Archiv "Virologische Grundlagen und Diagnostik der Virushepatitiden" (17.12.1982)

(1)

Aktuelle Medizin

Heft 50 vom 17. Dezember 1982

Virologische Grundlagen und Diagnostik

der Virushepatitiden

Reinhart Zachoval, Friedrich Deinhardt, Michael Roggendorf und Gert G. Frösner

Aus dem Max-von-Pettenkofer-lnstitut für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie

(Vorstand: Prof. Dr. med. Friedrich Deinhardt) der Ludwig-Maximilians-Universität München

Bei Nadelstichverletzungen sollte mit dem Serum der In- fektionsquelle ein Schnell- test zur Bestimmung von HBsAg ausgeführt werden.

Bei positivem Schnelltest sollte nicht immunen Perso- nen oder Personen mit unbekanntem Immunstatus sofort

Hepatitis-B-Immunglobulin (HBIG) verabreicht und zur gleichen Zeit mit der aktiven Impfung begonnen werden (eine passiv-aktive Immuni- sierung). Diese Immunisie- rungsmaßnahmen sollten nicht über die Sechs-Stun- den-Frist hinaus verzögert werden. Empfindliche Nach- weismethoden erlauben eine exakte Differenzierung zwischen Hepatitis A und Hepati- tis B bei akuten und chronischen Lebererkrankungen, während der Nachweis einer Hepatitis Nicht-A, Nicht-B nur eine Ausschlußdiagnostik darstellt. Da heute Impfstoffe zur Verfügung stehen, die keine Nebenwirkungen haben, wird generell die Schutz- impfung gefährdeter Per- sonengruppen empfohlen.

Man unterscheidet heute drei Hauptformen der Virushepatiti- den: die Hepatitis A (HA), die He- patitis B (HB) und die Hepatitis Nicht-A, Nicht-B (HNANB) (Tabelle 1). Während für die beiden Erstge- nannten empfindliche Nachweis- methoden zur Verfügung stehen, ist die Hepatitis vom Typ Nicht-A, Nicht-B bis heute eine Ausschluß-

„Diagnose”. Die folgenden Aus- führungen sollen eine Hilfe zur ra- tionellen Diagnostik viraler Hepati- tiden darstellen; unberücksichtigt bleiben seltenere (Begleit-)Hepati- tiden im Rahmen anderer viraler (Zytomegalie-, Epstein-Barr-, Her- pesgruppe-) oder bakterieller (Leptospiren) Infektionen und weiter toxische (Alkohol, Medika- mente, Drogen) sowie durch Auto- immunmechanismen ausgelöste Hepatitiden.

1. Die Erreger 1.1 Hepatitis-A-Virus

Das Hepatitis-A-Virus (HAV) ist in den letzten Jahren eindeutig iden- tifiziert und charakterisiert worden (1-5)*). Es ist ein 27-29 nm mes- sendes hüllenloses Virus, das der Picornavirusgruppe zugeordnet

wird. (Tabelle 2). Bemerkenswert ist seine Stabilität gegenüber äu- ßeren Einflüssen. Aus dem Virus- partikel konnten Einzelstrang- RNS-Moleküle (Molekulargewicht 2,25-2,28 x 10 6 Daltons) freigesetzt werden. Aus dem Kapsid- protein konnten vier Polypeptide (VP 1-4) mit einem Molekularge- wicht von 9000 bis 31 000 Daltons und ein fünftes, sogenanntes Vor- läuferpolypeptid (VPO) isoliert werden. Dieses Proteinmuster ent- spricht dem anderer Picornaviren.

Ein nicht weiter charakterisiertes Antigen des Virus, das Hepatitis-A- Antigen (HAAg) ist die Grundlage der immunologischen Nachweis- methoden; gegen dieses Antigen werden im infizierten Menschen (oder Schimpansen und Krallenaf- fen, die experimentelle Systeme für das Studium von HAV-Infektio- nen darstellen) virusneutralisie- rende Antikörper der IgM-, IgA- und IgG-Klasse gebildet.

In den letzten zwei Jahren ist es gelungen, das Hepatitis-A-Virus in mehreren Zellsystemen (menschli- chen Hepatomzellen, foetalen Af-

*) Die in Klammern stehenden Ziffern bezie- hen sich auf das Literaturverzeichnis des Sonderdrucks.

Ausgabe B DEUTSCHES ÄRZTEBLATT 79. Jahrgang Heft 50 vom 17. Dezember 1982 21

(2)

A B NANB Natürlicher Wirt Mensch Mensch Mensch?

Experimenteller Wirt

Krallenaffen Schimpansen

Schimpansen Schimpansen Krallenaffen?

Inkubationszeit 2-6 Wochen 2-6 Monate 2 Wochen bis einige Monate Übertra-

gungsweg

fäkal-oral vorwiegend parenteral

parenteral fäkal-oral?

Chronifizierung nein möglich möglich

A B NANB

Morphologie Kubisch Kern mit Hülle Hüllfragmente Kern

kompl. Virus

16-25 nm 27-28 nm 41-45 nm Nuklein-

säure

Einzelstrang RNS Dichte

(CsClg/ml)

HBsAg HBc

kompl. Virus

1,19-1,23 1,30-1,33 1,23-1,24 1,34

Stabilität 20% Äther 40 C 18 h 100° C 5 min PH 3

stabil inaktiviert stabil

stabil inaktiviert nicht untersucht

2

2 Formalin

1:4000, 37°C,72h

inaktiviert inaktiviert inaktiviert (1:1000, 96 h, 37° C)

Größe 27-29 nm 15-60 nm?

zirkuläre doppelsträngige DNS (partiell einsträngig) Tabelle 1

Tabelle 2: Physikalisch-chemische Charakteristika der Hepatitisviren fennierenzellen, humanen Em-

bryofibroblasten) zu züchten (6-13). Ein Impfstoff ist in der Ent- wicklung (14).

