K
utane Lymphome (CL) gehören zur Gruppe der extranodalen Non-Hodgkin-Lymphome, inner- halb derer sie die zweithäufigste Lym- phomform darstellen. Die Inzidenz wird auf 0,5 Neuerkrankungen pro Jahr und 100 000 Einwohner geschätzt. Pri- märe CL entstehen definitionsgemäß in der Haut und bleiben in der Regel überlängere Zeit (mindestens sechs Mona- te) auf das Hautorgan beschränkt, wäh- rend sekundäre CL kutane Manifesta- tionen von disseminierten, primär no- dalen oder extranodalen Lymphomen darstellen. Primäre CL umfassen ein weites, klinisch und histologisch hete- rogenes Spektrum lymphoproliferati- ver Neoplasien, wobei 65 Prozent der CL den kutanen T-Zell-Lymphomen (CTCL), 25 Prozent den kutanen B- Zell-Lymphomen (CBCL) und 10 Pro- zent weiteren, seltenen Formen von CL
zugeordnet werden können. CL und no- dale oder extrakutane Lymphome glei- cher Zytomorphologie unterscheiden sich erheblich hinsichtlich ihrer klini- schen Manifestation, aber auch in den therapeutischen Maßnahmen und pro- gnostischen Charakteristika. Deshalb sollten Patienten mit CL in enger Zusam- menarbeit zwischen einem spezialisier-
ten Zentrum und dem niedergelassenen Arzt behandelt werden. Der folgende Beitrag gibt eine Übersicht über die kli- nischen, diagnostischen und therapeuti- schen Besonderheiten primärer CL.
Dilemma der Klassifikation
Bis vor kurzem basierten nahezu alle gängigen Lymphomklassifikatio- nen (zum Beispiel Kiel-Klassifikation, Working Formulation) hauptsächlich auf zytologischen Kriterien. Diese Klassifikationen berücksichtigten CL nicht als eigenständige Entitäten und
Klinische und therapeutische Besonderheiten
kutaner Lymphome
Zusammenfassung
Kutane Lymphome (CL) gehören zu den häufig- sten Vertretern extranodaler Lymphome und repräsentieren in vielerlei Hinsicht eine beson- dere Gruppe der malignen Lymphome. CL bil- den eine heterogene Gruppe neoplastischer Er- krankungen mit einem weiten Spektrum klini- scher und histologischer Manifestationen. Die Diagnose beruht auf einer integrativen Synop- sis der klinisch-pathologischen Befunde unter Einbeziehung der Resultate von Phäno- und Genotypisierung. Die Prognose kutaner Lym- phome ist in der Regel besser als die Prognose nodaler Lymphome gleicher Zytomorphologie, woraus sich wichtige Konsequenzen für das therapeutische Vorgehen ergeben. Für die Er- forschung der Pathogenese lymphoproliferati- ver Erkrankungen stellen die CL Modellerkran- kungen dar. Der Beitrag gibt eine Übersicht über die klinischen, diagnostischen und thera- peutischen Besonderheiten primärer kutaner Lymphome.
Schlüsselwörter: Lymphom, extranodal, Haut
Summary
Clinical and Therapeutical Features of Cutaneous Lymphomas
Cutaneous lymphomas (CL) are one of the most common form of extranodal non-Hodgkin´s lymphomas. They are characterized by a broad spectrum of clinical and histologic presenta- tion. The diagnosis of CL is based on clinico- pathologic correlation and phenotypic as well as genotypic features. Usually, CL exhibit a better prognosis than their nodal counterparts, i. e. nodal lymphomas with identical cyto- morphologic features. Therefore, treatment of CL is often different from treatment of nodal lymphomas. In research CL are very suitable to investigate the pathogenesis of lympho- proliferative diseases. This article reviews the clinical, diagnostic and therapeutic aspects of primary CL.
