Mammakarzinome sind die häufigste Tumorerkrankung der Frau und zeichnen sich durch inter- und intratumorale Heterogenität in der Histopathologie und der molekularen Klassifikation aus (Turashvili and Brogi, 2017). Auch in der Ansprechbarkeit auf die Therapie und die Prognose bestehen große Diskrepanzen.
Dieses Kapitel soll eine Übersicht über die Möglichkeiten der Unterteilung des Mammakarzinoms geben sowie die verschiedenen Therapieoptionen. Weiterhin wird das kanine Mammakarzinom beschrieben, mit Fokus auf Gemeinsamkeiten und Unterschiede zu dem Mammakarzinom der Frau.
2.1.1 Unterteilung des Mammakarzinoms
Das Mammakarzinom kann immunhistochemisch nach dem Rezeptorstatus eingeteilt werden, es werden die Expression von Estrogen- und Progesteronrezeptor und die Amplifikation des Wachstumsfaktorrezeptors HER2 betrachtet. Wird keiner dieser Rezeptoren nachgewiesen, spricht man vom dreifach negativen Mammakarzinom (triple-negatives Mammakarzinom = TNBC). Ungefähr 10-20 % der primären Mammakarzinome gehören zu dieser Gruppe (Morris et al., 2007).
Seit ungefähr 15 Jahren wird die Einteilung des Mammakarzinoms nach molekularen Subtypen als eine weitere Methode zur Klassifizierung dieser heterogenen Krankheit genutzt. Demnach sind es fünf Gruppen: Luminal A, Luminal B, HER2, Basal-like und Normal-Breast-Like (Perou et al., 2000; Sørlie et al., 2001). Auch diese Gruppierung hat noch Lücken, da innerhalb der Gruppen noch Diskrepanzen zwischen Prognose und Therapie bestehen. Ungefähr 80 % der triple-negativen Tumore decken sich mit der molekularen Gruppe Basal-like (Cakir et al., 2012; Goldhirsch et al., 2011).
Tumore des Basal-like-Subtyps treten häufiger bei jüngeren Patientinnen auf und haben eine schlechte Prognose (Cakir et al., 2012; Carey et al., 2006; Humberto Parada, 2017).
12
Die Gruppe der TNBC lässt sich nach Lehmann et al. (2011) durch Genexpressionsanalysen in sechs Untergruppen einteilen: in zwei basale Subtypen (basal-like 1 und basal-like 2), in den immunmodulatorischen Subtyp (immunomodulatory), den mesenchymalen Subtyp (mesenchymal), den mesenchymal-Stammzellen-ähnlichen Subtyp (mesenchymal stem-like) und den luminaler-Androgenrezeptor-ähnlichen Subtyp (luminal androgen receptor). Bei den basalen Subtypen ist eine erhöhte Expression von Genen festzustellen, die an der Zellzyklusregulation und DNA-Reparatur beteiligt sind. Der immunmodulatorische Subtyp zeichnet sich durch eine Aktivierung von Immunzellprozessen aus. Bei den mesenchymalen- und mesenchymal-Stammzellen-ähnlichen Subtypen sind beispielsweise Gene angereichert, die im Zusammenhang mit Zellmotilität und Zelldifferenzierung stehen. Beim luminalen-Androgenrezeptor-ähnlichen Subtyp ist die Expression des Androgenrezeptors erhöht (Lehmann et al., 2011).
Ungefähr 5-10 % der primären Mammakarzinome sind erblich bedingt, wovon sich die meisten davon auf eine pathogene Variante in einem der Tumorsuppressorgene BRCA1, DNA repair associated (BRCA1) oder BRCA2, DNA repair associated (BRCA2) zurückführen lassen (Slavin et al., 2017). Aber auch andere Gene, wie ATM serine/threonine kinase (ATM), BRCA1 interacting protein C-terminal helicase 1 (BRIP1), Cadherin 1 (CDH1), Checkpoint kinase 1 (CHEK1), Fanconi anemia complementation group C (FANCC), Fanconi anemia complementation group M (FANCM), Nibrin (NBN), Partner and localizer of BRCA2 (PALB2), Phosphatase and tensin homolog (PTEN), RAD51 paralog C (RAD51C), RAD51 paralog D (RAD51D) und Tumorprotein 53 (TP53), stehen im Zusammenhang mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko (Frey et al., 2017; Lalloo and Evans, 2012). Bei Frauen, die eine pathogene Variante in BRCA1-/BRCA2 tragen, besteht ein erhöhtes Risiko an Mammakarzinomen zu erkranken (Couch et al., 2013; Gaudet et al., 2013). Die Wahrscheinlichkeit liegt bis zum 70. Lebensjahr bei pathogenen Varianten in BRCA1 bei 55-85 % und bei pathogenen Varianten in BRCA2 bei 35-60 % (Chandler et al., 2016). Diese Tumorsuppressoren wirken über ihre Beteiligung an der DNA-Reparatur und treten häufig zusammen mit pathogenen Varianten in TP53 sowie bei rezeptornegativen Mammakarzinomen auf (Lord and Ashworth, 2016).