1.2 Hepatitis-B-Virus (HBV)

Das HBV ist komplex aufgebaut (Tabelle 2) und in keine der bisher bekannten Virusfamilien einzuord- nen (15). Die von Dane und Mitar- beitern 1970 beschriebenen Parti- kel (16) (Dane-Partikel) sind das

morphologische Korrelat des HBV. Das Virus hat einen Durch- messer von 42-45 nm, bestehend aus Kern (core) und Hülle (sur- face) und kommt in einer Konzen- tration von bis zu 10 8 Teilchen/ml im Serum akut erkrankter oder chronischer Virusträger vor. Au- ßerdem findet man im Überschuß 20-22 nm große sphärische Parti- kel und Filamente mit einer Länge bis zu 1 !.1, und ebenfalls 20-22 nm Durchmesser, die aus Hüll material des Virus bestehen.

Auf der Oberfläche dieser Partikel, ebenso wie in der äußeren Hülle der Dane-Partikel ist ein virusspe- zifisches Antigen, das Hepatitis-B- Oberflächenantigen (HBsAg) loka- lisiert. HBsAg-Protein ist in der akuten Phase einer Hepatitis B nachweisbar (meist in Konzentra- tionen von 20-100 p,g) und ver- schwindet in der Rekonvaleszenz.

Man unterscheidet beim HBsAg mehrere Subtypen: neben einer gemeinsamen Determinante „a"

gibt es subtypenspezifische Deter- minanten (d, y bzw. w 1 _4 , r), die sich gruppenweise wechselseitig ausschließen. Diese Unterteilung hat epidemiologische (z. B. bei der Eruierung einer gemeinsamen In- fektionsquelle), aber möglicher- weise keine klinische oder prognostische Bedeutung. Die Ober- fläche des Dane-Partikel und die Membran der sphärischen und fi- lamentösen Formen bei einem Pa- tienten haben jeweils dieselbe HBsAg-Subtypenspezifität. Eine Polypeptidanalyse des HBsAg zeigt zwei niedermolekulare Poly- peptide (MG 24 000 und 28 000 Daltons) und einige weitere größe- re Polypeptide (17). In letzter Zeit hat dieses HBsAg-Protein dadurch große Bedeutung erlangt, daß es nach Reinigung aus dem Serum chronischer Träger als Hepatitis- B-Impfstoff verwendet wird (Über- sicht bei 14, 18).

Die Hülle des Viruskerns (HBc) enthält ein vom HBsAg verschie- denes Antigen, das Hepatitis-B- Kernantigen (HBcAg) (19); außer- dem lassen sich im Inneren des Kerns eine zirkuläre doppelsträn- gige DNS (Molekulargewicht 2,1 x 10 6 Daltons), eine HBV-spezifische DNS-Polymerase und ferner eine Phosphokinaseaktivität nachwei- sen (20-22).

Einer der beiden DNS-Stränge des HBV hat eine Deletion (etwa ein Drittel der Gesamtlänge); der kom- plette Strang enthält 3200 Nukleo- tide, der inkomplette 1700-2800 Nukleotide. Die Einzelstrangre- gion wird in vitro durch die Poly- merase komplettiert (23), eine Re- aktion, die man sich als Test zum

22 Heft 50 vom 17. Dezember 1982 79. Jahrgang DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Ausgabe B

(3)

nfektion

/

Anti-HAV (IgG + IgM) im Serum

11 ...

Virus im Stuhl

Anti-HAV (IgM) im Serum

4....

6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 10 1 11 1 12 13 1 14 15 16 Wochen nach der Infektion

Darstellung 1: Verlauf einer Hepatitis-A-Infektion indirekten HBV-Nachweis zunutze

macht (unter Verwendung radio- aktiv markierter Nukleotide). Die biologische Bedeutung der Phos- phokinase im Kern des HBV ist noch unklar.

Während sich HBsAg, HBcAg, DNS und DNS-Polymerase be- stimmten morphologischen Struk- turen zuordnen lassen, ist die Lo- kalisation und biologische Bedeu- tung eines dritten von Magnius und Mitarbeitern 1972 beschriebenen Antigens, des HBeAg (24), noch nicht geklärt. Neuere Unter- suchungen deuten darauf hin, daß HBeAg ein Strukturantigen des Vi- ruskerns ist (25-28). Ähnlich wie HBsAg ist HBeAg in einer be- stimmten Phase der Infektion im Serum mit empfindlichen Metho- den nachweisbar (29-30), ein Teil liegt in freier nichtpartikulärer Form vor, ein Teil ist an Serum- proteine gekoppelt.

Durch Immundiffusion lassen sich HBeAg-Subtypen differenzieren (e 1 —e3) (31). Die Reindarstellung und damit Charakterisierung des HBeAg steht noch aus; neuere Forschungen deuten darauf hin, daß HBeAg ein Degradationspro- dukt des HBcAg ist (Murray, per- sönliche Mitteilung).

Das Vorhandensein von HBeAg ist eng verknüpft mit dem elektronen- optischen Nachweis von Dane- Partikeln und dem Nachweis der DNS-Polymerase (32, 33). HBeAg- positive Seren sind deshalb als höchstwahrscheinlich infektiös zu betrachten.

