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ahrelang galt Tamoxifen als Stan- dardtherapie für postmenopausale Frauen mit Östrogenrezeptor-positi- vem Brustkrebs. Die Patientinnen wur- den nach Operation und eventueller Chemotherapie fünf Jahre lang mit die- ser endokrinen Therapie behandelt, um einen Rückfall zu verhindern. Auf dem Kongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Orlando wurde eine Studie vorgestellt, in der 8 000 postmenopausale Frauen statt Tamoxifen den Aromatasehemmer Letrozol bekommen hatten (1). Die Rückfallquote sei um 19 Prozent gerin- ger gewesen als in der Tamoxifen- gruppe, berichtete Priv.-Doz. Dr. Beat Thürlimann (Basel). DieseErgebnisse haben Ärzte in den Vereinigten Staaten be- reits dazu bewogen, statt Tamoxifen Aromatasehem- mer zu verschreiben. „Wir sehen keinen Grund zu warten“, sagt Prof. Dr. Ga- briel Hortobagyi, Direktor des Brustkrebsprogramms des Anderson Cancer Cen- ter (Houston) und künfti- ger ASCO-Präsident.
Unter der Therapie mit Tamoxifen kommt es häu- figer zu Endometriumkar- zinomen. Dagegen verur-
sacht Letrozol öfter Knochenfrakturen durch Verringerung der Knochendich- te. Diesbezüglich zeigte aber eine an- dere, während der Tagung vorgestellte Untersuchung, dass eine präventive Zo- ledronsäure-Applikation alle sechs Mo- nate die Knochendichte unter Letrozol- einnahme erhöhen kann (2).
Bei circa 20 bis 30 Prozent aller Brustkrebspatientinnen werden auf der Oberfläche der Tumorzellen HER2-
Proteine überexprimiert, was zunächst eine schlechte Prognose bedeutet. Ein Überlebensvorteil für die Betroffenen ergibt sich durch den Einsatz des mo- noklonalen Antikörpers Trastuzumab (Herceptin®), der die Funktion des Onkogens HER2, das zu aggressivem Wachstum der Brustkrebszellen führt, blockt und bei Patientinnen mit meta- stasiertem Brustkrebs bereits mit Er- folg angewendet wird.
Drei große Studien zeigen erstmals deutliche Hinweise auf einen sinnvollen Einsatz von Trastuzumab bei der adju- vanten Anwendung in frühen Stadien des Brustkrebses. Dr. Martina Piccart (Brüssel) präsentierte nach einjähri-
ger Beobachtung erste Ergebnisse der HERA(HERceptin Adjuvant)-Studie (3): Patientinnen mit invasivem, HER2- positivem Brustkrebs in frühem Stadium wurden für die Studie rekrutiert und er- hielten nach vorheriger standardmäßi- ger, adjuvanter Chemotherapie entwe- der keine oder eine zwölf- beziehungs- weise 24-monatige Herceptintherapie.
In dieser Interimsanalyse zeigte sich eine 46-prozentige Reduktion des Rück-
fallrisikos unter Trastuzumab. Eine Aus- sage über den Arm mit der 24-monati- gen Trastuzumab-Therapie und zu Über- lebenszeiten konnten zu diesem Zeit- punkt noch nicht gemacht werden. Der monoklonale Antikörper wurde gut ver- tragen, die kardiale Toxizität war gering.
Zwei weitere Phase-III-Studien, in denen Trastuzumab mit Paclitaxel kom- biniert und vorher Doxorubicin gege- ben worden war, zeigten auch hoch signifikante Vorteile für die adjuvante Herceptin-Therapie (4). Die kardiale Toxizität war besonders in der Kombi- nation mit Anthrazyklinen etwas grö- ßer als in der HERA-Studie.
Bronchialkarzinom: Platinbasierte Chemotherapieprotokolle gelten als Standard für Patienten mit nichtklein- zelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) der Stadien IIIb und IV. In einer US- Studie der Eastern Cooperative Oncol- ogy Group konnte zum ersten Mal auch bei diesen Patienten gezeigt wer- den, dass die Kombination aus einem Angiogenesehemmstoff mit einer kon- ventionellen Chemotherapie die Über- lebensdaten verbessern kann. Bevaci- zumab blockiert den Gefäßendothel- rezeptor (VEGF) und hemmt dadurch die Neubildung von Blut- gefäßen zum Tumor. Bis- lang konnten Erfolge nur beim Einsatz bei kolorek- talen Karzinomen gezeigt werden, für den Bevacizu- mab auch bereits zugelas- sen ist.
