Hohe Konzentrationen von freiem ADMA und freiem SDMA in Plasma und Serum von Erwachsenen sind bekannte Risikofaktoren für das kardiovaskuläre und renale System, auch wenn die Zugrunde liegenden Mechanismen im Wesentlichen noch unbekannt sind. Freies ADMA und freies SDMA stammen aus der Proteolyse von Proteinen mit dimethylierten Arg-Resten. Welche Bedeutung die Dimethylierung von Arg-Resten in Proteinen hat, wurde bisher kaum untersucht. Ein Konzept für die Bestimmung der täglichen asymmetrischen und symmetrischen Dimethylierung von Arg-Resten in Proteinen im gesamten Körper war zum Zeitpunkt der vorliegenden Promotion nicht vorhanden.
Bekanntermaßen wird ADMA etwa zu 85 % von der DDAH zu DMA und L-Citrullin hydrolysiert. Zur Erfassung der asymmetrischen Ganzkörper-Arg-Dimethylierung ist die quantitative Bestimmung von ADMA und DMA im Urin ist nötig. Da SDMA nahezu zu 100 % unverändert über die Niere in den Urin ausgeschieden wird, ist die Messung von SDMA ausreichend für die quantitative Bestimmung der symmetrischen Ganzkörper-Arg-Dimethylierung. Auf der Basis dieser Überlegungen wurde im Rahmen dieser Arbeit das
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Protein-Arginine-DiMethylation-indeX (PADiMeX)-Konzept entwickelt und in Human-Studien eingesetzt. Für die Etablierung dieses Konzeptes wurde eine neue GC-MS-Methode für die quantitative Bestimmung von SDMA im Urin entwickelt und validiert. Die Summe aus den Konzentrationen von DMA, ADMA und SDMA im Urin erlaubt die Bestimmung der totalen Ganzkörper-Arg-Dimethylierung (toPADiMeX). Das Konzentrationsverhältnis aus ADMA+DMA und SDMA ist ein Maß für das Verhältnis von asymmetrischer zu symmetrischer Ganzkörper-Arg-Dimethylierung.
Die Citrullinierung von Arg-Resten in Proteinen ist eine weitere spezifische PTM von Arg.
Aus methodologischen Gründen können Arg-Dimethylierung und Citrullinierung gleichzeitig mittels GC-MS quantifiziert werden. Dies wurde in verschiedenen Studien im Rahmen dieser Arbeit vorgenommen. Im Gegensatz zur Ganzkörper-Arg-Dimethylierung gibt es für die Bestimmung der Ganzkörper-Citrullinierung keinen spezifischen Metaboliten von Citrullin, der im Urin bestimmt werden könnte. Aus diesen Gründen wurde die Citrullinierung von Proteinen in Serum, Plasma und Organen vorgenommen.
Bei der Bestimmung von freiem ADMA und von proteinischem ADMA und Cit+Orn im Serum von älteren gesunden Probanden ohne und mit Hp-Infektion ergaben sich weder für das freie ADMA, noch für das proteinische ADMA oder das proteinische Cit+Orn statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen. Die physiologische asymmetrische Arg-Dimethylierung im menschlichen Körper scheint nicht durch eine Hp-Infektion beeinflusst zu sein. Die inverse Korrelation zwischen proteinischen ADMA und Cit+Orn bei den Probanden ohne Hp-Infektion könnte auf eine negative Interaktion zwischen asymmterischer Arg-Dimethylierung und Citrullinierung zurückgehen.