Key words: lymphoma, extranodal, skin
Dermatologische Klinik (Direktor: Prof. Dr. med. Günter Burg) des Universitätsspitals Zürich, Schweiz
Werner Kempf Reinhard Dummer Günter Burg
Indolentes malignes Lymphom
Aggressives malignes Lymphom
Veränderte Expression von Zytokinen, Mutationen in Transkriptionsfaktoren
Promotion durch persitierende Antigenstimulation und Blockade des programmierten Zelltods (Apoptose)
Mutationen von Zellzyklus-regulierenden Genen (p16, p21) und Onkogenen (ras, fos) Abortives Lymphom
Normale T-Zelle*
Mutationen von Apoptose-Genen (bcl-2, fas, ICE) und DNA-Reparatur-Genen
*) eventuell endogene chromosomale Instabilität mit erhöhter Empfindlichkeit auf exogene mutagene Einflüsse; ICE, interleucin 1 beta converting enzyme
Grafik 1
Stufenweise Entwicklung kutaner Lymphome über so genannte „biologische Breakpoints“
konnten den klinischen, therapeuti- schen und prognostischen Eigenheiten von CL nicht gerecht werden. Von der- matologischer Seite wurden immer wieder zahlreiche Klassifikationsvor- schläge gemacht, die jedoch keine brei- te und dauerhafte Akzeptanz gefunden haben (1). 1997 veröffentlichte die Ar- beitsgruppe „Kutane Lymphome“ der
European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) ei- ne eigens für CL entwickelte Klassifi- kation, welche zusammen mit der Kiel-, REAL- (Revised European Ameri- can Lymphoma Classification) und WHO-Klassifikation in Tabelle 1 auf- geführt ist. In Anlehnung an die für nodale und zahlreiche extranodale
Lymphome verwendete REAL-Klassi- fikation beschreiben beide Systeme nosologische Entitäten, die durch kli- nische, histo- und zytomorphologi- sche sowie phäno- und genotypische Merkmale definiert sind. Obwohl die EORTC-Klassifikation für CL zwar der Vielfalt und den Besonderheiten kuta- ner Lymphome besser gerecht wird als vorangegangene Systeme, hat sie – wie jede „fachspezifische“ Klassifikation – außerhalb dermatologischer und der- matopathologischer Kreise eine be- grenzte Verbreitung und Akzeptanz gefunden. Die kürzlich aus der REAL- Klassifikation hervorgegangene neue WHO-Klassifikation versucht die Cha- rakteristika extranodaler, das heißt auch primärer CL, innerhalb einer wei- terentwickelten Klassifikation nodaler und extranodaler Lymphome zu inte- grieren. Deshalb befürworten die Au- toren die Anwendung dieser fachüber- greifenden Klassifikation als wegwei- sendes Modell.
Nach praktisch-klinischen Gesichts- punkten können die CL in folgende prognostisch relevante Kategorien ein- geteilt werden (Tabelle 2):
❃ Pseudolymphome (PSL); reakti- ver lymphoproliferativer Prozess, wel- cher sich spontan zurückbildet und durch nichtaggressive Maßnahmen ge- heilt werden kann,
❃ Prälymphome und so genannte la- tente beziehungsweise abortive CL, die nicht permanent rückbildungsfähig sind, jedoch nicht zu einer Einschrän- kung der Lebenserwartung führen,
❃ definitive, nicht aggressive oder so genannte niedrigmaligne CL, die lang- sam progredient sind und zu einer mäßig eingeschränkten Lebenserwar- tung führen.
❃ definitive, aggressive oder so ge- nannte hochmaligne CL mit rascher Progredienz und deutlich eingeschränk- ter Lebenserwartung. Tabelle 3zeigt die Zuordnung der CL zu den Entitäten der WHO-Klassifikation einerseits und den verschiedenen prognostischen Katego- rien andererseits.
Angesichts der häufigen Wechsel im nosologischen Verständnis und der Klassifikation von CL empfiehlt es sich zudem, Patienten an ein spezialisiertes Zentrum für CL zur Diagnosestellung zuzuweisen.
´ Tabelle 1CC´
Gegenüberstellung der Lymphomklassifikationen
EORTCWHO/REAL Kiel-Klassifikation
Primäre kutane T-Zell-Lymphome (TCL)
Mycosis fungoides (MF) MF Kleinzellig, zerebriform
MF mit follikulärer Muzinose Nicht spezifiziert Nicht spezifiziert
Sézary-Syndrom (SS) SS Kleinzellig, zerebriform
Pagetoide Retikulose (PR) Nicht spezifiziert Nicht spezifiziert Elastolytisches Lymphom Nicht spezifiziert Nicht spezifiziert (granulomatous slack skin)
Großzellige T-Zell-Lymphome, CD30-positiv Anaplastisches Großzellig, anaplastisch großzelliges
Lymphom
Anaplastische, immunoblastische CD30+
und pleomorphe Formen
Lymphomatoide Papulose CD30+-lympho- Nicht spezifiziert proliferative
Erkrankung der Haut
