Archiv "Prädiktive Medizin für das operative Fach" (15.02.2002)

(1)

D

ie Vorstellung, dass Erkrankun- gen als Folge von Genverände- rungen entstehen könnten, wurde bereits um das Jahr 1900 für Tumo- ren geäußert. Karl Heinrich Bauer fas- ste Ende der 20er-Jahre des 20. Jahr- hunderts klinische und experimentelle Beobachtungen in seiner „Mutations- theorie der Geschwulstentstehung“

zusammen und fügte hinzu: „Über- gang von Körperzellen in Geschwulst- zellen durch Genänderung“ (4). Ne- ben endogenen (genetischen) Fakto- ren spielen aber auch exogene (Um- welteinflüsse) eine wesentliche Rolle – eine Feststellung, die auch heute un- verändert Gültigkeit besitzt.

Die rasante Entwicklung der Mole- kulargenetik in den letzten Jahrzehn- ten bescherte der Medizin in zuneh- mendem Maße die Kenntnis der molekularen Grundlagen zahlreicher here- ditärer Erkrankungen. Keimbahnmu- tationen von Genen, denen in der On-

togenese und/oder der Homöostase eines Organismus eine unverzichtbare Funktion zukommt, sind die Ursache für vererbte Erkrankungen. Die auf dieser Wissensbasis entstehende molekulare Nosologie assoziiert Genmuta- tionen mit phänotypischen Merkma- len. Die Feststellung von Zusammen- hängen zwischen Genmutation (Geno- typ) und klinischem Erscheinungsbild (Phänotyp) ist die Voraussetzung für die Prädiktion einer Erkrankung. Die Prädiktion einer Erkrankung ermög- licht eine individuelle Prävention.

Was bedeutet prädiktive Medizin für das operative Fach? Anhand von Tumorsyndromen sollen die Voraus- setzungen, das Spektrum der Möglich- keiten und die erforderliche Komple- xität des ärztlichen Handelns erläutert werden. Die Nutzung der Ergebnisse einer prädiktiven molekularen Dia- gnostik in der Klinik setzt ein gut abge- stimmtes, interdisziplinäres Vorgehen und eine verständnisvolle Zusammen- arbeit der verschiedenen Fachgebiete bei der Beratung, Betreuung, Diagno- stik und Behandlung dieser Patienten und ihrer Familien voraus.

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt ist nur bei wenigen Erkrankungen die Prädiktion des zu erwartenden Phäno- typs auf der Basis molekularer Analy- sen erfolgreich. Bei einer Reihe autosomal dominant vererbter Tumorer- krankungen mit hoher Penetranz ist dies jedoch bereits möglich. Diese Gruppe von Erkrankungen, insbeson-

Prädiktive Medizin

für das operative Fach

Hans-Detlev Saeger

¹

, Steffen Pistorius

¹

, Guido Fitze

²

, Hans Konrad Schackert

³

Zusammenfassung

Genetische Faktoren und Umwelteinflüsse tra- gen zur Entstehung eines Phänotyps bei. Die Identifizierung der genetischen Grundlagen zahlreicher hereditärer Erkrankungen erlaubt in vielen Fällen, eine Korrelation zwischen Geno- typ und Phänotyp herzustellen. Bei einigen au- tosomal dominant vererbten Erkrankungen, ins- besondere Tumorsyndromen, resultiert aus dem Ergebnis der prädiktiven molekularen Diagno- stik eine erhebliche klinische Konsequenz. Mu- tationsträger mit hohem Karzinomrisiko kön- nen von Nichtanlageträgern unterschieden wer- den. Dadurch ist es möglich, in betroffenen Fa- milien eine gezielte Vorsorge durchzuführen.

Trotz eines gegenwärtig noch begrenzten Wis- sens um die Zusammenhänge zwischen geneti- scher Grundlage und Erscheinungsform einer Er- krankung sind prophylaktische operative Ein- griffe im Rahmen familiärer Tumorsyndrome, wie dem hereditären medullären Schilddrüsen- karzinom und dem hereditären kolorektalen Karzinom, bereits möglich und sinnvoll. Um- fangreiche klinisch molekulargenetische For-

schung ist erforderlich, um das komplexe Zu- sammenspiel von pathogenetisch ursächlichen Keimbahnmutationen, modifizierenden Genva- rianten und Umgebungsfaktoren bei der Gestal- tung des Phänotyps zu bestimmen. Dies könnte zu zahlreichen chirurgischen Maßnahmen mit hohem präventivem Wert führen. Andererseits ist zu erwarten, dass sich aus dem zunehmen- den Verständnis der molekularen Pathogenese spezifische medikamentöse Präventionsstrate- gien entwickeln.