Ein ähnliches Ergebnis wurde bei der Bestimmung des proteinischen ADMA und des proteinischen Cit+Orn in einem humanisierten Rattenmodell für den humanen T1DM erhalten. Es wurden keine Unterschiede für proteinisches ADMA und proteinisches Cit+Orn im Pankreas der Tiere in akut-diabetischen, chronisch-diabetischen oder mit anti-TNF-α/anti-TCR- Antikörpern behandelten Ratten im Vergleich zu den nicht-diabetischen Ratten gefunden. Dagegen wurden bei Niere und in Milz Unterschiede gefunden, die auf eine besondere Rolle dieser Organe bei T1DM in diesem Modell hinweisen. T1DM ist damit nicht zwangsläufig mit erhöhter Arg-Dimethylierung und Citrullinierung verknüpft. Bei anderen
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Autoimmunkrankheiten wie der rheumatoiden Arthritis könnten diese PTM eine sehr viel größere Rolle spielen.
Um den Einfluss der Arg-Dimethylierung auf biologische Funktionen von Proteinen und Peptiden zu untersuchen, wurden synthetische Peptide von Arg8-Vasopressin verwendet, die asymmetrisch und symmetrisch am einzigen Arg-Rest dimethyliert vorlagen. Die beiden Vasopressin-Analoga, V-ADMA bzw. V-SDMA, zeigten im Vergleich zum nativen nicht-methylierten V-Arg8 ein unterschiedliches pharmakologisches Verhalten hinsichtlich der Initialgeschwindigkeit und der maximalen Plättchenaggregation. Dieser Befund zeigt, dass die Arg-Dimethylierung von Proteinen und Peptiden im menschlichen Organismus höchstwahrscheinlich mit veränderten biologischen Funktionen einhergehen kann. Die physiologischen Funktionen vieler endogener Peptide und Proteine sind bekannt und können bei Untersuchungen zu potentiellen Veränderungen der Arg-Dimethylierung und Arg-Citrullinierung nützlich sein. Arg-Vasopressin (ein endogenes antidiuretisches Hormon) ist ein gutes Bespiel dafür. In weitergehenden Studien könnte z.B. der antidiuretische Effekt von V-Arg, V-ADMA und V-SDMA untersucht werden.
Der Ursprung sowohl von freiem ADMA und freiem SDMA als auch von Arg-dimethylierten und Arg-citrullinierten Proteinen in humanem Serum und Plasma ist unbekannt. Zirkulierende freie ADMA- und SDMA-Konzentrationen haben hohen diagnostischen Wert. Die Bedeutung von zirkulierenden ADMA- und SDMA-Proteinen ist noch gänzlich unbekannt. Die Entwicklung von spezifischen und sensitiven Methoden zur quantitativen Bestimmung von Arg-dimethylierten und Arg-citrullinierten Proteinen und Peptiden in der Zirkulation sind für die Erforschung ihrer Rolle von großer Bedeutung.
Solche Methoden wären auch für quantitative Bestimmungen in anderen biologischen Flüssigkeiten und in Organen sinnvoll.
Der humane Erythrozyt ist eine leicht zugängliche Zelle und eignet sich sehr gut auch zu Untersuchungen über die Arg-Dimethylierung. Komplette Hydrolyse von erythrozytären Proteinen setzt 10 bis 20 µM ADMA frei. Die dazu gehörigen Proteine sind weitestgehend unbekannt. Hämoglobin in den Erythrozyten und Albumin in Serum/Plasma sind kaum Arg-dimethyliert. Eigene MS-Proteomics-Analysen in Hämolysat eines gesunden Blutspenders ergaben, dass die Strukturproteine Spektrin-α, Spektrin-β, Ankyrin-1 sowie
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Protein 4.1 teilweise als Arg-dimethyliert vorkommen. Die Konzentration und die biologischen Funktionen dieser und anderer Arg-dimethylierter Proteine des humanen Erythrozyten bei gesunden Personen sowie bei Personen mit verschiedenen Erkrankungen bleiben noch zu untersuchen. Die Arg-Methylierung der Strukturproteine des Erythrozyten ist offensichtlich physiologisch und mit bestimmten Funktionen verknüpft. Ein möglicher Kandidat, um dies zu untersuchen, ist die hereditäre Kugelzellenanämie, die mit einer entgegen der normalen bikonkaven Form des Erythrozyten mit einer runden Form einhergeht. Möglicherweise trägt die Arg-Dimethylierung von Strukturproteinen zur Stabilität des Erythrozyten bei. Aus dem vorzeitigen Abbau der Erythrozyten resultiert Anämie. Ursächlich für dieses Krankheitsbild sind Mutationen in den Strukturproteinen der Erythrozyten. Ob, und in welchem Ausmaß die Arg-Dimethylierung der erythrozytären Strukturproteine durch Mutationen beeinflusst ist, wurde bisher noch nicht untersucht. Es ist daher interessant, das Ausmaß der Arg-Dimethylierung in zukünftigen Studien zu bestimmen. Eine Fragestellung wäre, ob eine Hypo- oder Hyper-Arg-Dimethylierung der erythrozytären Strukturproteine eine Rolle beim Entstehen der hereditären Kugezellenanämie und anderen Arten der Anämie wie z.B. der Sichelzellenanämie eine wichtige Rolle spielt.