Klein- und mittelgroßzellige pleomorphe Peripheres TCL, Pleomorph, kleinzellig kutane T-Zell-Lymphome nicht spezifiziert
Großzellige T-Zell-Lymphome, CD30-negativ Peripheres TCL, Pleomorph, großzellig nicht spezifiziert
Immunoblastische und pleomorphe Formen Immunoblastisch Subkutanes Pannikulitis-artiges SPTZL Nicht spezifiziert T-Zell-Lymphom (SPTZL)
Primäre kutane B-Zell-Lymphome (BCL)
Keimzentrumszell-Lymphom Keimzentrums- Zentroblastisch- (FCCL, follicle center cell lymphoma) lymphom zentrozytisch
Immunozytom (IZ) bzw. MZL (niedrig- Monozytoid
Marginalzonen-Lymphom (MZL) malignes BCL) B-Zell vom MALT-Typ
Großzelliges B-Zell-Lymphom Diffuses Zentroblastisch
des Unterschenkels großzelliges BCL
Intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom Nicht spezifiziert Nicht spezifiziert
Plasmozytom Plasmozytom Plasmozytom
EORTC, European Organization for Research and Treatment of Cancer REAL, Revised European American Lymphoma Classification
Kutane T-Zell-Lymphome
Im Gegensatz zu nodalen Lymphomen, bei welchen B-Zell-Lymphome überwie- gen, machen kutane T-Zell-Lymphome (CTCL) die Mehrheit (65 Prozent) der CL aus. Dabei gelten die Mycosis fungoi- des (MF) und das Sézary-Syndrom (SS) als Prototypen der CTCL. Die Tumor- entwicklung vollzieht sich
bei der MF in drei Stadien:
Die Läsionen beginnen als flache, gerötete und schuppende Herde (so ge- nanntes ekzematöses oder Patch-Stadium), die in der Regel weder morpholo- gisch noch phäno- oder ge- notypisch Zeichen eines neoplastischen Gesche- hens erkennen lassen und daher in Analogie zu den Adenomen beim Kolon- karzinom oder aktini- schen Präkanzerosen als prämykoside Veränderun- gen einzustufen sind. Nach Jahren kann der Über- gang in plattenartige Infil- trate (so genanntes infil- tratives oder Plaquestadi- um) erfolgen. Die mor- phologischen Verände- rungen sind jetzt eindeutig neoplastisch. Es findet sich phänotypisch Anti- genverlust und genoty- pisch Klonalität der Infil- tratzellen. Nicht selten sind in diesen Stadien ver- größerte regionale Lymph-
knoten zu finden, die jedoch meist Aus- druck einer dermatopathischen Reakti- on sind. Die Bildung von Tumorknoten charakterisiert das weit fortgeschrittene Stadium (Tumorstadium), in welchem es zum extrakutanen Befall von Lymph- knoten und viszeralen Organen kommen kann. Der stufenweise Verlauf der Er- krankung über ist schematisch in der Grafik wiedergegeben.
Das SS manifestiert sich bereits ini- tial mit einer generalisierten Rötung und Schuppung der meist ödematös verdickten Haut (Erythrodermie), wel- che von einem meist therapierefrak- tären Pruritus begleitet wird. Außerdem bestehen eine generalisierte Lymph-
knotenvergrößerung, palmoplantare Hyperkeratosen, Nageldystrophien und im Blutausstrich lassen sich atypische lymphoide Zellen (Sézary- oder Lutz- ner-Zellen) mit stark gekerbten, so ge- nannten zerebriformen Kernstruktu- ren nachweisen. Histologisch kann das SS von der MF nicht unterschieden werden.
Da CTCL in den Anfangsstadien gutartige entzündliche Dermatosen wie Ekzeme, Psoriasis oder sekundäre Erythrodermien imitieren können, wird die Diagnose in vielen Fällen erst nach einer erheblichen Latenz gestellt. Eine zeitgemäße Diagnostik beinhaltet da- bei die Durchführung von Hautbiop- sien (einschließlich der Asservierung von Frischgewebe für immunhistoche- mische und molekularbiologische Ver- fahren), bedarfsweise eine ausgedehnte Phänotypisierung der Infiltrate und die Applikation molekularbiologischer Untersuchungen zum Nachweis einer klonalen T-Zell-Population mit spezi- fisch rearrangierten T-Zell-Rezeptor-
Genen. Die genannten Untersuchungs- verfahren werden vor allem an größe- ren Zentren angeboten, die über ausrei- chende Erfahrung in der Durchführung und Auswertung dieser komplexen Me- thoden verfügen. Eine frühzeitige Er- fassung eines kutanen lymphoprolifera- tiven Prozesses ist wichtig und erfordert eine Synthese von klinischem Bild, hi- stologischen Befunden sowie den Re- sultaten der oben genannten Verfahren, welche nur in enger Zusammenarbeit zwischen dem erfahrenen Kliniker und dem mit molekularbiologischen Tech- niken vertrauten Dermatopathologen beziehungsweise dermatologisch ge- schulten Pathologen erzielt werden kann.