Die Persistenz von HBeAg bei einer frischen Infektion für mehr als zehn Wochen deutet auf die Ent- wicklung einer chronischen Hepa- titis hin (30). Die zu den drei HBV- spezifischen Antigenen HBsAg, HBcAg und HBeAg korrespondie- renden Antikörper heißen Anti- HBs, Anti-HBc und Anti-HBe, wo- bei Anti-HBs der einzige virusneu- tralisierende Antikörper ist.

Die Bedeutung von kürzlich beschriebenen Dane-Partikel agglu-

tinierenden Antikörpern — d. h.

von Antikörpern, die mit Hepatitis- B-Viren Aggregate bilden aber nicht mit HBsAg oder HBcAg rea- gieren, die bei der Ausheilung einer HBV-Infektion auftreten — bedarf noch der Klärung (34). Eben- falls gesichert aber in der Bedeu- tung noch nicht völlig geklärt ist ein Ag/AK-System, das im Zusam- menhang mit HBV-Infektionen gefunden wurde: das Delta-Antigen bzw. Delta-Antikörper (35). Delta- Antigen ist ein Teil eines vom HBV immunologisch verschiedenen RNS-Virus, das sich nur im Beisein des HBV vermehren und ebenfalls eine Hepatitis auslösen kann.

1.3 Nicht^-A^-Nicht^-B^-Hepatitisviren

Nach Ausschluß einer Hepatitis A oder B und von Zytomegalie oder EBV-Infektionen bleibt die Ursa- che von etwa 15-70 Prozent der sporadischen Hepatitisfälle (36) und 80-90 Prozent der trotz HBsAg-Screening der Spender noch auftretenden Posttransfu- sionshepatitiden ungeklärt (36, 37). Der oder die Erreger dieser Form der Hepatitis sind wahr- scheinlich Viren. Die Angaben über die Größe von virusähnlichen Partikeln in Leberzellen bei einer NANB-Hepatitis schwanken zwischen 15 und 60 nm (38). Gesi-

chert ist die Infektiosität in Schim- pansen bei parenteraler Inokula- tion (39-43) und die Möglichkeit einer seriellen Passage.

Aufgrund klinischer Daten, wie sehr variable Inkubationszeiten (44-46) (zwei Wochen bis einige Monate), Mehrfachinfektionen und tierexperimentellen („cross- challenge-Experimenten") Beob- achtungen (43, 47) erscheint es möglich, daß es mindestens zwei NANB-Viren gibt. Die Zuordnung dieser Formen zu verschiedenen histologischen Veränderungen (nukleäre oder zytoplasmatische Veränderunge.n (48) ist nicht gesichert. Die Inaktivierung eines NANB-Agens durch Formalin (1:1000, 96 h, 37°C) wurde beschrieben (49).

2. Infektionsverlauf und Labordiagnose 2.1 Hepatitis A

Antikörper gegen das HAV (Anti- HAV) sind bei Beginn der klinischen Symptome stets nachweisbar (Darstellung 1). Sie gehören in der ersten Phase der Erkrankung überwiegend der IgM-Klasse an, später nimmt dann IgG auf Kosten von IgM laufend zu. Mit empfindlichen Methoden (Radioimmunoas-

Ausgabe B DEUTSCHES ÄRZTEBLATT 79. Jahrgang Heft 50 vom 17. Dezember 1982 23

(4)

say, Enzymimmunoassay) können Antikörper der IgM-Klasse gegen das HAV (Anti-HAV IgM) im Serum bis etwa 3-6 Monate nach Er- krankungsbeginn nachgewiesen werden (50).

Der einmalige Nachweis von Anti- HAV-IgM beweist also eine frische oder kurze Zeit zurückliegende Hepatitis-A-Infektion, das Fehlen schließt sie aus. Die in der Rekon- valeszenzphase gebildeten IgG- Antikörper (Anti-HAV-IgG) persi- stieren in der Regel lebenslang und zeigen Immunität an.

Der bei anderen Virusinfektionen geforderte mindestens vierfache Titeranstieg der Antikörper in ge- paarten Seren führt bei der Hepati- tis A nur in der Hälfte der Fälle zur Diagnose, weil der Antikörpertiter bei Erkrankungsbeginn meist schon hoch ist (1:100 bis 1:800), bedingt durch das quantitativ ho- he Anti-HAV-IgM. Auf der anderen Seite bieten einige Patienten nur niedrige Anti-HAV-Titer, trotz fri- scher HAV-Infektion.

Deshalb ist der Nachweis von Anti- HAV-IgM in einer einzigen Serum- probe die Methode der Wahl zum Beweis einer frischen Hepatitis-A- Infektion (50, 51).

Der Gipfel der Virusausscheidung im Stuhl Infizierter liegt in der spä- ten Inkubationsphase (Darstellung 1); bei Beginn der klinischen Sym- ptome nimmt die Ausscheidung rasch ab und chronische Aus- scheider sind nicht bekannt. Ein einmaliger Nachweis von HAAg im Stuhl (RIA) beweist deshalb eben- falls eine Hepatitis-A-Infektion, ein Fehlen schließt diese aber keines- wegs aus, da etwa 50 Prozent der Hepatitis-A-Patienten bei Beginn klinischer Symptome schon HAAg-negativ geworden sind. In der zweiten Woche ist das Virus noch bei 25 Prozent, jenseits der dritten Woche praktisch bei kei- nem der Patienten mehr zu finden.