Bei der Bestimmung der Plasma- und Urin-Konzentrationen von ADMA und SDMA bei den RTR-Patienten zeigte sich, dass die ADMA- und SDMA-Konzentrationen im Urin bessere Marker für die Risikoabschätzung von kardiovaskulären Erkrankungen sind. Die Messung von DMA in den Urinproben dieser Studie und die Anwendung des neu entwickelten PADiMeX-Konzeptes könnte zu weiteren Erkenntnissen über die Rolle der Niere bei der Ganzkörper- und möglicherweise renalen Arg-Dimethylierung führen.
Bei der Anwendung des PADiMeX-Konzeptes in einer Studie zur möglichen Interferenz von fettreicher-Proteinmahlzeit zeigte sich, dass das PADiMeX-Konzept unabhängig von den eingenommenen Proteinen ist. Dieses Ergebnis zeigt, dass das entwickelte Konzept robust ist und sich dafür eignet, die Ganzkörper-Arg-Dimethylierung bei gesunden und kranken Menschen unter verschiedenen Bedingungen zu untersuchen. Dies liegt daran, dass pflanzliche und tierische Proteine sehr viel weniger ADMA and SDMA enthalten, als der menschliche Körper produziert. DMA leistet den größten Beitrag zur asymmetrischen
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Ganzkörper-Arg-Dimethylierung und ist ein sehr abundanter Metabolit in vielen Fisch-Arten. Bei der Anwendung des PADiMeX-Konzeptes in Studien sollte daher ein Verzicht auf Fischverzehr ein strenges Einschluss-Kriterium sein.
Die ASOS- und African-PREDICT-Studie wurden geplant und durchgeführt, um zu untersuchen, ob das epidemiologisch festgestellte Risiko für erhöhte kardiovaskuläre Erkrankungen und erhöhten Bluthochdruck bei Schwarzen im Vergleich zu Weißen aus Südafrika bereits im Kindesalter festzustellen ist oder es Hinweise dafür gibt. In diesen Studien wurden signifikante Unterschiede bei einigen PADiMeX-Indices festgestellt. Diese waren numerisch gesehen sehr klein.
Auf der Suche nach alternativen biologischen Funktionen für ADMA und SDMA jenseits der Inhibition der NO-Synthese wurde berichtet, dass aus dem Plasma von Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen isolierte HDL-Moleküle SDMA jedoch nicht ADMA binden und inflammatorische Prozesse bei Endothelzellen in vitro induzieren [104]. Diese interessante Hypothese wurde bislang weder bestätigt noch widerlegt. Plasma/Serum-Proben aus der RTR-Studie bieten sich sehr gut dafür an. Möglicherweise kann über die Wechselwirkung zwischen den SDMA-bindenden HDL-Molekülen auf weitere potentielle Interaktionspartner mit SDMA zurückgeschlossen werden.
Referenzen 4
162
4 Referenzen
[1] Finishing the euchromatic sequence of the human genome. Nature, 2004;431(7011):931-45.