Obwohl zur Stadieneinteilung die TNM-Einteilung die am weitesten ver- breitete Methode darstellt, spiegelt sie nur unbefriedigend den biologischen Verlauf und die Prognose bei vie- len CTCL-Formen wider. Der kürzlich beschriebene „tumor burden index (TBI)“ reflektiert die Tumorausdeh- nung am Hautorgan besser und ist der TNM-Stadieneinteilung bezüglich sei- ner prognostischen Aussagekraft über- legen (7). Bei jedem Patienten mit CTCL sollte jedoch neben laborchemi- schen beziehungsweise hämatologi- schen Untersuchungen (Blutbild, Blut- chemie) ein ausgedehntes Staging mit Ultraschall von Abdomen und Lymph- knoten, Thorax-Röntgen zur Erfassung oder Ausschluss extrakutaner Manife- stationen durchgeführt werden. Eine Untersuchung des Knochenmarks er- übrigt sich bei CTCL mit ausschließli- cher Hautmanifestation.
Die Therapie von CTCL in den An- fangsstadien besteht in einer Lokalbe- handlung, die entweder potente Stero- ide oder topisch applizierte Chemothe- rapeutika (Stickstofflost oder „nitro- gen mustard“, häufig in Nordamerika und skandinavischen Ländern prakti- ziert) beinhaltet. Als Alternative bietet sich eine Behandlung mit UVA-Licht (in Kombination mit Psoralenen als
„PUVA“ (PUVA, Psoralen-UVA-Licht- therapie) und Retinoiden oder Inter- feron-alpha an. Die Strahlentherapie wird als Orthovolttherapie zur Behand- lung rasch wachsender Tumorknoten oder als Ganzkörperbestrahlung mit schnellen Elektronen eingesetzt. Im
´ Tabelle 2CC´
Biologische Kategorien kutaner Lymphome
Semimaligne Maligne Lymphome
„abortive“ Indolente Aggressive
Lymphome Formen
Klinischer Verlauf
(Spontanheilung) + – –
Potenzieller
systemischer Befall – + ++
Heilung – – –
Durchschnitt- liche Über-
lebenszeit Normal 5 Jahre 2 Jahre
Potenziell
tödlicher Ausgang –/(+) + (möglich) ++
Transformation (zu weniger differenzierten
Formen) –/(+) + ++
Klonalität –/(+) + +
Chromosomale Veränderungen (genetische
Instabilität) –/(+) + ++
– kommt nicht vor
+/++ häufig/sehr häufig zu beobachten
´ Tabelle 3CC´
Zuordnung der kutanen Lymphome zur WHO-Klassifikation und verschiedenen prognostischen Kategorien
REAL-/WHO-Lymphom-Klassifikation Prognostische Kategorien primärer kutaner Lymphome (CL)*1
(gekürzt) Semimaligne, abortive CL*2 Progressive, indolente, Progressive, aggressive,
niedrigmaligne CL*3 hochgradigmaligne CL*4
Vorläufer T-Zell-lympho- Lymphoblastisches TCL*7
blastische Leukämie/
Lymphom
Periphere T-Zell- und NK-Zell-Neoplasien
Mycosis fungoides Parapsoriasis Mycosis fungoides (MF) Transformation von MF oder SS Sézary-Syndrom Pagetoide Retikulose Sézary-Syndrom (SS) in höhergradiges Lymphom
Lymphomatoide Papulose Pleomorphes kleinzelliges Lymphom Syringolymphoide Hyperplasie Granulomatous slack skin
Anaplastisches Solitäres CD30+-Lymphom Disseminiertes mittel- bis großzelliges
großzelliges Lymphom pleomorphes Lymphom (CD30 +/–)
Primäres kutanes Disseminiertes anaplastisches Lymphom
CD30+-T-Zell-Lymphom (CD30+/–)
Angioimmunoblast AILD*7 AILD*7
T-Zell-Lymphom (AILD)
NK/T-Zell-Lymphom Zytotoxisches TCL (CD 8+)
NK-Zell-Leukämie Echtes NK-Zell-Lymphom (CD56+)
Provisorische Entitäten
Subkutanes Subkutanes TCL Subkutanes TCL
(panniculitisartiges) T-Zonen-Lymphom*7
T-Zell-Lymphom Juveniles granulomatöses Intravaskuläres TCL (ehemalige maligne
kutanes TCL Angioendotheliomatose vom T-Zell-Typ)
Vorläufer Lymphoblastisches BCL*7
B-lymphoblastische Leukämie/Lymphom Periphere
B-Zell-Lymphome
Persistierende reaktive lymphoide Hyperplasie („Pseudolymphom“)
Marginalzonen-Lymphom Lymphom vom MALT-Typ
Keimzentrumszell-Lymphom FCCL*5
(FCCL, follicular center cell lymphoma)
Immunozytom Immunozytom
Mantelzell-Lymphom Mantelzell-Lymphom
Diffuses großzelliges Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom*6
B-Zell-Lymphom – zentroblastisch
– immunoblastisch – anaplastisch
Provisorische Entitäten T-Zell-reiches B-Zell-Lymphom Intravaskuläres CL (ehemalige maligne Angioendotheliomatose vom B-Zell-Typ)
*1 vorwiegend prognostische Merkmale *4 Überlebenszeit: < 5 Jahre *7 primäre Hautmanifestation fraglich BCL, B-Zell-Lymphom
*2 Überlebenszeit nicht eingeschränkt *5 häufige Lokalisation: Kopf-/Hals-Region MALT, Mukosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe
*3 Überlebenszeit: 5–10 Jahre *6 häufige Lokalisation: Unterschenkel TCL, T-Zell-Lymphom REAL, Revised European American Lymphoma Classification
Unterschied zu nodalen und zahlrei- chen extranodalen Lymphomen spielt die systemische Chemotherapie bei CTCL eine untergeordnete Rolle und wird in der Regel erst in fortgeschritte- nen Stadien als palliative Maßnahme angewendet. In Zukunft dürfte die spe- zifische Vakzinierung gegen Peptide der variablen Region des T-Zell-Rezep- tors bedeutend werden.