Schlüsselwörter: Molekularbiologie, Genmuta- tion, chirurgische Therapie, Krebsprophylaxe, Prävention

Summary

Predictive Medicine in Surgery

Genetic and environmental factors contribute to the development of a phenotype. Identification of the genetic basis of numerous hereditary diseases permits a genotype phenotype correla- tion to be established in many cases. In some

autosomal dominant diseases, especially tumour syndromes, predictive molecular diagnosis has considerable clinical consequence. Mutation carriers with a high cancer risk may be distin- guished from noncarriers. This permits tailored surveillance in the families affected. Despite limited knowledge about the correlation be- tween the genetic basis and the phenotype of a disease, prophylactic operative procedures are feasible in hereditary tumour syndromes like hereditary medullary thyroid carcinoma and hereditary colorectal cancer. Extensive clinical molecular research is necessary to define the interaction between pathogenic germline muta- tions, modifying genetic variants and environ- mental factors in the development of the phenotype. This could result in surgical proce- dures with a high preventive value. In addition, it can be expected that increasing knowledge of the molecular pathogenesis will result in the development of specific drug therapy to prevent disease.

Key words: molecular biology, gene mutation, surgery, cancer prophylaxis, prevention

1 Klinik und Poliklinik für Viszeral-, Thorax- und Ge- fäßchirurgie (Direktor: Prof. Dr. med. Hans-Detlev Sae- ger), Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der Techni- schen Universität Dresden

2Klinik und Poliklinik für Kinderchirurgie (Direktor: Prof.

Dr. med. Dietmar Roesner), Universitätsklinikum Carl Gu- stav Carus der Technischen Universität Dresden

3Abteilung Chirurgische Forschung (Leiter: Prof. Dr. med.

Hans Konrad Schackert), Universitätsklinikum Carl Gu- stav Carus der Technischen Universität Dresden

(2)

dere das vererbte medulläre Schild- drüsenkarzinom und verschiedene Formen des hereditären kolorektalen Karzinoms, soll daher im Zentrum der nachfolgenden Betrachtungen stehen.

Vorsorge und chirurgische Prävention

Anamnestische, pathohistologische und klinische Charakteristika müssen erfüllt sein, um Familien beziehungsweise einzelne Patienten einem bestimmten Syndrom zuordnen zu kön- nen. Zu den phänotypisch wohldefi- nierten Tumorsyndromen, deren molekulare Ursachen weitgehend bekannt sind und die für das operative Fach eine Bedeutung haben, zählen die multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN 2), die familiäre adenomatöse Polypo- sis coli (FAP) und das hereditäre nicht- polypöse Kolonkarzinom (HNPCC).

Bestimmte diagnostische und fami- lienanamnestische Daten, zusammen- gefasst in den Amsterdam-Kriterien, charakterisieren Patienten mit HNP- CC (52, 53) (Textkasten 1). Bei der MEN 2 sind ein typisches Tumorspek- trum und eine familiäre Häufung auf- fällig. Dagegen liegt bei der FAP allein durch das Auftreten von mehr als hun- dert Polypen ein Biomarker vor, der eine eindeutige klinische Diagnose er- möglicht. Bei allen Tumorsyndromen gilt, dass eine familiäre Häufung fehlen kann, wenn der Indexpatient, also der bereits Erkrankte, eine Neumuta- tion trägt. Alle drei Syndrome werden autosomal dominant vererbt. Im Durchschnitt erbt jeder zweite Nach- komme eines Genträgers die Mutati- on, die sich aber durch eine unterschiedliche Penetranz auszeichnet.

Das bedeutet, dass nicht jeder Genträ- ger die Erkrankung entwickelt. Ande- rerseits können identische Mutationen auch mit unterschiedlicher Penetranz assoziiert sein. Exogene Faktoren, (Umwelteinflüsse) sowie endogene Faktoren (modifizierende Varianten anderer Gene) sind vermutlich für die unterschiedliche Penetranz von Keim- bahnmutationen, die zu Krebs disponieren, verantwortlich.

Obwohl die ursächlichen Mutatio- nen für das vererbte C-Zell-Karzinom

der Schilddrüse im Rahmen des MEN- 2-Syndroms auf ein Gen, das RET- Protoonkogen, beschränkt sind (21, 37, 38), können unterschiedliche Mutatio- nen im RET-Gen zu verschiedenen Syndromen führen. Auch für die über- wiegende Zahl der Patienten mit FAP wird ausschließlich im APC-Gen eine Mutation nachgewiesen (18, 24, 25), während beim HNPCC derzeit mindestens fünf Mismatch-Repair-Gene bekannt sind, die im mutierten Zustand krankheitsauslösend sind (2, 7, 28, 29, 30, 31, 36, 40, 42) (Mismatch-Repair- Gene korrigieren während der Repli- kation fehlerhaft eingebaute Nukleoti- de im DNA-Strang). Zusammenhänge zwischen Art und/oder Lokalisation der Genmutation und Phänotyp der Erkrankung, auch als Genotyp-Phäno- typ-Korrelation bezeichnet, sind beim APC- und RET-Gen beschrieben wor- den (9, 11, 17, 37, 39), haben jedoch für die klinische Diagnostik und chirurgische Therapie derzeit kaum Bedeu- tung. Darüber hinaus sind speziell bei den das Kolon und Rektum betreffen- den Syndromen phänotypische und ge- notypische Überlappungen mit anderen Tumorsyndromen möglich.