Die Untersuchung auf HAAg im Stuhl dient in erster Linie zur Früherkennung von Kontakter- krankungen und zur Beurteilung

der Isolierungsbedürftigkeit eines Patienten in besonderen Fällen (Kinder, Stuhlinkontinente).

Die Virämie bei der Hepatitis A ist kurz (um den Zeitpunkt des Ikte- rusbeginns). Mit immunhistologi- schen Methoden findet man das Virus zu Beginn der Erkrankung im Zytoplasma infizierter Leberzel- len. Der klinische Verlauf ist meist gutartig, letale Ausgänge sind sel- ten (— 0,1 Prozent), jedoch gibt es protrahierte Verläufe mit Trans- aminasenerhöhungen über Mona- te. Eine chronische Hepatitis A wurde bisher nicht beschrieben.

2.2 Nachweis einer Hepatitis-B-Infektion

Darstellung 2 zeigt schematisch das zeitliche Auftreten und die Persistenz von HBV-assoziierten Antigenen und Antikörpern bei ei- ner typischen Hepatitis-B-Infek- tion. HBsAg ist bereits einige Wo- chen vor Beginn der klinischen Symptome nachweisbar, gefolgt vom Auftreten des HBeAg. HBcAg ist in freier Form im Serum nicht zu finden, kann aber durch Deter- gentienbehandlung aus komplet- ten Viren freigesetzt werden.

HBsAg und HBeAg erreichen höchste Titer kurz vor oder bei Be- ginn der klinischen Symptomatik und sinken bei unkompliziertem Verlauf in einigen Wochen unter die Nachweisgrenze (HBeAg ver- schwindet vor HBsAg). Antikörper gegen das HBeAg (Anti-HBe) wer- den innerhalb weniger Wochen nach Verschwinden des HBeAg gebildet und sind einige Jahre (2-5) nachzuweisen (52). Anti-HBc ist bei Erkrankungsbeginn immer nachweisbar und gehört in dieser Phase überwiegend der IgM-Klas- se an (53-55). In der Rekonvales- zenz herrscht Anti-HBc-IgG vor;

diese Antikörper persistieren jah- relang und fallen nur langsam im Titer ab.

Die Antikörper gegen das Oberflä- chenantigen (Anti-HBs), die virus- neutralisierende Eigenschaften haben, werden meist mit einer La-

tenz von einigen Monaten gebil- det. Sie zeigen Immunität an und persistieren in der Regel viele Jah- re. Einige Patienten bilden jedoch nach einer Hepatitis-B-Virus-Infek- tion zu keiner Zeit Anti-HBs. Anti- HBc ist der am längsten persistie- rende Antikörper bei einer abge- laufenen Hepatitis-B-Infektion.

Dieser Marker ist zur Feststellung der Durchseuchung einer (Bevöl- kerungs)-Gruppe sehr geeignet.

Aufgrund der Tatsache, daß man bisweilen ein deutlich positives Anti-HBs in sonst HBV-Marker ne- gativen Seren findet, ist denkbar, daß in Einzelfällen nach einer HBV-Infektion Anti-HBs länger persistiert als Anti-HBc.

Bei einem Teil der Patienten (— 5 Prozent) mit einer akuten Hepatitis B ist HBsAg zum Zeitpunkt der er- sten Blutabnahme nicht mehr nachweisbar. Anti-HBc ist in die- ser Phase der Infektion („diagno- stisches Fenster") der einzige Marker, der auf eine HBV-Infektion hinweist. Durch den Nachweis von Anti-HBs- und/oder Anti-HBe-Se- rokonversion oder den Nachweis von Anti-HBc der IgM-Klasse in hohem Titer lassen sich diese Fäl- le als akute Hepatitis B klassifizie- ren (54, 55). Die Letalität frischer HBV-Infektionen liegt bei etwa 1 Prozent.

2.3 Chronische HBV-Infektionen 5-10 Prozent der akuten Hepatitis- B-Infektionen nehmen einen chro- nischen Verlauf: Wenn HBsAg (und meist auch HBeAg) länger als 6 Monate nachweisbar ist, spricht man von einem chronischen HBsAg-(HBeAg-)Träger. In aller Re- gel bestehen auch Zeichen einer chronischen Hepatitis (chronisch- aktive Hepatitis [CAH], chronisch- persistierende Hepatitis [CPH]).

Klinisch unauffällige HBsAg-posi- tive Personen geben anamne- stisch meist keine Hepatitis an; se- rologisch ist neben HBsAg Anti- HBe nachweisbar, histologisch bestehen keine oder nur minimale pathologische Veränderungen;

24 Heft 50 vom 17. Dezember 1982 79. Jahrgang DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Ausgabe B

(5)

man spricht von einem "gesunden" HBsAg-Träger (56). Das Se- rum dieser Personengruppe ist, wenn überhaupt, nur gering infek- tiös, wie die Analyse von soge- nannten "Nadelstich"-Studien zeigt: HBeAg-positive Infektions- quellen ziehen häufig, Anti-HBe- positive dagegen sehr selten He- patitis-B-Infektionen nach sich (57). Auch die seltene Infektion eines Neugeborenen einer Anti- HBe-positiven HBsAg-Trägerin un- terstützt diese Interpretation (Zu- sammenfassung bei 56).

Der immunhistologische Nach- weis von HBV-assoziierten Antige- nen im Lebergewebe, der in einigen wissenschaftlichen Laborato- rien durchgeführt wird, kann bei der Beurteilung einer chronischen Hepatitis B als zusätzlicher Para- meter herangezogen werden.

