Archiv "Metastasiertes Nierenzellkarzinom: Pazopanib ist besser verträglich als Sunitinib" (11.10.2013)

Deutsches Ärzteblatt

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STUDIEN IM FOKUS

Auf Basis des internationalen Re- gisters MIDA (Mitral Regurgitation International Database) wurde die prognostische Bedeutung einer frü- hen Operation der schweren Mitral- klappeninsuffizienz bei 1 021 kon- sekutiven Patienten ohne Herz - insuffizienz oder linksventrikuläre Dysfunktion untersucht. 575 Pa- tienten wurden initial konservativ behandelt und 446 Patienten inner- halb von drei Monaten nach Dia - gnose operativ. Die mittlere Beob- achtungszeit betrug 10,3 Jahre.

Weder bei der frühen Mortalität (1,1 % Operation vs 0,5 % Stan- dardtherapie, p = 0,28) noch bei der Herzinsuffizienzrate (0,9 % in bei- den Gruppen) ergab sich ein signi - fikanter Unterschied der Therapie- regime. Signifikant besser als bei der Standardtherapie aber war das Langzeitüberleben nach früher Operation (86 % vs. 69 % nach 10 Jahren; p < 0,001), die Reduk - tion der Mortalität über 5 Jahre betrug 52,6 % (p < 0,001).

Vergleichbare Ergebnisse wur- den bei 231 Patienten mit Mitral- klappeninsuffizienz und Vorhof- flimmern und/oder pulmonaler Hy- pertonie gesehen: Bei ihnen senkte die frühe Operation die 5-Jahres- Sterblichkeit um 59,3 % (p = 0,002). Das Risiko, binnen 10 Jah- ren eine Herzinsuffizienz zu entwi- ckeln, wurde durch den operativen Eingriff von 23 % auf 7 % gesenkt (p < 0,001). Die Häufigkeit neu auftretenden Vorhofflimmerns bei 902 Patienten mit initialem Sinus- rhythmus wurde nicht vermindert (Hazard Ratio 0,85, 95-%-Konfi- denzintervall 0,64–1,13, p = 0,26).

Fazit: Die Studie bestätigt, dass die Mitralklappeninsuffizienz nicht nur zu den häufigsten Herzklappenfeh- lern gehört, sondern auch für eine hohe Mortalität und das häufige Auftreten einer Herzinsuffizienz verantwortlich ist, kommentiert

Priv.-Doz. Dr. med. Friedhelm Späh, Medizinische Klinik I am Helios Klinikum Krefeld. Die früh- zeitige Korrektur senkt die Sterb- lichkeit enorm über einen Zeitraum von 5 bis 10 Jahren und bessert die Lebensqualität in beeindruckender Weise. Ob die interventionelle Be- handlung der Mitralklappeninsuffi- zienz vergleichbar gute Resultate liefert, werden die Langzeitergeb- nisse des deutschen Mitralklappen- registers (TRAMI) zeigen, in das bis Anfang 2013 mehr als 1 000 Pa- tienten eingeschlossen wurden.

Christine Vetter

Suri RM, et al.: Association between early sur- gical intervention vs watchful waiting and out- comes for mitral regurgitation due to flail mit- ral valve leafles. JAMA 2013; 310: 606–16.

SCHWERE MITRALKLAPPENINSUFFIZIENZ

Die frühe Operation bringt einen Überlebensvorteil

GRAFIK

Langzeitüberleben bei Mitralklappeninsuffizienz nach früher chirurgischer Intervention versus konventioneller Therapie

Das klarzellige Nierenzellkarzinom macht mit 70 bis 85 % der Nieren- zellkarzinome (RCC) den häufigs- ten histologischen Subtyp aus und ist mit hohem Metastasierungs - risiko assoziiert. Jährlich werden in Deutschland circa 15 000 RCC- Neuerkrankungen diagnostiziert.