CD30-positive Lymphome
CD30-positive lymphoproliferative Er- krankungen (LPE) der Haut bilden ein Spektrum, welches die lymphomatoide Papulose (LyP; Abbildung 1), CD30-po- sitive pleomorphe Lymphome (PTZL) und das kutane großzellig-anaplastische Lymphom (ALCL) umfasst. Allen ge- meinsam ist die Expression des lympho- zytären Aktivierungsmarkers CD30 durch die Tumorzellen, eine Tendenz zur Spontanregression einzelner Tumorher- de und eine im Gegensatz zu nodalen CD30-positiven Lymphomen ausgespro- chen günstige Prognose. Trotz eines oft jahre- oder jahrzehntelangen Verlaufs ist die Lebenserwartung von Patienten mit LyP nicht eingeschränkt. Dennoch müs- sen die Patienten lebenslang beobachtet werden, da in fünf bis zehn Prozent der Patienten andere kutane oder nodale Lymphome wie M. Hodgkin, nodale ALCL oder MF auftreten können. Da es klinische und histologische Überlappun- gen zwischen den einzelnen CD30-positi- ven LPE gibt, sollte auch hier eine Dia- gnose nur in Zusammenschau von klini- schem Bild und histologischen Befunden gestellt werden. Die Expression von CD30 ist prognostisch bedeutsam, daher gehört deren Evaluation zur modernen Lymphomdiagnostik jedes pleomorphen und anaplastischen Lymphoms. Es gilt hier vor allem unnötig aggressive und po- tenziell gefährdende Behandlungsstrate- gien zu verhindern, zumal gerade große anaplastische Tumorzellen zur Fehlin- terpretation eines hochmalignen Prozes- ses verleiten können. Zur Behandlung solitärer primär kutaner CD30-positi- ver Tumoren eignet sich die Radiothera- pie, während bei der LyP mit einer nied- rig-dosierten Methotrexat-Gabe die Bil- dung neuer Läsionen supprimiert wer- den kann.
Zytotoxische Lymphome
Die Fortschritte im Bereich der Immu- nologie und Phänotypisierung von Tu- morzellen haben in den letzten Jahren zur Identifizierung von so genannten zy- totoxischen Lymphomen geführt. Diese Lymphome stammen von Immunzellen, die ein zytotoxisches Potenzial und/oder einen zytotoxischen Phänotyp aufwei- sen und folgende Zelltypen beinhal- ten: CD8-positive T-Zellen, CD3- und CD56-positive natürliche Killerzellen/T- Zellen (NK/T-Zellen) und CD56-positi- ve natürliche Killerzellen (NK-Zellen).
Primäre zytotoxische Lymphome der Haut sind selten und können sich unter dem Bild klassischer CL wie der MF oder pagetoiden Retikulose manife- stieren. Daneben sind jedoch auch spe- zifische Formen mit ausgeprägt epider- motropen, papulo-nodulären und zur Nekrosebildung neigenden Formen be- schrieben worden. Letztere scheinen einen rasch progredienten, aggressiven Verlauf mit ungünstiger Prognose und oftmals fatalem Ausgang zu haben. Bei einem Teil dieser Lymphome findet sich eine enge Assoziation mit einer Epstein- Barr-Virus- (EBV-)Infektion.
Außerdem scheinen auch subkutane T-Zell-Lymphome überwiegend einen zytotoxischen Phänotyp aufzuweisen.