[2] Ezkurdia I, Juan D, Rodriguez J M, Frankish A, Diekhans M, Harrow J, et al., Multiple evidence strands suggest that there may be as few as 19,000 human protein-coding
[5] Jensen O N, Modification-specific proteomics: characterization of post-translational modifications by mass spectrometry. Curr Opin Chem Biol, 2004;8(1):33-41.
[6] Seo J, Lee K J, Post-translational modifications and their biological functions:
proteomic analysis and systematic approaches. J Biochem Mol Biol, 2004;37(1):35-44.
[7] Walsh C, Posttranslational modification of proteins: Expanding nature´s inventory.
2006;490.
[8] Gibbons B J, Roach P J, Hurley T D, Crystal structure of the autocatalytic initiator of glycogen biosynthesis, glycogenin. J Mol Biol, 2002;319(2):463-77.
[9] Dodson G, Steiner D, The role of assembly in insulin's biosynthesis. Curr Opin Struct Biol, 1998;8(2):189-94.
[10] Khoury G A, Baliban R C, Floudas C A, Proteome-wide post-translational modification statistics: frequency analysis and curation of the swiss-prot database. Sci Rep, 2011;1: pii: srep00090.
[11] Brooks S A, Appropriate glycosylation of recombinant proteins for human use:
implications of choice of expression system. Mol Biotechnol, 2004;28(3):241-55.
[12] Pawson T, Scott J D, Protein phosphorylation in signaling--50 years and counting.
Trends Biochem Sci, 2005;30(6):286-90.
163
[13] Eberharter A, Becker P B, Histone acetylation: a switch between repressive and permissive chromatin. Second in review series on chromatin dynamics. EMBO Rep, 2002;3(3):224-9.
[14] Bedford M T, Richard S, Arginine methylation an emerging regulator of protein function. Mol Cell, 2005;18(3):263-72.
[15] Pickart C M, Eddins M J, Ubiquitin: structures, functions, mechanisms. Biochim Biophys Acta, 2004;1695(1-3):55-72.
[16] Abou-Abbass H, Abou-El-Hassan H, Bahmad H, Zibara K, Zebian A, Youssef R, et al., Glycosylation and other PTMs alterations in neurodegenerative diseases: Current status and future role in neurotrauma. Electrophoresis, 2016;37(11):1549-61.
[17] Chen R, Kang R, Fan X G, Tang D, Release and activity of histone in diseases. Cell Death Dis, 2014;5:e1370.
[18] Silva A M N, Vitorino R, Domingues M R M, Spickett C M, Domingues P, Post-translational modifications and mass spectrometry detection. Free Radic Biol Med, 2013;65:925-41.
[19] Kräutler B, Biochemistry of B12-cofactors in human metabolism. Subcell Biochem, 2012;56:323-46.
[20] Shafqat N, Muniz J R, Pilka E S, Papagrigoriou E, von Delft F, Oppermann U, et al., Insight into S-adenosylmethionine biosynthesis from the crystal structures of the human methionine adenosyltransferase catalytic and regulatory subunits. Biochem J, 2013;452(1):27-36.
[21] Kirshner N, Goodall M, The formation of adrenaline from noradrenaline. Biochim Biophys Acta, 1957;24(3):658-9.
[22] Axelrod J, Purification and properties of phenylethanolamine-N-methyl transferase. J Biol Chem, 1962;237:1657-60.
[23] Tunbridge E M, The catechol-O-methyltransferase gene: its regulation and polymorphisms. Int Rev Neurobiol, 2010;95:7-27.
[24] Gerber G B, Koszalka T R, Gerber G,Altman K I, Biosynthesis of Creatine by the Kidney. Nature, 1962;196:286-287.
Referenzen 4 development and human disease. Mutat Res, 2008;647(1-2):30-8.
[27] Wu T P, Wang T, Seetin M G, Lai Y, Zhu S, Lin K, et al., DNA methylation on N(6)-adenine in mammalian embryonic stem cells. Nature, 2016;532(7599):329-33.