13 2.1.2 Therapiemöglichkeiten
Die Therapie des Mammakarzinoms setzt sich, wie man dem Leitlinienprogramm Onkologie für Mammakarzinome entnehmen kann, meist aus der Kombination verschiedener Teilschritte zusammen. Sie ist im Wesentlichen abhängig vom Alter und Gesundheitsstatus der Patientin sowie der Klassifikation des Tumors. Die Operation ist eine wichtige Komponente, welcher häufig eine Chemotherapie vorangeht, die sogenannte neoadjuvante Therapie. Postoperativ schließt sich, wenn sinnvoll, eine Radiotherapie an. Je nach Tumor erfolgt schließlich eine systemische adjuvante Therapie, wobei die endokrine Therapie, die Chemo- und die Antikörpertherapie zu unterscheiden sind. Bei Patientinnen mit estrogen- und/oder progesteronrezeptor-positiven Tumoren werden endokrine Therapien mit Tamoxifen oder Aromataseinhibitoren verwendet. Adjuvante Chemotherapeutika, wie Taxane und Anthrazykline, sind z.B. indiziert bei HER2-positiven oder triple-negativen Tumoren.
Bei HER2-überexprimierenden Tumoren wird teilweise eine Antikörpertherapie mit Trastuzumab eingesetzt. Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitoren sind eine recht neue Gruppe von Medikamenten und werden bei Tumoren mit einer nachgewiesenen pathogenen Variante in BRCA1 oder BRCA2 eingesetzt (http://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/mammakarzinom/).
Die Therapie von triple-negativen Mammakarzinomen ist bis jetzt recht eingeschränkt und die eingesetzten Chemotherapeutika führen zu vielen Nebenwirkungen (Abramson et al., 2015). Momentan befinden sich jedoch Medikamente zur gezielten Krebstherapie in klinischen Studien (Vidula and Bardia, 2017). Insbesondere die Inhibition des Androgenrezeptors zeigt sich als eine vielversprechende Option der Therapie des TNBCs, ebenso wie der Einsatz von Proteinkinase B (AKT)-Inhibitoren (Kim et al., 2017; Traina et al., 2015).
2.1.3 Das kanine Mammakarzinom
Bei der Hündin ist das Mammakarzinom, wie bei der Frau, die häufigste Tumorerkrankung (Davis and Ostrander, 2014). Der Estrogen-, Progesteron- und HER2-Rezeptornachweis dient ebenfalls der Klassifikation dieser Tumoren (Mulas et al., 2005). Die Einteilung in die Subtypen Luminal A, Luminal B, HER2 und Basal ist
14
auch möglich (Gama et al., 2008). Bei beiden Spezies sind gleiche Onkogene überexprimiert oder amplifiziert, Tumorsuppressoren unterexprimiert, deletiert oder mutiert sowie die gleichen Signalwege verändert (Liu et al., 2014a). Pathogene Varianten in den Tumorsuppressorgenen BRCA1 und BRCA2 sind auch beim Hund mit einem höheren Mammakarzinomrisiko assoziiert (Borge et al., 2011; Enginler et al., 2014; Rivera et al., 2009). Weitere Parallelen sind beispielsweise die Überexpression des Insulin-like growth factor 1-Rezeptors (Jaillardon et al., 2015) und die bessere Prognose estrogenrezeptorpositiver Tumore (Gama et al., 2008; Nguyen et al., 2017). Bei der Analyse differenziell exprimierter miRNAs gibt es ebenfalls Übereinstimmungen. So sind beispielsweise im Mammakarzinom von Mensch und Hund im Vergleich zum normalen Mammagewebe miR-15a und miR-16 vermindert exprimiert und miR-21 und miR-29b überexprimiert. MiR-15a und miR-16 sind in humanen Tumoren als tumorsuppressiv wirkend beschrieben, während miR-21 und miR-29b als onkogen wirkend im humanen Mammakarzinom gelten (Boggs et al., 2008). Die Parallelen zwischen dem humanen und kaninen Mammakarzinom zeigen, dass es möglich ist, Erkenntnisse zwischen der humanmedizinischen und veterinärmedizischen Forschung zu übertragen.