Das komplexe Zusammenspiel von ursächlicher Genmutation, modifizie-

renden Genvarianten und exogenen Faktoren bestimmt den Phänotyp der Erkrankung und bildet die Basis der prädiktiven Medizin. Aus diesen Va- riablen lassen sich die Grenzen der prädiktiven molekularen Diagnostik ableiten (45):

❃Die Detektionsrate von Mutatio- nen bei MEN 2 liegt bei nahezu 100 Prozent, bei FAP und HNPCC jedoch bei maximal 70 Prozent (15, 31, 33, 38, 51). Die molekularen Verfahren und Techniken zur Identifizierung von krebsprädisponierenden Keimbahn- mutationen haben trotz ständiger Ver- besserung eine begrenzte Sensitivität.

Andererseits muss berücksichtigt werden, dass Mutationen anderer, mögli- cherweise noch nicht identifizierter Gene, zum gleichen Syndrom führen.

❃ Die Penetranz der Genmutatio- nen, also die Ausprägung beispielswei- se des Merkmals Polyposis und damit assoziiert des Karzinoms, beträgt bei FAP annähernd 100 Prozent. Dies trifft auch für bestimmte RET-Muta- tionen und die Ausbildung des C-Zell- karzinoms bei MEN 2 zu. Dagegen ist die Penetranz der Genmutationen bei HNPCC im Mittel deutlich geringer und teilweise geschlechtsabhängig (1, 54). Bei Männern dominiert das kolorektale Karzinom, bei Frauen kann das Endometriumkarzinom häufiger als das kolorektale Karzinom auftreten.

Andererseits tritt in manchen Familien bevorzugt ein anderer HNPCC-assoziierter Tumor wie zum Beispiel das Ma- genkarzinom auf. Während das Ma- nifestationsalter für die Mehrzahl der APC- und RET-assoziierten kolorektalen Karzinome beziehungsweise Schilddrüsenkarzinome in einem eng begrenzten Zeitraum liegt, trifft dies für HNPCC nicht zu. Patienten mit diesen drei Tumorsyndromen können mit meist geringerer Häufigkeit auch in anderen Organen Primärtumoren ausprägen. Welche Organe zu welchem Zeitpunkt betroffen sind, ist derzeit jedoch im Einzelfall kaum vorhersagbar.

❃Die prädiktive Diagnostik hat ge- genwärtig nur in Familien mit Tumor- häufung Bedeutung. Es gibt jedoch zahlreiche Hinweise, dass Keimbahn- mutationen mit niedriger Penetranz Risikofaktoren für die Entwicklung so Amsterdam-Kriterien (52, 53)

Amsterdam-1-Kriterien

❃Mindestens drei Familienangehörige mit histo- logisch gesichertem kolorektalem Karzinom müssen betroffen sein, wobei ein Angehöriger mit den beiden anderen erstgradig verwandt ist, unter Ausschluss von FAP.

❃Mindestens zwei aufeinanderfolgende Genera- tionen sind betroffen.

❃Bei mindestens einem Patienten erfolgte die Diagnosestellung vor dem 50. Lebensjahr.

Amsterdam-2-Kriterien

❃Mindestens drei Familienangehörige mit histo- logisch gesichertem kolorektalem Karzinom oder einem Karzinom des Endometriums, Dünn- darms oder Urothels (ableitende Harnwe- ge/Nierenbecken) müssen betroffen sein, wobei ein Angehöriger mit den beiden anderen erstgradig verwandt sein muss, unter Ausschluss von FAP.

❃Mindestens zwei aufeinanderfolgende Genera- tionen sind betroffen.

❃Bei mindestens einem Patienten erfolgte die Diagnosestellung vor dem 50. Lebensjahr.

Textkasten 1

(3)

genannter sporadischer Erkrankungen sind. Die Erforschung des komplexen Zusammenspiels dieser genetischen Varianten mit exogenen Faktoren bei der Gestaltung des individuellen Phä- notyps einer sporadischen Erkrankung ist Ziel der klinisch orientierten molekulargenetischen Forschung.