In dieser Studie vergli- chen die Forscher die Krank- heitsprogression und die Überlebensdaten von nicht vorbehandelten NSCLC- Patienten der Stadien IIIb und IV, die entweder Be- vacizumab plus die Stan- dardtherapie aus Paclita- xel und Carboplatin oder nur die gleiche Chemotherapie erhalten hatten (5).
Nach einem medianen Follow-up von 9,4 Monaten zeigten sich in allen drei Zielparametern (Ansprechen, Zeit bis zur Progression und Gesamtüberleben) signifikante Vorteile für die Patienten mit Bevacizumab. Bei überwiegend gu- ter Verträglichkeit kam es in beiden The- rapieregimes zu Neutropenien (24 Pro- zent in der Bevacizumab- versus 16 Pro- M E D I Z I N R E P O R T
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Onkologie
Brustkrebstherapie mit zwei neuen Optionen
Notizen vom Kongress der American Society of Clinical Oncology in Orlando
Abbildung:Novartis
zent in der Standardgruppe), Throm- benbildung (3,8 versus drei Prozent) und Blutungen (4,1 versus ein Prozent).
Als gravierendste Nebenwirkung kam es in der Bevacizumab-Gruppe, wenn auch selten (1,2 Prozent), zu lebensbe- drohlichen Blutungen.
Neue Daten zu Imatinib: Betrachtet man heute die Erfolge von Imatinib (Glivec®), dann ist nachzuvollziehen, warum die ASCO den angesehenen Karnowsky-Preis bereits im Jahr 2003 an Brian Duker und in diesem Jahr an Charles Sawyers, die beiden Entwickler dieses Tyrosinkinaseinhibitors, verlie- hen hat. In Orlando wurden neue Daten zur chronischen myeloischen Leukämie (CML) und bei gastrointestinalen Stro- matumoren (GIST) vorgestellt. Die ge- netischen Ursachen der CML sind auf eine Mutation des bcr-abl-Gens zu- rückzuführen, die von GIST auf Verän- derungen des c-KIT-Gens, was jeweils zu unkontrolliertem Tumorwachstum führt. Imatinib hemmt die entsprechen- den Rezeptorproteine spezifisch, was bei beiden Erkrankungen zu sehr guten Ansprechraten bei gleichzeitig guter Verträglichkeit führt.
Bei circa 95 Prozent aller GIST-Pati- enten kann die Expression von c-Kit nachgewiesen werden, bei circa fünf Prozent ist der Nachweis von c-Kit je- doch nicht möglich. In einer Studie von Blackstein et al. konnte gezeigt werden, dass sich c-Kit positive und negative GIST unter Imatinib-Therapie bezüg- lich des progressionsfreien Überlebens nicht unterscheiden (6). Das bedeutet für die klinische Praxis, dass auch c-Kit negative GIST erfolgreich mit Imatinib behandelt werden können.
Wie auch bei anderen soliden Tumo- ren interessiert immer wieder die Frage, inwieweit mit neoadjuvanten bezie- hungsweise adjuvanten Ansätzen der Gesamterfolg einer Therapie gesteigert werden kann. In Bezug auf GIST und die Therapie mit Imatinib beschäftigten sich damit zwei Analysen (7, 8). Gron- chi beziehungsweise Rutkowski unter- suchten die Daten von 150 beziehungs- weise 140 GIST-Patienten. Bei Gronchi zeigten unter adjuvanter Therapie mit Imatinib nur zwölf Prozent einen Pro- gress, ohne weitere Imatinib-Therapie 66 Prozent. Bei Rutkowski kam es bei keinem der adjuvant weiterbehandel-
ten Patienten zu einem Progress, aller- dings bei 80 Prozent der nicht mit Ima- tinib weiterbehandelten. Letztlich zei- gen beide Studien, dass eine adjuvante Imatinib-Therapie sinnvoll ist.
Zusätzlich zu den Tyrosinkinasen bcr- abl und c-Kit hemmt Imatinib auch den PDGF-Rezeptor (Platelet Derived Growth Factor), der unter anderem beim Glioblastom exprimiert wird. Insbeson- dere beim refraktären Glioblastom lag bisher eine sehr ungünstige Prognose vor. Zwischen Juni 2001 und September 2003 wurden 30 Patienten, die unter Be- strahlung und Chemotherapie (ACNU und Temozolomid) progredient waren, mit Imatinib (400 mg/Tag) und Hy- druxyurea (1 000 mg/Tag) behandelt (9).
Dabei zeigte sich noch eine Ansprechra- te von 20 Prozent und eine klinische Sta- bilisierung von 57 Prozent. Die Therapie wurde gut vertragen, Toxizitäten der Grade III und IV traten nicht auf.
Reduzieren Statine das Brustkrebsrisiko?