[28] Greer E L, Shi Y, Histone methylation: a dynamic mark in health, disease and inheritance. Nat Rev Genet, 2012;13(5):343-57.
[29] Ong S E, Mittler G, Mann M, Identifying and quantifying in vivo methylation sites by heavy methyl SILAC. Nat Methods, 2004;1(2):119-26.
[30] Rea S, Eisenhaber F, O'Carroll D, Strahl B D, Sun Z W, Schmid M, et al., Regulation of chromatin structure by site-specific histone H3 methyltransferases. Nature, 2000;406(6796):593-9.
[31] Feng Q, Wang H, Ng H H, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Struhl K, et al., Methylation of H3-lysine 79 is mediated by a new family of HMTases without a SET domain. Curr Biol, 2002;12(12):1052-8.
[32] Shi Y, Lan F, Matson C, Mulligan P, Whetstine J R, Cole P A, et al., Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1. Cell, 2004;119(7):941-53.
[33] Kim S, Benoiton L, Paik W K, EPSILON-ALKYLLYSINASE. PURIFICATION AND PROPERTIES OF THE ENZYME. J Biol Chem, 1964;239:3790-6.
[34] Tsukada Y, Fang J, Erdjument-Bromage H, Warren M E, Borchers C H, Tempst P, et al., Histone demethylation by a family of JmjC domain-containing proteins. Nature, 2006;439(7078):811-6.
[35] Whetstine J R, Nottke A, Lan F, Huarte M, Smolikov S, Chen Z, et al., Reversal of histone lysine trimethylation by the JMJD2 family of histone demethylases. Cell, 2006;125(3):467-81.
[36] Cloos P A, Christensen J, Agger K, Maiolica A, Rappsilber J, Antal T, et al., The putative oncogene GASC1 demethylates tri- and dimethylated lysine 9 on histone H3.
Nature, 2006;442(7100):307-11.
165
[37] Krause C D, Yang Z H, Kim Y S, Lee J H, Cook J R, Pestka S, Protein arginine methyltransferases: evolution and assessment of their pharmacological and therapeutic potential. Pharmacol Ther, 2007;113(1):50-87.
[38] Chang B, Chen Y, Zhao Y, Bruick R K, JMJD6 is a histone arginine demethylase.
Science, 2007;318(5849):444-7.
[39] Webby C J, Wolf A, Gromak N, Dreger M, Kramer H, Kessler B, et al., Jmjd6 catalyses lysyl-hydroxylation of U2AF65, a protein associated with RNA splicing. Science, 2009;325(5936):90-3.
[40] Islam M S, McDonough M A, Chowdhury R, Gault J, Khan A, Pires E, et al., Biochemical and structural investigations clarify the substrate selectivity of the 2-oxoglutarate oxygenase JMJD6. J Biol Chem, 2019;pii: jbc.RA119.008693.
[41] Cuthbert G L, Daujat S, Snowden A W, Erdjument-Bromage H, Hagiwara T, Yamada M, et al., Histone deimination antagonizes arginine methylation. Cell, 2004;118(5):545-53.
[42] Kearney P L, Bhatia M, Jones N G, Yuan L, Glascock M C, Catchings K L, et al., Kinetic characterization of protein arginine deiminase 4: a transcriptional corepressor implicated in the onset and progression of rheumatoid arthritis. Biochemistry, 2005;44(31):10570-82.
[43] Raijmakers R, Zendman A J, Egberts W V, Vossenaar E R, Raats J, Soede-Huijbregts C, et al., Methylation of arginine residues interferes with citrullination by peptidylarginine deiminases in vitro. J Mol Biol, 2007;367(4):1118-29.
[44] Kwiatkowski S, Seliga A K, Vertommen D, Terreri M, Ishikawa T, Grabowska I, et al., SETD3 protein is the actin-specific histidine N-methyltransferase. Elife, 2018;7:pii:
e37921.