Für die systemische Erstlinienthe- rapie des metastasierten RCC mit günstigem oder mittlerem Risiko- profil ist derzeit Sunitinib Standard und Referenzsubstanz für klinische Studien. Zu den vergleichsweise häufigen, schwergradigen Neben- wirkungen gehören Hypertonus, Fatigue, Diarrhö und Hand-Fuß- Syndrom. In einer randomisierten, open-label Phase-III-Studie ist Su- nitinib mit dem Tyrosinkinase - inhibitor (TKI) Pazopanib als Erst- linienbehandlung verglichen wor- den. Primärer Endpunkt war die Nicht-Unterlegenheit von Pazopa- nib gegenüber dem Standard im progressionsfreien Überleben (PFS), sekundäre Endpunkte waren Ge- samtüberleben (OS), Toxizität und die Lebensqualität.

Es wurden 1 110 Patienten mit neu diagnostiziertem, fortgeschrit- tenem oder metastasiertem klarzelli- gem RCC randomisiert: Eine Grup- pe (n = 557) erhielt 800 mg Pazopa- nib oral ein Mal pro Tag, die zweite Gruppe bekam 50 mg Sunitinib ein Mal täglich für vier Wochen, ge- folgt von zwei Wochen Pause (n = 553). In beiden Studienarmen wurde bis zum Progress der Erkran- kung, dem Auftreten inakzeptabler unerwünschter Effekte oder der Unterbrechung der Therapie auf Patientenwunsch behandelt. Die durchschnittliche Therapiedauer war mit 8,0 Monaten unter Pazopanib und 7,6 Monaten unter Sunitinib vergleichbar. Das mediane PFS unterschied sich mit 8,4 Monaten unter Pazopanib (95-%-Konfidenz- intervall [KI] 8,3–10,9) nicht si - gnifikant von dem unter Sunitinib (9,5 Monate; 95-%-KI 8,3–11,1).

Das mediane OS betrug 28,4 Mo - nate unter Pazopanib (95-%-KI 26,2–35,6) und 29,3 Monate unter dem Referenz-TKI, ein Unterschied ohne statistische Signifikanz (Ha- METASTASIERTES NIERENZELLKARZINOM

Pazopanib ist besser verträglich als Sunitinib

Überleben (in %)

Beobachtungszeit (Jahre)

frühe chirurgische Intervention

konventionelle Therapie

modifiziert nach: JAMA 2013; 310: 606–16

M E D I Z I N R E P O R T

A 1914 Deutsches Ärzteblatt

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Tod unter Pazopanib vs. Sunitinib:

0,91). Unter Sunitinib trat häufiger ein Hand-Fuß-Syndrom auf (50 %) als unter Pazopanib (29 %), ebenso Thrombozytopenie (78 vs. 41 %) und Fatigue (63 vs. 55 %), die Pa- zopanib-Therapie war häufiger mit einer Erhöhung der Alanin-Amino- transferase assoziiert als Sunitinib (60 vs. 43 %). Die mit mehreren Scores erhobenen Lebensqualitäts- Parameter ergaben eine höhere Zu- friedenheit mit Pazopanib durch weniger Hand-Fuß-Syndrome, Fati- gue und Stomatitis und weniger sta- tionäre Notaufnahmen.

Fazit: Sunitinib und Pazopanib sind in der Erstlinientherapie des fort - geschrittenen oder metastasierten Nierenzellkarzinoms vergleichbar effektiv, Pazopanib aber besser ver- träglich. „Die mit Pazopanib behan-

delten Patienten profitierten im Ver- gleich zu Sunitinib-behandelten im Sinne einer besseren Lebensquali- tät (FACIT-Fatigue, Fragebogen zu Stomatitis und Hand-Fuß-Syn- drom)“, kommentiert Priv.-Doz. Dr.

med. Marcus Schenck, Leitender Oberarzt in der Sektion Uro-Onko- logie am Universitätsklinikum Es- sen. „Im Vergleich waren Grad 3/4 Nebenwirkungen wie Hand-Fuß- Syndrom und Asthenie in der Suni- tinibgruppe signifikant stärker aus- geprägt. Generell sollten bei der oralen TKI-Applikation regelmäßig Laborkontrollen zur Leberfunktion, Blutdruckmessungen und Befra- gungen zur Befindlichkeit und Le- bensqualität erfolgen.“

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

Motzer RJ, Hutson TE, Cella D, Reeves J, et al.: Pazopanib versus Sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. NEJM 2013; 369:

722–31.