Die Abgrenzung gegenüber entzündli- chen Pannikulitiden ist klinisch schwie- rig, weshalb auch hier die Biopsie und ausgedehnte labortechnische Untersu- chungen von zentraler Bedeutung sind.
Zur Identifizierung der zytotoxischen Lymphome sind spezielle immunhisto- chemische Marker und molekularbiolo- gische Methoden notwendig.
Kutane B-Zell-Lymphome
Kutane B-Zell-Lymphome (CBCL) ma- nifestieren sich im Unterschied zu CTCL meist als knotige derbe kutan- subkutane Infiltrate ohne Ulzeration, die gelegentlich von plattenartigen Infil- traten im Randbereich begleitet werden (Abbildung 2). Aufgrund der zytomor- phologischen Zusammensetzung lassen sich Keimzentrums-Lymphome ( FCL, follicle center cell lymphoma; Abbildung 3), Marginalzonen-Lymphome (MZL), Immunozytome (IZ) und diffuse groß-
zellige Formen primärer CBCL (DLCL) unterscheiden. Die genaue nosologische Zuordnung und Klassifikation wird je- doch noch immer kontrovers diskutiert.
Die niedrigmalignen Formen der CBCL (FCL, MZL und IZ) weisen eine aus- gezeichnete Prognose mit Fünf-Jahres- Überlebensraten von über 90 Prozent auf. Aufgrund der morphologischen Ähnlichkeit werden die niedrigmalignen CBCL auch als so genannte kutane Äquivalente der MALT- (mucosa asso- ciated lymphoid tissue-) Lymphome be- trachtet und von einigen Autoren in Anlehnung an diesen Begriff auch als SALT-(skin associated lymphoid tissue-)- Lymphome oder „semimaligne“ Lym- phome bezeichnet. Die differenzial- diagnostische Abgrenzung gegenüber den reaktiven B-Zell-Pseudolympho- men (B-PSL) ist in vielen Fällen schwie- rig. Der molekularbiologische Nachweis einer klonalen B-Zell-Population mit rearrangierten Genen der schweren Kette der Immunglobuline sollte mittels Southern-Blot am Frischgewebe erfol- gen, wobei ein positiver Nachweis als Hinweis, aber nicht als Beweis für das Vorliegen eines CBCL zu werten ist. Die endgültige Diagnose hat auch bei CBCL immer zusammen mit den klinisch-pa- thologischen Befunden zu erfolgen und kann in manchen Fällen nur retrospektiv anhand des Verlaufs (Abheilung, Rezi- div, Progredienz) gestellt werden. Der Nachweis einer positiven immunhisto- chemischen Reaktion für das bcl-2-Pro- tein bei FCL deutet auf ein primär extra- kutanes nodales B-Zell-Lymphom mit sekundärem Hautbefall hin.
Prognostisch heben sich die diffusen großzelligen CBCL, insbesondere im Bereich der unteren Extremitäten (so genannte DLCL of the lower leg) vom Rest der primären CBCL ab. Sie treten vor allem bei älteren Frauen auf, expri- mieren das bcl-2-Protein, zeigen eine vergleichsweise schlechte Prognose und können trotz Chemotherapie tödlich verlaufen. Sie sind aber letztlich nicht primär durch ihre Lokalisation, sondern durch das Proliferationsverhalten des maligneren Zelltyps charakterisiert.
Bei einigen Fällen von B-PSL und CBCL lässt sich Borrelien-DNA mittels PCR nachweisen. Gelegentlich können diese Tumoren auch eine Rückbildung nach antibiotischer Behandlung zeigen.
In der Regel ist jedoch eine Exzision oder Bestrahlung von CBCL die Thera- pieform der Wahl. Rezidive sind jedoch auch bei adäquater Behandlung keine Seltenheit. Neuere Therapieverfahren beinhalten die intratumorale Injektion von Chemotherapeutika (zum Beispiel Cisplatin) oder Anti-B-Zell-Antikör- pern (Anti-CD20-Antikörper; Rituxi- mab). Bei generalisiertem kutanem oder systemischem Befall ist eine syste- mische Polychemotherapie angezeigt.