2.4 Prognostische Marker bei einer frischen HBV-Infektion Die Wahrscheinlichkeit eines chronischen Verlaufs einer akuten Hepatitis B kann serologisch schon 20 Tage nach Beginn der klinischen Symptome nachgewiesen werden; die höchste Konzen- tration von HBsAg findet man bei Erkrankungsbeginn, in der darauf- folgenden Zeit nimmt HBsAg ständig ab.

Untersucht man die Konzentration von HBsAg quantitativ (Titration, quantitative Immunelektrophorese nach Laurell) in zwei getrennten Serumproben, die im Abstand von 20 Tagen abgenommen wurden, zeigt eine Abnahme von weniger als 50 Prozent an, daß der Über- gang in den chronischen HBsAg- Trägerstatus und damit meist auch in eine chronische Hepatitis (CPH, CAH) zu befürchten ist (59).

Ein prognostisch ebenfalls ungün- stiges Zeichen ist das Persistieren von HBeAg über einen Zeitraum von mehr als zehn Wochen (30).

Eher günstig ist eine deutliche Ab- nahme (~ 50 Prozent) des HBsAg und eine Serokonversion von HBeAg zu Anti-HBe.

Infektion Erkrankungs-

beginn

l ~

-2

HBsAg ; .. ,

, ,•

I I

,' .~

/ /#

I ,~,

I 1"'1

I l , t I I 1,'

I I '' I I '' I I 1/

-1 0 2

*-

5-10% der Patienten sind HBsAg-negativ -5-15% der Patienten werden Träger des HBsAg

• - 80-90% der Patienten sind bei

Erkrankungsbeginn HBeAg-positiv

3 4 5 6 Monate

Darstellung 2: Verlauf einer unkomplizierten Hepatitis-8-lnfektion

2.5 Serologische Kontrollen bei chronischen HBV-Infektionen Bei HBsAg-positiven chronischen Hepatitiden, ebenso wie bei klinisch unauffälligen Trägern des HBsAg empfiehlt sich neben der histologischen Abklärung und Kontrolle der klinisch-chemischen Laborparameter die langfristige Kontrolle (6 bis 12 Monate) von HBsAg und HBeAg/Anti-HBe, da ein Teil der chronischen HBsAg- Träger das Antigen verliert.

Der Nachweis von HBeAg ist prognostisch eher ungünstig zu wer- ten, d. h., diese Personen sind meist "leberkrank", das Vorhan- densein oder Auftreten von Anti- HBe ist eher günstig. Den Schwan- kungen der HBsAg-Konzentration bei chronischen HBV-Trägern kommt keine prognostische Be- deutung zu. Es besteht aber bei chronischen Hepatitiden eine Kor- relation zwischen dem Nachweis von Anti-HBc der lgM-Kiasse, der entzündlichen Aktivität und der HBcAg-Konzentration im Leberge- webe (60).

Daher ist die Bestimmung von An- ti-HBc der lgM-Kiasse bei chronischen Hepatitiden mit HBV-Ätiolo- gie eine sinnvolle Untersuchung.

Titerabfall bzw. -anstieg des Anti- HBc-lgM signalisieren eine Ab-

oder Zunahme der Entzündungs- aktivität im Lebergewebe. Für eine Zusammenfassung der Bedeutung der HBV-Marker siehe Referat 61.

2.6 Routinemäßige Labordiagnose der Hepatitis Nicht-A, Nicht-B (HNANB) noch nicht möglich Ein Routinetestsystem für die HNANB gibt es zur Zeit noch nicht.

Die Spezifität bisher veröffentlich- ter Teste (ID, CEP, lmmunhistolo- gie, RIA) bedarf noch der Überprü-

fung. Die "Diagnose" kann bisher

nurperAusschluß gestellt werden.

3. Epidemiologie der Virushepatitiden 3.1 Hepatitis A

Die Hepatitis-A-Infektion wird fä- kal-oral übertragen. Infektions- quelle ist der Stuhl klinisch oder subklinisch infizierter Personen.

Auch kontaminierte Nahrungsmit- tel oder Gegenstände kommen als Übertragungsweg in betracht. Auf- grund verbesserter hygienischer Verhältnisse hat die Durchseu- chung mit Hepatitis A in Mitteleu- ropa abgenommen; nur noch 30 Prozent der 20- bis 30jährigen Deutschen sind Anti-HAV-positiv (62). Aus diesem Grund ist die He- patitis A in der Bundesrepublik

Ausgabe B DEUTSCHES ARZTEBLATT 79. Jahrgang Heft 50 vom 17. Dezember 1982 25

(6)

Deutschland auch zunehmend ei- ne Erkrankung nichtimmuner Er- wachsener typischerweise im An- schluß an Urlaubsreisen in Län- der, in denen die Hepatitis A ende- misch ist (Mittelmeerländer, Afri- ka, Südamerika, Südostasien) (für die Prophylaxe der Hepatitis A sie- he Referat 63).