Indikation für spezifische Vorsorgemaßnahmen

Ein genereller Vorteil der prädiktiven Diagnostik besteht darin, dass molekulargenetische Untersuchungen nicht invasiv sind. Das Auftreten familiärer Tumorhäufung ist oft die Indikation zur Suche nach einer Keimbahnmuta- tion eines Indexpatienten, also einem bereits erkrankten Familienmitglied.

Wird eine zu krebsprädisponierende Keimbahnmutation nachgewiesen, haben alle anderen Familienangehöri- gen, die Risikopersonen sind, die Wahl, sich einer prädiktiven molekularen Diagnostik zu unterziehen, der eine humangenetische und klinische Be- ratung vorausgehen muss. Weitere An- lageträger in der betroffenen Familie können damit bereits vor der Entwick- lung von Symptomen identifiziert werden und sollten sich in ein spezielles, syndromadaptiertes klinisches Vorsor- geprogramm eingliedern. Ziel der Vor- sorgeprogramme ist die Früherken- nung der Tumoren. Andererseits kann einem Familienmitglied, das die ent- sprechende familiäre Keimbahnmuta- tion nicht geerbt hat, die engmaschige, kostenaufwendige, zum Teil invasive und belastende syndromspezifische Vorsorge erspart bleiben. Die molekulare Diagnostik wird von klinischer, humangenetischer und, falls erforderlich, psychosozialer Beratung und Be- treuung des Patienten begleitet. Die Bundesärztekammer hat sich der The- matik bereits im Jahre 1998 angenommen und „Richtlinien zur Diagnostik der genetischen Disposition für Krebserkrankungen“ publiziert, die das Vorgehen im Rahmen der prädikti- ven Diagnostik erläutern (3).

Ohne Zweifel besteht gegenwärtig der größte Nutzen der prädiktiven molekularen Diagnostik für die Risiko- personen einer Familie, bei denen die

familienspezifische zu krebsprädispo- nierende Keimbahnmutation nicht nachgewiesen werden kann. Aufgrund ihres deutlich geringeren Tumorrisi- kos, das dem der Allgemeinbevölke- rung entspricht, können sie aus dem spezifischen Vorsorgeprogramm aus- geschlossen werden. Hingegen verblei- ben Indexpersonen und Risikoperso- nen, die die Mutation geerbt haben, unverändert im syndromspezifischen klinischen Vorsorgeprogramm. Wird bei der Indexperson keine Keimbahn- mutation gefunden, sollte allen Risiko- personen der Familie das Vorsorge- programm empfohlen werden.

Indikation für präventive chirurgische Maßnahmen

Präventive chirurgische Maßnahmen im Rahmen von Tumorsyndromen setzen im Allgemeinen eine präzise Prä- diktion des Tumorrisikos voraus. Ein hoher prädiktiver Wert der molekularen Diagnostik bezüglich des Phäno- typs der Tumorerkrankung ist unab- dingbar. Das heißt, präventive chirurgische Maßnahmen sollten möglichst nur bei Risikopatienten durchgeführt werden, die, würde man sie nicht präventiv therapieren, tatsächlich während eines bestimmten Abschnitts ihres Lebens einen malignen Tumor in dem entsprechenden Organ entwickeln. Das wiederum bedeutet, dass möglichst viele Mutationsträger, deren Mutation nicht zu einem Tumor führen würde, von einer prophylaktischen Operation verschont bleiben sollten.

Aufgrund der komplexen Zusammen-

hänge zwischen Genotyp und Phäno- typ gibt es bei den angesprochenen Tu- morsyndromen vier Stufen der Prä- vention, die mit zunehmender Radika- lität einen zunehmenden prädiktiven Wert der molekularen Diagnostik er- fordern (Textkasten 2, Tabelle).

Entfernung von Polypen bei der Vorsorgekoloskopie

Träger von Genmutationen, die für ein hereditäres nichtpolypöses Kolonkar- zinom prädisponieren, sollten sich re- gelmäßig dem spezifischen Vorsorge- programm unterziehen, das Kolosko- pien ab dem 25. Lebensjahr in jährli- chem Abstand vorsieht (8, 55, Richtli- nien des Verbundprojektes „Familiä- rer Darmkrebs“ der Deutschen Krebs- hilfe – bisher nicht publiziertes Stu- dienprotokoll). Da sich kolorektale Karzinome überwiegend im Rahmen der Adenom-Karzinom-Sequenz entwickeln (16, 26, 27), haben die im Rah- men der Koloskopie durchgeführten Polypektomien präventiven Charak- ter. Die Indikation zur Karzinom- prävention beruht in diesem Fall jedoch nicht auf der molekularen Dia- gnostik, werden doch regelmäßige Ko- loskopien und Polypektomien auch bei allen Risikopersonen durchge- führt, deren Mutationsstatus nicht bekannt ist. Obwohl das Tumorrisiko des einzelnen Polypen nicht bekannt ist, wird er dennoch entfernt, da diese Maßnahme mit einem geringen Kom- plikationsrisiko verbunden ist und die regelmäßige Entfernung von Polypen bei HNPCC-Patienten zu einer deutli- chen Reduktion der Karzinoment- wicklung führt (22, 23, 50).