[45] Wilkinson A W, Diep J, Dai S, Liu S, Ooi Y S, Song D, et al., SETD3 is an actin histidine methyltransferase that prevents primary dystocia. Nature, 2019;565(7739):372-76.
[46] Paik W K, Kim S, Protein methylase I. Purification and properties of the enzyme. J Biol Chem, 1968;243(9):2108-14.
Referenzen 4
166
[47] Gary J D, Lin W J, Yang M C, Herschman H R, Clarke S, The predominant protein-arginine methyltransferase from Saccharomyces cerevisiae. J Biol Chem, 1996;271(21):12585-94.
[48] Lin W J, Gary J D, Yang M C, Clarke S, Herschman H R, The mammalian immediate-early TIS21 protein and the leukemia-associated BTG1 protein interact with a protein-arginine N-methyltransferase. J Biol Chem, 1996;271(25):15034-44.
[49] Katsanis N, Yaspo M L, Fisher E M, Identification and mapping of a novel human gene, HRMT1L1, homologous to the rat protein arginine N-methyltransferase 1 (PRMT1) gene. Mamm Genome, 1997;8(7):526-9.
[50] Gary J D, Clarke S, RNA and protein interactions modulated by protein arginine methylation. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol, 1998;61:65-131.
[51] Zobel-Thropp P, Gary J D, Clarke S, delta-N-methylarginine is a novel posttranslational modification of arginine residues in yeast proteins. J Biol Chem, 1998;273(45):29283-6.
[52] Smith E, Zhou W, Recent advances in targeting protein arginine methyltransferase enzymes in cancer therapy. 2018;22(6):527-45.
[53] Tang J, Frankel A, Cook R J, Kim S, Paik W K, Williams K R, et al., PRMT1 is the predominant type I protein arginine methyltransferase in mammalian cells. J Biol Chem, 2000;275(11):7723-30.
[54] Scorilas A, Black M H, Talieri M,Diamandis E P, Genomic organization, physical mapping, and expression analysis of the human protein arginine methyltransferase 1 gene. Biochem Biophys Res Commun, 2000;278(2):349-59.
[55] Goulet I, Gauvin G, Boisvenue S,Côté J, Alternative splicing yields protein arginine methyltransferase 1 isoforms with distinct activity, substrate specificity, and subcellular localization. J Biol Chem, 2007;282(45):33009-21.
[56] Adamopoulos P G, Mavrogiannis A V, Kontos C K, Scorilas A, Novel alternative splice variants of the human protein arginine methyltransferase 1 (PRMT1) gene, discovered using next-generation sequencing. Gene, 2019;699:135-44.
[57] Pawlak M R, Scherer C A, Chen J, Roshon M J, Ruley H E, Arginine N-methyltransferase 1 is required for early postimplantation mouse development, but cells deficient in the enzyme are viable. Mol Cell Biol, 2000;20(13):4859-69.
167
[58] Zhang X, Zhou L, Cheng X, Crystal structure of the conserved core of protein arginine methyltransferase PRMT3. Embo j, 2000;19(14):3509-19.
[59] Zhang X, Cheng X, Structure of the predominant protein arginine methyltransferase PRMT1 and analysis of its binding to substrate peptides. Structure, 2003;11(5):509-20.
[60] Smith J J, Rucknagel K P, Schierhorn A, Tang J, Nemeth A, Linder M, et al., Unusual sites of arginine methylation in Poly(A)-binding protein II and in vitro methylation by protein arginine methyltransferases PRMT1 and PRMT3. J Biol Chem, 1999;274(19):13229-34.
[61] Frankel A, Yadav N, Lee J, Branscombe T L, Clarke S,Bedford M T, The novel human protein arginine N-methyltransferase PRMT6 is a nuclear enzyme displaying unique substrate specificity. J Biol Chem, 2002;277(5):3537-43.
[62] Yu M C, The Role of Protein Arginine Methylation in mRNP Dynamics. Mol Biol Int, 2011;2011:163827.
