen Bestrahlungen reproduzierbar. Damit lag ein Hinweis auf die immunregulatorische Fähigkeit der doppelt-transgenen T-Zellen vor. Mögliche Regulationsmechanismen sind der "Veto-Effekt", die
"facilitating cells" und Mechanismen der "infektiösen Toleranz", die am ehesten auf diese Zellen zutreffen. Versuche müssen mit einem Kobaltgerät wiederholt werden.
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