Prophylaktische Entfernung eines Organs mit Karzinomvorstufen

Bedingt vergleichbar mit der Entfer- nung eines einzelnen Polypen ist die präventive Entfernung von Kolon und Rektum bei der familiären adenoma- tösen Polyposis coli. In den meisten Fällen wird der eindeutige Phänotyp Polyposis mehrere Jahre vor der Kar- zinomentwicklung deutlich. Die Wahr- scheinlichkeit der Karzinomentwick- lung in mindestens einem der Polypen beträgt annähernd 100 Prozent. Des- Stufen der Prävention

Vier Stufen der Prävention: Mit zunehmender Ra- dikalität ist eine zuverlässigere molekulare Dia- gnostik erforderlich:

1. Entfernung von einzelnen prämalignen Läsio- nen (Polyp)

2. Entfernung eines Organs mit zahlreichen prä- malignen Läsionen (Polyposis)

3. Entfernung eines Organs mit einem Karzinom (Colonkarzinom)

4. Entfernung eines nach klinischen Kriterien gesunden Organs

Textkasten 2

(4)

halb, und obwohl nicht vorhersagbar ist, in welchem Teil von Kolon oder Rektum sich das Karzinom entwickeln wird, werden Kolon und Rektum präventiv entfernt. Bei bis zu 70 Pro- zent der FAP-Familien kann die hoch- penetrante zu krebsprädisponierende Keimbahnmutation identifiziert werden. Die molekulare Diagnose spielt jedoch bei der Indikationsstellung zur präventiven Operation keine Rolle (47). Operativer Standard bei beste- hender Polyposis ist die restaurative Proktokolektomie im frühen Erwach- senenalter vor Entwicklung eines Kar- zinoms (20, 48, 56).

Erweiterung des operativen Eingriffs bei manifestem Karzinom

Der Nachweis eines kolorektalen Kar- zinoms erfordert die radikale standar- disierte En-bloc-Darmresektion, zum Beispiel beim Colon-ascendens-Karzi- nom die Hemikolektomie rechts. Das Risiko, im verbleibenden Kolon und Rektum im Verlaufe von zehn Jahren ein Zweitkarzinom zu entwickeln, be- trägt für einen HNPCC-Patienten im Durchschnitt 45 Prozent (1, 32). In An- betracht des hohen metachronen Kar- zinomrisikos, der raschen Tumorpro- gression HNPCC-assoziierter Karzi- nome und der Bevorzugung des oralen Anteils des Kolons liegt es nahe, eine Erweiterung des radikalen chirurgischen Eingriffs in Erwägung zu ziehen.

Bei Erstmanifestation des Karzinoms im Kolon wird die Indikation zur präventiven Kolektomie mit Ileorek- tostomie und bei Erstmanifestation des Karzinoms im Rektum die restaurative Proktokolektomie erwogen, die Erfüllung entsprechender onkologi-

scher und funktioneller Bedingungen vorausgesetzt (6, 41, 43, 46). Je nach Tumorausdehnung und -lokalisation könnte hier auch eine Proktokolekto- mie indiziert sein. Es muss diskutiert werden, ob die Indikation zu diesen Eingriffen auch bei Patienten besteht, in deren Familie eine ursächliche Keimbahnmutation nicht nachgewiesen werden kann, die aber die Amster- dam-Kriterien erfüllen.

Diese Situation ergibt sich in der Praxis unter zwei möglichen Konstel- lationen:

❃bei der Indexperson ist keine Mu- tation nachweisbar,

❃zum Zeitpunkt der Diagnose eines kolorektalen Karzinoms liegen nur sel- ten molekulargenetische Daten vor.

Die Operationsplanung muss sich daher an den Tumorcharakteristika und der Familienanamnese (Amsterdam- Kriterien) orientieren.

Da keine prospektiven Studien zu dieser Problematik existieren und fast alle Überlegungen auf epidemiologi- schen Untersuchungen basieren (50), ist die Evidenz dieser Daten für die In- dikationsstellung derzeit gering. Evi- denzbasierte Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) ge- ben deshalb keine allgemeine Empfeh- lung zur prophylaktischen Kolekto- mie und raten zur Standardoperation nach tumorchirurgischen Gesichts- punkten bei Karzinomnachweis (47).

Regelmäßige Vorsorgeuntersuchun- gen scheinen das Karzinom in einem Stadium zu entdecken, das bei vielen Patienten eine R0-Resektion erlaubt.