[63] Hamey J J, Separovich R J, Wilkins M R, MT-MAMS: Protein Methyltransferase Motif Analysis by Mass Spectrometry. J Proteome Res, 2018;17(10):3485-91.
[64] Zhang R, Li X, Liang Z, Zhu K, Lu J, Kong X, et al., Theoretical insights into catalytic mechanism of protein arginine methyltransferase 1. PLoS One, 2013;8(8):e72424.
[65] Rust H L, Zurita-Lopez C I, Clarke S, Thompson P R, Mechanistic studies on transcriptional coactivator protein arginine methyltransferase 1. Biochemistry, 2011;50(16):3332-45.
[66] Ponting C P, Tudor domains in proteins that interact with RNA. Trends Biochem Sci, 1997;22(2):51-2.
[67] Callebaut I, Mornon J P, The human EBNA-2 coactivator p100: multidomain organization and relationship to the staphylococcal nuclease fold and to the tudor protein involved in Drosophila melanogaster development. Biochem J, 1997;321(Pt 1):125-32.
[68] Friesen W J, Massenet S, Paushkin S, Wyce A, Dreyfuss G, SMN, the product of the spinal muscular atrophy gene, binds preferentially to dimethylarginine-containing protein targets. Mol Cell, 2001;7(5):1111-7.
[69] Côté J, Richard S, Tudor domains bind symmetrical dimethylated arginines. J Biol Chem, 2005;280(31):28476-83.
Referenzen 4
168
[70] Chen C, Jin J, James D A, Adams-Cioaba M A, Park J G, Guo Y, et al., Mouse Piwi interactome identifies binding mechanism of Tdrkh Tudor domain to arginine methylated Miwi. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009;106(48):20336-41.
[71] Sikorsky T, Hobor F, Krizanova E, Pasulka J, Kubicek K, Stefl R, Recognition of asymmetrically dimethylated arginine by TDRD3. Nucleic Acids Res, 2012;40(22):11748-55.
[72] Baka Z, György B, Géher P, Buzás E I, Falus A, Nagy G, Citrullination under physiological and pathological conditions. Joint Bone Spine, 2012;79(5):431-6.
[73] Bicker K L, Thompson P R, The protein arginine deiminases: Structure, function, inhibition, and disease. Biopolymers, 2013;99(2):155-63.
[74] Wang Y, Wysocka J, Sayegh J, Lee Y H, Perlin J R, Leonelli L, et al., Human PAD4 regulates histone arginine methylation levels via demethylimination. Science, 2004;306(5694):279-83.
[75] Hidaka Y, Hagiwara T, Yamada M, Methylation of the guanidino group of arginine residues prevents citrullination by peptidylarginine deiminase IV. FEBS Lett, 2005;579(19):4088-92.
[76] Chang X, Han J, Expression of peptidylarginine deiminase type 4 (PAD4) in various tumors. Mol Carcinog, 2006;45(3):183-96.
[77] Buitinga M, Callebaut A, Marques Câmara Sodré F, Crèvecoeur I, Blahnik-Fagan G, Yang M L, et al., Inflammation-Induced Citrullinated Glucose-Regulated Protein 78 Elicits Immune Responses in Human Type 1 Diabetes. Diabetes, 2018;67(11):2337-48.
[78] Darrah E, Andrade F, Rheumatoid arthritis and citrullination. Curr Opin Rheumatol, 2018;30(1):72-78.
[79] Teerlink T, Luo Z, Palm F, Wilcox C S, Cellular ADMA: regulation and action.
Pharmacol Res, 2009;60(6):448-60.
[80] Davids M, van Hell A J, Visser M, Nijveldt R J, van Leeuwen P A,Teerlink T, Role of the human erythrocyte in generation and storage of asymmetric dimethylarginine.
Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2012;302(8):H1762-70.
[81] Closs E I, Boissel J P, Habermeier A,Rotmann A, Structure and function of cationic amino acid transporters (CATs). J Membr Biol, 2006;213(2):67-77.