Modellerkrankungen für die Lymphomforschung
Die Tumorentstehung führt auch bei den CL über mehrere Schritte zum Vollbild der Erkrankung. Obwohl im- mer wieder ein onkogenes Virus als Auslöser von CTCL postuliert wird und in einigen Studien über den Nachweis von Sequenzen des humanen T-lym- photropen Virus (HTLV-1) berichtet wurde, konnte bislang kein konsisten- ter Zusammenhang zwischen einem be- reits bekannten Virus und CL herge- stellt werden. Experimentelle Untersu- chungen zeigten, dass das Auftreten von Tumorzell-Infiltraten in den An- fangsstadien der CTCL vorwiegend durch verlängertes Überleben der Tu- morzellen (beziehungsweise vermin- derte Apoptoserate) und nicht durch
vermehrte Zellteilung (Proliferation) zustande kommt. Interessanterweise sind bereits in frühen CTCL-Stadien mittels molekularer Techniken Tumor- zellen im peripheren Blut und den re- gionalen Lymphknoten nachgewiesen worden, bei gleichzeitig fehlendem Klonalitätsnachweis in den Hautverän- derungen. Dies wirft die Frage nach ei- nem primär zirkulierenden Zellklon auf, und die Frage, ob es sich dabei le- diglich um zirkulierende Tumorzellen handelt oder bereits um einen frühen systemischen Befall.
In Analogie zu den modernen Vorstel- lungen über Tumorgenese kann bei der Pathogenese der CL von folgender Hy- pothese ausgegangen werden, die durch zahlreiche klinische und laborchemische Hinweise gestützt wird. Ein Lympho- zytenklon mit chromosomaler Instabi- lität wird durch ein persistierendes Anti- gen (Virus, Borrelien oder andere bak- terielle Fremdantigene beziehungswei- se Autoantigene oder virusmodifizierte Autoantigene) permanent stimuliert und zur Proliferation angeregt. Dabei wird bei kutanen Lymphomen eine chromo- somale Instabilität initial in der Tumor- entstehung postuliert, während
bei anderen Tumoren (MALT- Lymphome, Kolonkarzinom) diese erst im Verlauf der Tu- morprogression aufzutreten scheint. Dies führt in einigen Fällen zur Akkumulation von Mutationen, die aus einer von der Mikroumgebung abhängi- gen Zelle schließlich eine Zell- population entstehen lassen, die stimulationsunabhängig al- le Charakteristika einer neo- plastischen Zellpopulation auf- weist. Die vermehrte Expressi- on des Enzyms Telomerase, das zur Immortalität der Zellen beiträgt und die Ausschaltung wachstumsregulierender Pro- teine (p16, p53) sowie die Bin- dung von Molekülen, die im Zellkern proliferationsfördern- de Gene aktivieren (NFkb), sind einige der Bausteine, die pathogenetisch möglicherwei- se bedeutungsvolle Prozesse in Gang setzen.
Hinweise für die Richtig- keit der Hypothese zur stufen-
weisen Entwicklung der CL aus reakti- ven präneoplastischen Vorstufen erge- ben sich aus folgenden Beobachtungen:
❃ Weder klinisch noch histologisch lassen sich die Frühstadien der CL von ekzematoiden Veränderungen (im Fall der CTCL) oder von lymphatischen Hyperplasien (im Fall der CBCL) un- terscheiden.
❃ Die Symptome können durch nicht aggressive therapeutische Maßnahmen (PUVA für CTCL beziehungsweise An- tibiotika bei einigen Fällen von CBCL) in klinisch komplette Remission ge- bracht werden. Häufig kommt es jedoch zum Rezidiv. Dies könnte ein Hinweis auf einen frühen systemischen Befall mit
„minimal residual disease“ sein oder da- hin gehend interpretiert werden, dass mit der Therapie die eigentliche Ursache – zum Beispiel ein persistierendes Anti- gen in den Langerhans-Zellen der Epi- dermis – nicht beseitigt wird.
❃ „Tumorzellen“ aus frühen Läsio- nen lassen sich in vitro nicht anzüchten.