Die einzige derzeit verfügbare Studie aus Finnland demonstriert dies ein- drucksvoll anhand der Beobachtung,

dass regelmäßige Koloskopien bei An- gehörigen von HNPCC-Familien in Abständen von drei Jahren das kolorektale Karzinomrisiko halbieren und die Gesamtmortalität um 65 Prozent senken (23). Diese Studie liefert jedoch keine Daten zur Wirksamkeit der präventiven Chirurgie im Vergleich zur regelmäßigen Koloskopie.

Aufgrund der hohen Karzinomrate trotz regelmäßiger Koloskopie emp- fehlen manche Autoren die subtotale Kolektomie (6, 10, 32, 43). Allerdings kommt eine retrospektive Analyse zu dem Schluss, dass prophylaktische Operationen keine signifikanten Vor- teile gegenüber der koloskopischen Überwachung bezüglich der Lebenser- wartung haben (50). Hinzu addiert sich das Risiko der Entwicklung von Karzi- nomen anderer Provenienz (1, 54).

Nicht alle potenziell betroffenen Orga- ne lassen sich in die chirurgische Prävention einbeziehen.

Bis heute liegen für präventive Ope- rationen bei hereditärem nichtpolypö- sem Kolonkarzinom keine gesicherten Daten prospektiver Studien vor. Die- se präventiven chirurgischen Maß- nahmen sollten deshalb nur in ausge- wiesenen klinischen Zentren für he- reditäre Tumoren in enger Zusammen- arbeit mit Chirurgen, Humangeneti- kern, Molekulardiagnostikern, Inter- nisten und Pathologen unter Studien- bedingungen evaluiert werden. Die Deutsche Krebshilfe fördert sechs Zen- tren zum Thema „Familiärer Darm- krebs“ in Bochum, Bonn, Düsseldorf, Dresden, Heidelberg und München/

Regensburg. Die Durchführbarkeit einer prospektiven klinischen Studie zur Evaluierung onkologischer Resek- tion versus prophylaktischer Chirurgie bezüglich Lebensqualität, Karzinom- prävention und Überleben wird gegen- wärtig von Mitgliedern des Verbund- projektes „Familiärer Darmkrebs“ ge- prüft.

Prophylaktische Entfernung eines gesunden Organs

Voraussetzungen für die Indikations- stellung zu einer präventiven Resek- tion sind eine annähernd 100-prozen- tige Penetranz der Erkrankung, eine präzise Genotyp-Phänotyp-Korrelati-

´ Tabelle ^C^´

Prophylaktische Maßnahmen als Folge prädiktiver Diagnostik

MEN2 FAP HNPCC

Organ Schilddrüse Kolon plus Rektum Kolon plus Rektum Penetranz Annähernd 100 % Annähernd 100 % 80 %

Radikalität Stufe 4 Stufe 2 Stufe 1^*1

Stufe 3^*2

Lebensalter < 6 Jahre 18–24 Jahre Diagnosezeitpunkt Adenom^*1 Detektion erstes Karzinom^*2

*1adenomatöser Polyp; ^*2kolorektales Karzinom; MEN2, multiple endokrine Neoplasie Typ 2; FAP, familiäre adenomatöse Polyposis coli; HNP- CC, hereditäres nicht Polyposis-assoziiertes Kolonkarzinom

(5)

on und eine schlechte Prognose des zu erwartenden malignen Tumors. Klassi- sches Beispiel hierfür ist die multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN 2), deren Prognose durch das Auftreten einer C-Zellhyperplasie der Schild- drüse mit konsekutivem medullären Schilddrüsenkarzinom (MTC) im frü- hen Lebensalter bestimmt wird.

Entsprechend dem Phänotyp wird das Syndrom differenziert in MEN 2A, das familiäre medulläre Schild- drüsenkarzinom (FMTC) und in MEN 2B. 1993 wurden heterozygote Keim- bahnmutationen des RET-Protoon- kogens als kausale genetische Verän- derungen für die Ausprägung des MEN 2 beschrieben. Insgesamt sind bei MEN 2A/FMTC in circa 92 Pro- zent Mutationen der hochkonservier- ten Cystein-Codons 609, 611, 618, 620 (Exon 10) und des Codons 634 (Exon 11) nachzuweisen. Während in der Grup- pe der Patienten mit einem familiären medullären Schilddrüsenkarzinom diese ungefähr gleichmäßig auf die Codons 618, 620 und 634 verteilt sind, ist beim MEN 2A in circa 87 Prozent der Fäl- le allein das Codon 634 betroffen.