169
[82] Horowitz J D, Heresztyn T, An overview of plasma concentrations of asymmetric dimethylarginine (ADMA) in health and disease and in clinical studies:
methodological considerations. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 2007;851(1-2):42-50.
[83] Sverdlov A L, Ngo D T, Chan W P, Chirkov Y Y,Horowitz J D, Aging of the nitric oxide system: are we as old as our NO? J Am Heart Assoc, 2014;3(4): pii: e000973.
[84] Zoccali C, Bode-Böger S, Mallamaci F, Benedetto F, Tripepi G, Malatino L, et al., Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease: a prospective study. Lancet, 2001;358(9299):2113-7.
[85] Schlesinger S, Sonntag S R, Lieb W, Maas R, Asymmetric and Symmetric Dimethylarginine as Risk Markers for Total Mortality and Cardiovascular Outcomes:
A Systematic Review and Meta-Analysis of Prospective Studies. PLoS One, 2016;11(11):e0165811.
[86] Vallance P, Leone A, Calver A, Collier J, Moncada S, Accumulation of an endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis in chronic renal failure. Lancet, 1992;339(8793):572-5.
[87] Förstermann U,Sessa W C, Nitric oxide synthases: regulation and function. Eur Heart J, 2012;33(7):829-37, 37a-37d.
[88] Tsikas D, Bollenbach A, Hanff E, Kayacelebi A A, Asymmetric dimethylarginine (ADMA), symmetric dimethylarginine (SDMA) and homoarginine (hArg): the ADMA, SDMA and hArg paradoxes. Cardiovasc Diabetol, 2018;17(1):1.
[89] Achan V, Broadhead M, Malaki M, Whitley G, Leiper J, MacAllister R, et al., Asymmetric dimethylarginine causes hypertension and cardiac dysfunction in humans and is actively metabolized by dimethylarginine dimethylaminohydrolase.
Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2003;23(8):1455-9.
[90] Bode-Böger S M, Scalera F, Ignarro L J, The arginine paradox: Importance of the L-arginine/asymmetrical dimethylarginine ratio. Pharmacol Ther, 2007;114(3):295-306.
[91] Kakimoto Y, Akazawa S, Isolation and identification of N-G,N-G- and N-G,N'-G-dimethyl-arginine, N-epsilon-mono-, di-, and trimethyllysine, and glucosylgalactosyl- and galactosyl-delta-hydroxylysine from human urine. J Biol Chem, 1970;245(21):5751-8.
Referenzen 4
170
[92] Vanholder R, De Smet R, Glorieux G, Argiles A, Baurmeister U, Brunet P, et al., Review on uremic toxins: classification, concentration, and interindividual variability.
Kidney Int, 2003;63(5):1934-43.
[93] Leiper J M, Santa Maria J, Chubb A, MacAllister R J, Charles I G, Whitley G S, et al., Identification of two human dimethylarginine dimethylaminohydrolases with distinct tissue distributions and homology with microbial arginine deiminases.
Biochem J, 1999;343 Pt 1:209-14.
[94] Palm F, Onozato M L, Luo Z, Wilcox C S, Dimethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH): expression, regulation, and function in the cardiovascular and renal systems. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2007;293(6):H3227-45.
[95] Rodionov R N, Martens-Lobenhoffer J, Brilloff S, Hohenstein B, Jarzebska N, Jabs N, et al., Role of alanine:glyoxylate aminotransferase 2 in metabolism of asymmetric dimethylarginine in the settings of asymmetric dimethylarginine overload and bilateral nephrectomy. Nephrol Dial Transplant, 2014;29(11):2035-42.
[96] Ogawa T, Kimoto M, Sasaoka K, Dimethylarginine:pyruvate aminotransferase in rats.
[96] Ogawa T, Kimoto M, Sasaoka K, Dimethylarginine:pyruvate aminotransferase in rats.