Die Zulassung von Endothelin-Re- zeptorantagonisten, Phosphodieste- rase-5-Hemmern und Prostacyclin- Analoga zur Behandlung der pul- monalen Hypertonie (PAH) basierte auf Studien, die nur 12 bis 16 Wo- chen dauerten. Die Wirkung des neuen, dualen Endothelin-Rezep- torantagonisten (ERA) Macitentan auf Letalität und Morbidität bei

PAH wurde nun in einer ereignisge- steuerten Studie untersucht.

In der SERAPHIN^*-Studie wur- de untersucht, ob eine Langzeitbe- handlung mit Macitentan Morbidi- tät und Sterblichkeit bei Patienten mit PAH verringern kann.

In der multizentrischen, doppel- blinden, von Actelion finanzierten Phase-III-Studie erhielten 250 Pa- tienten Macitentan 3 mg/Tag, 242 Patienten Macitentan 10 mg/

Tag und 250 Patienten Placebo. Pri- märer Endpunkt war die Zeit vom Studienbeginn bis zum ersten Auf- treten eines zusammengesetzten Endpunkts aus Tod, Atrioseptosto- mie, Lungentransplantation, Thera- pie mit Prostanoiden oder Ver- schlechterung der PAH. Die Studie sei gut designt, meint Dr. med.

Hans Klose, Universitätsklinik Hamburg-Eppendorf. Im Gegensatz zu früheren Studien, in denen über einen vordefinierten, meist kurzen Beobachtungszeitraum Verbesse- rungen der körperlichen Belast - barkeit (6-Minuten-Gehtest) primä- res Studienziel waren, sei hier ein PULMONALE HYPERTONIE

Gute Langzeitwirksamkeit von Macitentan

GRAFIK

Wirkung von Macicentan auf den zusammengesetzten primären Endpunkt bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie

ereignisgesteuerter kombinierter Endpunkt aus Morbidität und Leta- lität gewählt worden. Im Mittel wurden die Patienten 85,3 Wochen mit Placebo, 99,5 Wochen mit Ma- citentan 3 mg/Tag und 103,9 Wo- chen mit Macitentan 10 mg/Tag be- handelt.

Der primäre Endpunkt trat unter Macitentan 10 mg bei 31,4 %, unter Macitentan 3 mg bei 38,0 % und unter Placebo bei 46,4 % der Pa- tienten auf. Das relative Risiko für den primären Endpunkt wurde durch die 10-mg-Dosis um 45 % (p < 0,001), durch die 3-mg-Dosis um 30 % (p = 0,01) im Vergleich zu Placebo gesenkt). „Der kombinierte Endpunkt wurde durch Macitentan signifikant verbessert, wobei dies hauptsächlich durch die Reduktion der PAH-bedingten Krankenhaus- aufnahmen und die Abnahme der PAH-bedingten Verschlechterungen erreicht wurde“, so Klose.

Die durch PAH bedingte Letali- tät wurde nicht signifikant gesenkt.

Der Nutzen von Macitentan war un- abhängig von einer Vorbehandlung der Patienten.

Kopfschmerzen, Nasopharyngi- tis und Anämie traten unter Maci- tentan häufiger auf als bei Placebo.

Die wichtigste Nebenwirkung aber war nach Aussage von Klose die Anämie unter 8 g Hämoglobin/dl:

Sie wurde bei 4,3 % der Patienten mit 10 mg Macitentan beobachtet und bei 0,4 % im Placebo-Arm.

Fazit: Die Langzeittherapie mit dem dualen Endothelin-Rezeptor- antagonisten Macitentan senkt nach den Ergebnissen dieser Ereignis-ge- steuerten Studie die Morbidität und Letalität von Patienten mit pulmo- naler Hypertonie. „Es ist eine be- sondere und eine wichtige Studie im Feld der PAH, die in einer gro- ßen Studienpopulation mit langem Beobachtungszeitraum exzellent die Wirksamkeit des neuen ERA Macitentan nachweisen konnte“, meint Klose. Dr. rer. nat. Susanne Heinzl

*SERAPHIN: Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary Arterial Hypertension to Improve Clinical Outcome

Pulido T, et al.: Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension.

NEJM 2013: 369: 809–18.

Patienten ohne Ereignis (in %)

Monate

Macitentan, 10 mg Macitentan, 3 mg Placebo

modifiziert nach: NEJM 2013: 369: 809–18

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