Außerdem scheinen Mutationen im Codon 634 überdurchschnittlich häu- fig mit einem Hyperparathyreoidis- mus assoziiert zu sein. Im Gegensatz dazu wird für das MEN 2B in 93 Pro- zent der Fälle eine Missense-Mutation (Mutation, die zum Einbau einer anderen Aminosäure in das Protein führt) des Codons 918 (ATG zu ACG) nachgewiesen (15, 37).

Beobachtungen haben gezeigt, dass Patienten mit einer Mutation in einem dieser Codons mit einer Pene- tranz von über 90 Prozent ein me- dulläres Schilddrüsenkarzinom entwickeln. Unabhängig von der Bestim- mung des basalen und des Penta- gastrin-stimulierten Kalzitonins stellt dies die Grundlage für die unein- geschränkte Empfehlung zur prophylaktischen totalen Thyreoidektomie vor dem sechsten Lebensjahr dar.

Die histomorphologische Aufarbei- tung dieser Schilddrüsenpräparate zeigte durchgängig eine C-Zellhyper- plasie beziehungsweise bereits mani- feste Mikrokarzinome (12).

Neben diesen Mutationen mit einer hohen Penetranz werden für MEN

2A/FMTC seltenere Mutationen im RET-Protoonkogen beschrieben. Von diesen Mutationen sind insbesondere die Codons 790 und 791 betroffen. Ob- wohl eine familiäre Häufung medul- lärer Schilddrüsenkarzinome in Asso- ziation mit diesen Mutationen beob- achtet wird, ist die Penetranz deutlich vermindert (5). Entsprechend wird in diesen speziellen Fällen die Indi- kation zur prophylaktischen Opera- tion nur im Zusammenhang mit allen laborchemischen und bildgebenden Parametern und in individueller Ab- stimmung mit dem jeweiligen Patien- ten gestellt.

Zusammenfassung und Ausblick

Bedeutung der Genotyp-Phänotyp- Korrelation für die Prädiktion

Die Kenntnis der genetischen Deter- minanten mit prädiktivem Wert ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch gering. Die Entzifferung des mensch- lichen Genoms und die Identifizie-

rung aller menschlicher Gene, sowie die Identifizierung ihrer Varianten und deren Funktionen werden dazu beitragen, die Präzision der Prädik- tion zu verbessern. Dies setzt die An- wendung hocheffizienter Methoden der Molekularbiologie voraus und erfordert die umfassende molekulargenetische Analyse von Patientenpopu- lationen die klinisch gut charakteri- siert sind.

Es ist zu erwarten, dass die Korrela- tion klinischer und molekulargeneti- scher Daten die grundlegenden Zu- sammenhänge zwischen Genotyp und Phänotyp erleuchtet. Die Einbezie- hung modifizierender genetischer und exogener Faktoren wird den assoziierten Phänotyp weiter präzisieren und die Ergebnisse der molekularen Dia- gnostik werden zunehmend in die In- dikationsstellung zu präventiven operativen Eingriffen einfließen.

Je präziser die Prädiktion ist, desto eher ist ein präventiver Eingriff ge- rechtfertigt. Unter diesen Prämissen wird die Zahl und das Spektrum der präventiven chirurgischen Eingriffe zunehmen.

Grafik

Organisation eines Zentrums für prädiktive molekulare Diagnostik, Beispiel: Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden

(6)

Medikamentöse Primärprävention versus chirurgische Prävention

Andererseits zeigen experimentelle und klinische Studien, dass bestimmte Wirksubstanzen einen protektiven Ef- fekt bei einigen familiären Tumor- erkrankungen, wie dem familiären Mamma- und Ovarialkarzinom oder der familiären adenomatösen Poly- posis coli und dem hereditären nicht- polypösen Kolonkarzinom haben (13, 44, 49).

Bei sporadischen Tumoren könnten durch die Identifizierung genetischer Risikofaktoren individuelle Risiko- profile erstellt werden, die zu geziel- ten Vorsorgemaßnahmen führen. Es ist zu erwarten, dass die Chemo- prävention Eingang in das Manage- ment verschiedener Tumorerkrankun- gen finden wird. Sollten Behandlungs- protokolle zur medikamentösen Pri- märprävention von Tumoren ähnlich erfolgreich sein wie präventive chirurgische Maßnahmen, werden sie zu diesen in Konkurrenz treten und sie vermutlich verdrängen.

Entscheidungskriterien für die chirurgische Prävention

Durch Erkenntnisse der molekularen Medizin kann ein Erkrankungsrisiko zunehmend präziser bestimmt werden. Dem steht die individuelle, oft von Sorgen, Ängsten und Zweifeln ge- prägte, bisweilen scheinbar irrationale Entscheidung des Patienten im Rah- men der prädiktiven Diagnostik und präventiven Chirurgie gegenüber.