3.2 Hepatitis B

Ständiges Virusreservoir für die Weiterverbreitung der HBV-Infek- tion ist in erster Linie das Blut ei- nes Teils der chronischen Virus- träger und akut Erkrankter. HBsAg wurde aber auch in fast allen Kör- persekreten und Exkreten akut Er- krankter oder chronischer HBV- Träger gefunden; die Infektiosität für Speichel und Samenflüssigkeit wurde experimentell bewiesen;

die parenterale Übertragung des Virus von Müttern, die eine chroni- sche HBV-Infektion haben (und HBeAg-positiv sind), auf das Kind bei der Geburt stellt in den Län- dern, wo die Hepatitis B ende- misch ist (Südostasien, Teile von Afrika) einen der Hauptübertra- gungswege dar. In den USA und Europa sind die am meisten ge- fährdeten Personengruppen Indi- viduen, die engen Kontakt mit HBsAg- (und besonders HBeAg-) positiven Personen haben: Medizi-

nisches und zahnmedizinisches Personal, Laborpersonal, Hämo- dialysepatienten, Patienten mit häufigen Bluttransfusionen, Dro- genabhängige, Homosexuelle, Prostituierte und Familienkontak- te zu HBsAg-positiven Personen.

3.3 Hepatitis Nicht-A, Nicht-B (HNANB)

Anamnestische Hinweise, wie die Gabe von Blut oder Blutprodukten (Faktor-VIII-Präparate) legen nach Ausschluß einer HA und HB (und anderer Formen) den Verdacht ei- ner HNANB nahe. 80-90 Prozent der Posttransfusionshepatitiden sind HNANB.

Allerdings tritt ein beträchtlicher Teil der Fälle (15-70 Prozent) auch sporadisch, d. h. ohne diese „klas- sische" Anamnese, auf (36).

Die Inkubationszeit variiert von wenigen Tagen bis mehrere Mona- te. Diese Tatsache und Mehrfach- infektionen sind Indiz dafür, daß es mehrere HNANB-Viren geben könnte.

Der klinische Verlauf ist oft mild (— 25 Prozent anikterisch), aller- dings ist die Tendenz zur Chronifi- zierung hoch (höher als bei der Hepatitis B, bis zu 50 Prozent).

Eine Ausheilung auch nach Jah- ren ist aber nicht selten (64).

Chronische Virusträger sind beschrieben (65). Der Hauptübertra- gungsweg ist parenteral oder aber durch engen körperlichen Kon- takt. Inwieweit eine fäkal-orale Übertragung möglich ist, ist bisher noch unklar.

4. Differentialdiagnostischer Leitfaden

Darstellung 3 soll ein Leitfaden zur Interpretation der verschiedenen serologischen Befunde bei einer Virushepatitis sein.

Als minimales Untersuchungspro- gramm bei Verdacht auf eine aku- te Virushepatitis sollten folgende virologische Untersuchungen durchgeführt werden: HBsAg qua- litativ, wenn positiv, HBsAg quantitativ in 2 Serumproben im Ab- stand von 3 Wochen, HBeAg und Anti-HBe, wenn HBsAg negativ Anti-HBc und nach Möglichkeit Anti-HBc IgM; Anti-HAV IgM (HAAg im Stuhl), EBV- und CMV- Antikörper im Serum (IgM-spezifi- scher oder 4facher Titeranstieg in 2 getrennten Serumproben); bei chronischen Hepatitiden, HBsAg (wenn positiv HBeAg/Anti-HBe), Anti-HBc (wenn positiv Anti-HBc IgM) (Tabelle 3 und 4).

Differentialdiagnostischer Leitfaden. akute Virushepatitis IAVH, - toxisch (C,I,OH Med Drogen, akute bakteriell

- Autogrnmun-

! - Exazerbation einer chronischen Hepatitis

1

HBsAg

Anti-HB, iIgG Anti-HBc IgM - • •

‚1,

Anti-HBc IgM - Anti-HBc IgG -

chronische HBsAg-Trager Nicht-B-Hepatitis

Anti-HAV IgM

HBsAg

Anti-HBc • ,IgG 101,

Anti-HBs IgM •

Anti-HBc IgM

Anti-HBc IgG •

Primar, abgelaufene Hepatitis B Antikörper - Nicht-B-Hepatitis Antwort

frische frische EBV-Infektion CMV-Infektion

frische Infektion durch andere Viren iDoxsackie.

Herpesgruppe, akute Nicht-A-nicht-B Hepatitis

Sonderform der Immunantwort nach HBV-Infektion mit frohem Nachweis von Anti-HBs bei fehlendem HBsAg

Darstellung 3: Differentialdiagnostischer Leitfaden: Akute Virushepatitis (AVH)

26 Heft 50 vom 17. Dezember 1982 79. Jahrgang DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Ausgabe B

(7)

5. Praktische Hinweise, Testsysteme

Für die Durchführung eines Hepa- titis-Suchprogramms (HBsAg, An- ti-HBs, Anti-HBc, Anti-HAV) sind etwa 2-3 ml Serum oder 5 ml Voll- blut ohne Zusätze erforderlich. Der Versand eines Serums sollte nicht am Wochenende erfolgen.

Genaue Kennzeichnung der Pro- ben hilft Serumverwechslungen zu vermeiden. Anamnestische (z. B. Transfusionen) und klini- s'Che Angaben (z. B. Transamina- senerhöhung, lkterusbeginn) er- leichtern die Interpretation. Passiv übertragene Antikörper können eine abgelaufene Infektion und Im- munität vortäuschen. Für HBsAg, Anti-HBs, Anti-HBc, HBeAg und Anti-HBe stehen kommerziell er- hältliche Teste zur Verfügung.

(Radioimmunassays, Enzymim- munassays, Empfindlichkeit etwa gleich). Dasselbe gilt für Anti-HA V (RIA) und Anti-HAV lgM (RIA, EIA). Diese Teste werden in aller Regel von größeren Labors angeboten. Lediglich die Bestimmung von An- ti-HBc lgM und die Untersuchung von Stuhlproben auf HAAg wird derzeit nur in einigen wissenschaftlichen Labors durchgeführt.