Abgesehen von der Hemmung der en- dogenen Cholesterinproduktion,regulie- ren Statine einige Signalwege, die auch in der Krebsentstehung eine wichtige Rolle spielen. Eine Analyse (10) von mehr als 40 000 älteren Frauen hat ge- zeigt, dass diese Cholesterinsenker das Brustkrebsrisiko um mehr als die Hälfte verringern können. Hierbei wurden re- trospektiv 556 Frauen mit Brustkrebs in ihrer Anamnese und 39 865 Frauen ohne Brustkrebs im Hinblick auf eine Medi- kation mit Statinen untersucht. Nach Abgleichen mit anderen potenziellen Risikofaktoren wie Alter, Tabak- und Alkoholkonsum und Diabetes zeigte sich ein 51-prozentig geringeres Brustkrebs- risiko für die Patientinnen, die Statine eingenommen hatte.
Nachsorge: Zum ersten Mal konnte gezeigt werden, dass eine fettreduzie- rende diätetische Maßnahme helfen kann, das Rückfallrisiko bei postme- nopausalen Frauen nach Brustkrebs im frühen Stadium zu senken (11). 2 437 Frauen zwischen 48 und 79 Jahren mit Brustkrebs in frühem Stadium wurden 365 Tage nach der Operation randomi- siert und der diätetischen (D) oder der Kontrollgruppe (K) zugeführt.Alle hat-
ten die Standardtherapie bei Brust- krebs erfahren. Die diätetischen Maß- nahmen umfassten:
>Verzehr von durchschnittlich 33,3 g Fett täglich (Kontrollgruppe 51,3 g Fett),
>zunächst acht Ernährungsberatun- gen alle zwei Wochen, danach Beratung alle drei Monate.
Nach einer medianen Nachbeobach- tungszeit von fünf Jahren hatten 9,8 Pro- zent der Frauen mit der fettarmen Diät und 12,4 Prozent der übrigen Frauen einen Rückfall erlitten (p = 0,034). Sub- gruppenanalysen zeigten, dass Frauen mit Östrogenrezeptor-negativem Be- fund und solche mit einem BMI-Index
> 30 ganz besonders profitierten.
Acetylsalicylsäure und Kolonkarzi- nom: Forscher der „Cancer and Leuke- mia Group B“ haben festgestellt, dass eine regelmäßige Einnahme von Ace- tylsalicylsäure (ASS) bei Patienten mit Kolonkrebs nach der Operation das Ri- siko für einen Rückfall und sogar das Todesrisiko im Vergleich zu solchen, die es nicht nahmen, um 50 Prozent gesenkt hat. Es wurden Daten von 830 Kolon- krebspatienten, die nach der Operation adjuvant mit einer Chemotherapie be- handelt wurden, daraufhin untersucht, ob sie ASS oder COX-2-Hemmer ein- nahmen (12). 8,7 Prozent der Patienten nahmen regelmäßig ASS (81 bis 325 mg), 4,3 Prozent regelmäßig Celecoxib oder Rofecoxib.
Nach einer mittleren Beobachtungs- zeit von 2,4 Jahren war das Risiko eines Rückfalls unter ASS um 55 Prozent, in der COX-2-Gruppe um 44 Prozent niedriger. Selbst das Todesrisiko war in der ASS-Gruppe um 48 Prozent redu- ziert. Der Benefit der Acetylsalicylsäu- re war unabhängig von der Dosis und hielt für die Dauer der Einnahme an.
Während der präventive Effekt von ASS im kardiovaskulären Bereich un- bestritten ist, sei es aufgrund dieser Er- gebnisse noch etwas verfrüht, gleiche Empfehlungen auch für Kolonkrebspa- tienten auszusprechen.
Annette Junker
Apothekerin für Klinische und Onkologische Pharmazie Sana Klinikum Remscheid
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Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit3305 abrufbar ist.
Literatur
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3. Piccart M et al.: (Presented in the Advances in Mono- clonal Antibody Therapy for Breast Cancer Scientific Session, American Society of Clinical Oncology (AS- CO) Annual Meeting 2005) - Herceptin® (H) given for one year following completion of adjuvant che- motherapy significantly improves disease-free survi- val (DFS) in early breast cancer (BC) with HER2 over- expression: results of the interim analysis of the Breast International Group (BIG) 01-01 trial/B016348 „HERA“ trial.
4. PEREZ E et al.: (Presented in the Advances in Mono- clonal Antibody Therapy for Breast Cancer Scientific Session, American Society of Clinical Oncology (AS- CO) Annual Meeting 2005) – Combined Analysis of NSABP-B31 & NCCTG-N9831: „Doxorubicin and Cy- clophosphamide Followed by Paclitaxel with or with- out Trastuzumab as Adjuvant Therapy for Patients with HER2 Positive Operable Breast Cancer“.
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Deutsches Ärzteblatt 1