Obwohl die CL im Vergleich zu den weitaus häufigeren epithelialen Karzinomen (Basaliome, Spinaliome) und Melanomen seltene Hautneoplasi- Abbildung 1: Lymphomatoide Papulose: benig-
ne Erkrankung aus dem Formenkreis der CD30- positiven lymphoproliferativen Erkrankungen der Haut mit charakteristischen, teils ulzerieren- den papulo-nodulären Läsionen
Abbildung 2: Knotiges Infiltrat bei primär kutanem B-Zell- Lymphom
Abbildung 3: Kutanes B-Zell-Lymphom, Histologie: im Be- reich der gesamten Dermis knotige Infiltrate mit Keimzen- trumsbildung
en darstellen, sind sie wichtige Model- lerkrankungen in der Tumorgenesefor- schung, da bereits Hautveränderungen in den prälymphomatösen Stadien vor- handen sind und in ihrem Verlauf ver- folgt werden können. Zudem sind CL mittels einfach durchzuführender Haut- biopsien in sämtlichen Krankheitsstadi- en einer Untersuchung zugänglich. Da es sich bei den CL um eine relativ selte- ne Krankheitsgruppe handelt, können Fortschritte in der Erforschung dieser Erkrankungen und Prüfungen potenzi- ell wirksamer Therapieformen nur durch interdisziplinäre und internatio- nale Kooperation großer Zentren er- reicht werden. Diesem Ziel hat sich die International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) verschrieben
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 697–703 [Heft 11]
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Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Günter Burg Dermatologische Klinik Universitätsspital Zürich
Gloriastrasse 31, 8091 Zürich, Schweiz E-Mail: burg@derm.unizh.ch Weitere Informationen im Internet www.usz.unizh.ch/iscl/isclhome.htm
Eine chirurgische Studie aus Dänemark konnte nachweisen, dass sich das erhöh- te Frakturrisiko bei Patienten mit pri- märem Hyperparathyreoidismus nach Korrektur der Hyperkalzämie durch Nebenschilddrüsenresektion wieder nor- malisierte. Bei 674 konsekutiven Pati- enten aus drei chirurgischen Kliniken mit diesem Krankheitsbild ließ sich in den zehn Jahren vor der Operation ein bis zu vierfach erhöhtes Risiko für Wir-
belkörper-, Unterschenkel- und Unter- armfrakturen nachweisen. Das Risiko normalisierte sich in der postoperativen Nachbeobachtungsphase wieder voll-
ständig. acc
Vestergaard P et al.: Cohort study of risk of fracture be- fore and after surgery for primary hyperparathyroidism.
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Weniger Frakturen bei primärem Hyperparathyreoidismus
Referiert
In der Vergangenheit wurde oftmals ein Zusammenhang zwischen verschiede- nen psychologischen Faktoren und dem Auftreten einer koronaren Herz- erkrankung (KHK) postuliert. Einzel- ne Studien konnten zeigen, dass bei- spielsweise eine Depression oder eine Angststörung das Risiko einer KHK er- höhten oder den Verlauf nach stattge- habtem koronaren Ereignis negativ be- einflussten. Als mögliche Erklärungen dienten eine erhöhte Thrombozyten- reaktivität, eine verminderte Herzfre- quenzvariabilität, schlechte Therapie- Compliance oder auch eine verstärkte Atherogenese bei diesen Patienten.
Eine US-amerikanische Studie un- tersuchte nun bei 630 Armeeangehöri- gen im Alter von 39 bis 45 Jahren ohne bislang bekannte KHK mittels hochauf- lösender Computertomographie nicht-
invasiv die Koronararterien hinsichtlich koronarer Verkalkungen und korrelier- te dies mit den psychologischen Varia- blen Depression, Angststörung, Soma- tisation, Feindseligkeit und Stress.
Die Auswertung der Daten zeigte bei allen untersuchten Variablen kein erhöhtes Risiko für das Auftreten von koronaren Verkalkungen als Vorstufe einer KHK; im Gegenteil ließ sich bei Probanden mit somatoformen Störun- gen sogar ein völliges Fehlen von Koro- narverkalkungen demonstrieren. acc O’Malley PG et al.: Lack of correlation between psycho- logical factors and subclinical coronary artery disease. N Eng J Med 2000; 343: 1298–1304.
Dr. O’Malley, General Internal Medicine Service, Dep. of Medicine, (EDP), Uniformed Services University of the Health Sciences, 4301 Jones Bridge Rd., Bethesda, MD 20814-4799, USA.
KHK und psychologische Faktoren
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In einer Fall-Kontroll-Studie mit 562 Frauen mit Spontanabort in der sechsten bis zwölften Schwangerschaftswoche wurde untersucht, ob starker Kaffee- konsum das Risiko eines spontanen Aborts erhöht. Der Kaffeekonsum wur- de in Interviews festgehalten, Plasmaco- tinin als Indikator für Zigarettenrauchen bestimmt und eine fetale Karyotypenbe- stimmung durchgeführt. Bei nichtrau- chenden Frauen traten mehr spontane Aborte auf, wenn sie mindestens 100 mg Koffein pro Tag konsumierten. Das Ri- siko stieg bei einem Koffeinkonsum
zwischen 100 und 229 mg pro Tag konti- nuierlich an. Bei Rauchern war der Kaf- feegenuss nicht mit einem erhöhten Risi- ko von Spontanaborten assoziiert. Bei mäßigem bis starkem Kaffeegenuss be- stand das erhöhte Risiko eines Spontan- aborts auch bei normalem Karyotyp. w
Cnattingius S, Signorello L B, Annerén G et al.: Caffeine intake and the risk of first-trimester spontaneous aborti- on. N Engl J Med 2000; 343: 1839–1845.
Dr. S. Cnattingius, Department of Medical Epidemiology, Karolinska Institute, P.O. Box 281, SE-171 77 Stock- holm, Schweden.
Starker Kaffeekonsum erhöht Abortrisiko
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