6. Maßnahmen

bei Nadelstichverletzungen ln Notfallsituationen (Nadelstich- verletzungen, Spritzer von mög- licherweise infektiösem Material auf Schleimhäute, etc.) sollte ein Schnelltest zur Bestimmung von HBsAg mit dem Serum der "lnfek- tionsquelle" ausgeführt werden (Dauer etwa zwei Stunden). Nicht- immunen Personen oder Perso- nen mit unbekanntem Immunsta- tus sollten dann bei positivem HBsAg-Schnelltest sofort Hepati- tis-B-Immunglobulin (HBIG, Im- munglobulin mit hohen Anti-HBs- Titern) gegeben, weiter sollte mit der aktiven Impfung begonnen werden. HBIG-Gabe und erste aktive Impfung sollten möglichst innerhalb von sechs Stunden erfolgen. Verzögerungen bei der Be-

Anti-HAV lgM eventuell

Hepatitis-A-Antigen im Stuhl

H8sAg, wenn positiv 1) H8eAg, Anti-H8e 2) H8sAg quantitativ

(2 Proben im Abstand von 3 Wochen) wenn negativ Anti-H8c/Anti-H8c lgM

Zytomegal ie-Anti körper (CMV lgM oder 4facher Titeranstieg) Epstein-8arr-Antikörper Heterophile Antikörper

(Paul Bunell Test) VCA {lgG, lgM)

"Early Antigen" (EA)

"Nuclear Antigen" (E8NA)

Nicht-A-Nicht-8-Test in Entwicklung

Tabelle 3: Suchprogramm bei akuter Hepatitis

HBsAg wenn positiv H8eAg, Anti-HBe

Anti-H8c wenn positiv Anti-HBc lgM

Nicht-A-Nicht-8-Test in Entwicklung

Tabelle 4: Suchprogramm bei chronischer Hepatitis

stimmungder Infektiosität der "ln- fektionsquelle" sollten im begrün- deten Verdachtsfall die Immuni- sierungsmaßnahmen zeitlich auf keinen Fall hinausschieben.

Eine Bestimmung des Immunsta- tus exponierter Personen bei Ein- tritt in eine Risikosituation, noch bevor eine Infektion stattfinden kann, ist dringend zu empfehlen, und nichtimmune Personen sollten passiv-aktiv oder aktiv geimpft werden.

7. Aktive Impfung gegen Hepatitis B

Zwei Totimpfstoffe, bestehend aus hochgereinigtem HBsAg, sind seit Juli 1982 auch in der Bundesrepu- blik Deutschland zugelassen. Die Impfung mit diesen Impfstoffen wird von der Deutschen Vereini- gung zur Bekämpfung der Virus- krankheiten e. V. und der Ständi- gen Impfkommission des Bundes- gesundheitsamtes für folgende Ri- sikogruppen empfohlen (66, 67):

~ Die Gruppen des medizini- schen und Zahnmedizinischen Personals, die besonders in- fektionsgefährdet sind, d. h.

häufigen Kontakt mit Blut haben;

~ Dialysepatienten, Patienten, denen häufig Blut oder Blutbe- standteile übertragen werden, sowie Patienten vor ausge- dehnten chirurgischen Ein- griffen;

~ Patienten und Pflegepersonal in psychiatrischen Anstalten oder vergleichbaren Fürsorge- einrichtungen für Zerebralge- schädigte oder Verhaltensge- störte mit erhöhtem Auftreten von Hepatitis-B-Infektionen;

~ Personen mit engem Kontakt mit Hepatitis-B-Virus-positiven Trägern, Neugeborene Hepati- tis-B-positiver Mütter

~ sowie besondere Risikogrup- pen wie z. B. Personen mit häufigem Wechsel der Sexual-

Ausgabe 8 DEUTSCHES ARZTEBLATT 79. Jahrgang Heft 50 vom 17. Dezember 1982 27

(8)

partner, Drogenabhängige oder länger einsitzende Straf- gefangene

..,.. und auch Reisende in Hepati- tis-B-Endemiegebiete, bei denen ein enger Kontakt zur ein- heimischen Bevölkerung zu er- warten ist.

Der Impfstoff induziert bei etwa 96 bis 98 Prozent der Geimpften eine Immunität mit praktisch vollstän- digem Schutz gegen eine nachfol- gende Hepatitis-B-Infektion. Die Impfung verursacht keine systemi- schen Nebenwirkungen, lokale Reaktionen sind äußerst gering, weiter ist der Impfstoff nicht infek- tiös (68, 69, 70, 71 ). Eine passiv- aktive Impfung durch simultane Verabreichung von HBIG und auf der kontralateralen Seite des He- patitis-B-Impfstoffes ist möglich und induziert eine sofortige vor- übergehende passive Immunität, die dann durch die aktive Impfung in eine länger andauernde Immu- nität übergeleitet wird (72). Eine Impfung gefährdeter Personen- gruppen wird deshalb ohne Ein- schränkung empfohlen.

Literatur

Aktive Immunprophylaxe der Hepatitis B. 19, Sitzung der Ständigen Kommission des Bun- desgesundheitsamtes, Bundesgesundhbl. 25 (1982) Nr. 9, 272-Coulepis, A. G.; Locarnini, S.