So fiel den Autoren im Rahmen einer klinischen HNPCC-Studie eine Familie auf, die die erweiterten Am- sterdam-Kriterien erfüllt. Die Index- person, bei der die zu krebsprädispo- nierende Keimbahnmutation identifiziert wurde, stimmte einer erweiterten Operation im Sinne einer Kolektomie bei nachgewiesenem metachronen Colon-ascendens-Karzinom zu. Die pathohistologische Untersuchung des Operationspräparates identifizierte zwei weitere Karzinome im primär un- auffälligen Querkolon und ein Adenom im Colon descendens. Der Sohn, ebenfalls Mutationsträger, lehn- te die Teilnahme am HNPCC-Vorsor-

geprogramm strikt ab. Im Rahmen einer Subileus-Diagnostik wurde ein Kolonkarzinom diagnostiziert. Trotz des hohen Risikos für ein Zweitkarzi- noms und in Kenntnis der Tatsache, dass die Erweiterung der Operation bei der Mutter sehr erfolgreich und komplikationslos verlaufen war, ver- weigerte der Sohn die vorgeschlagene Erweiterung der Operation in Form einer Kolektomie. Intraoperativ fand sich neben dem Karzinom im Colon ascendens ein Dünndarmkarzinom mit peritonealer Aussaat. Retrospek- tiv rechtfertigt dieser Befund die primär irrationale Einstellung des Pa- tienten und ist Argument für die Kriti- ker der präventiven Chirurgie, die vor der nicht enden wollenden Reihe not- wendiger präventiver Maßnahmen bei Tumorsyndromen warnen (54).

Aber auch kulturelle Faktoren spielen bei der Patientenentscheidung eine nicht unwesentliche Rolle. Trotz streng wissenschaftlicher Begründung evidenzbasierter Richtlinien scheinen Mentalität und Landessitten einen nicht unwesentlichen Einfluss auf deren Inhalt zu haben. Offizielle franzö- sische und amerikanische Empfehlun- gen für Trägerinnen der BRCA1- oder BRCA2-Allele, die mit einem erhöh- ten Mammakarzinomrisiko assoziiert sind, unterscheiden sich wesentlich.

Während in den USA die regelmäßige Selbstuntersuchung der Brust dringend empfohlen wird, halten dies die Franzosen nicht für wünschenswert.

Vor einer „verstümmelnden“ prophylaktischen Operation raten die franzö- sischen Experten dringend ab, zu der jeder dritte amerikanische Gynäkolo- ge rät. Die Autoren des Originalarti- kels und des Kommentars im Deut- schen Ärzteblatt schließen daraus, dass es neben der „evidence based medicine“ auch eine „culture based medicine“ gebe. Ihr Einfluss sei besonders dann spürbar, wenn nicht alle thera- peutischen Fragen durch Studien ge- klärt würden, wie dies bei der Brust- krebsprävention und -früherkennung der Fall sei (14, 19, 34, 35). Eine von der Deutschen Krebshilfe geförderte Studiengruppe erarbeitet derzeit Empfehlungen für die Prävention des familiären Mamma- und Ovarialkarzi- noms, die im Deutschen Ärzteblatt

veröffentlicht werden sollen. Die Umsetzung der gerade erst aus der molekulargenetischen Grundlagen- forschung entlassenen prädiktiven molekularen Diagnostik in eine breite medizinische Anwendung erfordert ein behutsames Vorgehen. Es besteht Konsens, dass die Etablierung von Standards notwendig ist. Die Deut- sche Krebshilfe fördert neben Zentren zur Behandlung des „Familiären Brustkrebses“ auch sechs Einrichtun- gen „Familiärer Darmkrebs“ in denen eine enge Zusammenarbeit zwischen Chirurgen, Humangenetikern, Patho- logen, Internisten, Molekulardiagno- stikern, Psychologen und Gynäkolo- gen besteht (Grafik). Dadurch sollen Patienten mit erblichem Darmkrebs und deren Familien optimal betreut werden. Dies umfasst die klinische und molekulargenetische Diagnostik, die klinische, psychologische und humangenetische Beratung sowie die Prävention, die Früherkennung und Vorsorgemaßnahmen bis zur präventi- ven Therapie. Das Verbundprojekt

„Familiärer Darmkrebs“ hat zum Ziel, fachliche Standards zu setzen, die zukünftig in die allgemeine Patienten- versorgung übernommen werden kön- nen.

Manuskript eingereicht: 22. 1. 2001, revidierte Fassung angenommen: 21. 8. 2001

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2002; 99: A 441–446 [Heft 7]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser:

Prof. Dr. med. Hans-Detlev Saeger Klinik und Poliklinik für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Technische Universität Dresden Fetscherstraße 74

01307 Dresden

E-Mail: Hans-Detlev.Saeger@mailbox.tu-dresden.de