A.; Westaway, E. G.; Tannock, G. A.; Gust, I. D.:

Biophysical and biochemical characterization of hepatitis A virus, lntervirology 18 (1982) 107-127- Deinhardt, F.; Maas, G.; Zoulek, G.:

Schutzimpfung gegen Hepatitis B wird empfohlen, DMW 107 (1982) 1603-1606 - Dein- hardt, F.: Predictive value of markers of hepatitis virus infection. J. lnfect, Dis. 141 (1980) 299--305- Kolloquium über den heuti- gen Stand und die zukünftige Entwicklung der Hepatitis B-lmpfung in der Bundesrepublik Deutschland, Bundesgesundhbl. 25 (1982) Nr.

9, 272- Viral Hepatitis, 1981 International Sym- posium. W. Szmuness, H. J. Alter, J. E. May- nard, The Franklin Institute Press, Philadelphia (1982)- WHO Bulletin Vol. 6, No. 5 (im Druck) - Zachova I, R.; Frösner, G.; Deinhardt, F.: Imp- fung gegen Hepatitis B. Ergebnisse einer lm- munogenitätsstudie, Münch. med. Wschr. 123 (1981) 1504-1508

Anschrift für die Verfasser:

Professor Dr. med.

Friedrich Deinhardt Vorstand des Max-von- Pettenkofer-1 nstituts für Hygiene und

Medizinische Mikrobiologie Pettenkoferstraße 9a 8000 München 2

Benzoat- und tartrazinfreie Diät in der Behandlung des chronischen Asthmas

Ein nicht unbeträchtlicher Pro- zentsatz (je nach Autor 2--40 Pro- zent) der Asthmatiker reagiert auf Azetylsalizylsäure mit einer Ex- azerbation des Asthmas. Ein Teil dieser Patienten reagiert in ähnli- cher Weise auch auf Nahrungsmit- telfarbstoffe und Konservierungs- mittel.

ln einer Doppelblindstudie sollte die Bedeutung einer entsprechenden Diät auf die Behandlung des Asthmas untersucht werden: 28 Patienten wurden mit Tartrazin, Benzoat und Azetylsalizylsäure oral belastet.

Dabei reagierten je ein Patient positiv auf Tartrazin und Benzoat, zwei Patienten reagierten auf Aze- tylsalizylsäure. 8 weitere Patienten wurden nicht getestet, da eine si- chere Anamnese bestand. ln der Folge wurden 24 Patienten je einen Monat lang mit Normalkost und dann einen Monat lang mit einer entsprechenden benzoat- und tartrazinfreien Kost behan- delt. Unter dieser Diät verbesserte sich nur ein Patient mit einer Über- empfindlichkeit auf Azetylsalizyl- säure.

Paradoxerweise verschlechterten sich einige der Patienten, die ebenfalls darauf überempfindlich waren; bei den übrigen Patienten blieb die Intensität des Asthmas unverändert. Nach Ansicht der Au- toren ist die benzoat- und tartrazinfreie Diät zur Behandlung des chronischen Asthmas (jedenfalls im untersuchten Kollektiv) selbst bei Patienten mit nachgewiesener Überempfindlichkeit nicht von we- sentlicher Bedeutung. Sie

Tarlo, S. M., I. Broder: Tartrazine and benzoate challenge and dietary avoidance in ehrenie asthma, Clin. Allergy 12 (1982) 303-312, Dr. S.

M. Tarlo, The Gage Research Institute, 223 College Street, Toronto, Ontario, Canada M5T IR4

Hohe Antazida-Dosen reduzieren die

Bioverfügbarkeil von Ranitidin

Der neue H₂-Rezeptor-Antagonist Ranitidin hat sich in weltweit durchgeführten Studien als hoch- wirksam in der Therapie der pepti- schen Ulkuserkrankung erwiesen.

Ähnlich wie Cimetidin werden zu Beginn der Behandlung zusätzlich zu diesem H₂-Biocker Antazida eingenommen.

Die vorliegende Studie geht der Frage nach, inwieweit die gleichzeitige Einnahme eines Mg-AI-haltigen Antazidagemisches mit ho- her Pufferkapazität die Bioverfüg- barkeit von Ranitidin beeinflußt.

Diese Fragestellung wurde an 6 gesunden Probanden im Alter von 21 bis 29 Jahren untersucht. Nach einer nächtlichen Fastenperiode erhielten die Versuchspersonen 1 x 150 mg Ranitidin mit bzw.

ohne 30 ml eines AI-Mg-haltigen Antazidagemisches (Mylanta II;

Neutralisationskapazität 150 mmol HCI/30ml). Die Plasmaspiegel von Ranitidin wurden unter beiden Be- dingungen über einen Zeitraum von 12 Stunden untersucht.

Eine gleichzeitige Verabreichung von Antazida reduziert signifikant die Bioverfügbarkeit von Raniti- din. So sank die maximale Plasma- konzentration von Ranitidin in den Kontrolluntersuchungen von 613

±

188 auf 432

±

249 t-tgll ab. Auch die Fläche unter der Plasmakon- zentrationskurve reduzierte sich um etwa ein Drittel. Die Elimina- tion von Ranitidin war hingegen unverändert. Aus den Ergebnissen kann gefolgert werden, daß Raniti- din, ebenso wie Cimetidin, nicht gemeinsam mit Antazida eingenommen werden sollten. Smn

Mihaly, G. W.; Marine, A. T.; Webster, L. K.;

Jones. D. B.; Louis, W. J. und Smallwood, R. A.;

High dose of antacid (Mylanta II) reduces bioa- vailability of ranitidine, British Medical Jour- nal, 285 (1982) 998-999

30 Heft 50 vom 17. Dezember 1982 7'd. Jahrgang DEUTSCHES ARZTEBLATT Ausgabe B