AKTUELLE MEDIZI
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Burkhard Krempien l Christian Manegold
Die Therapie von Knochenmetastasen richtet sich ausschließlich ge- gen fortgeschrittene Knochenzerstörungen, da die traditionellen dia- gnostischen Verfahren die frühe Metastasierung in das Knochenmark nicht erfassen können. Durch osteotrope und osteoklastenhemmende Bisphosphonate ist eine wirkungsvolle, lang anhaltende und prophylak- tische pharmakologische Osteolysehemmung möglich geworden.
Stärkere Skelettzerstörungen lassen sich durch eine Antiosteolyse nur verhindern, wenn Bisphosphonate frühzeitig eingesetzt werden.
Zur Indikation einer frühen Bisphosphonat-Therapie
bei Patienten mit soliden Tumoren
Experimentelle und klinische Befunde als Basis einer
medikamentösen Therapie der durch
Knochenmetastasen ausgelösten
Skelettzerstörungen
Kt
nochenmetastasen ent- wickeln sich bei bestimm- en Tumoren überaus äufig, bei anderen Tu- moren hingegen nur selten (Tabelle 1). Sie stellen eine klinisch bedeutsa- me Komplikation der Tumorkrank- heit dar, da sie durch Knochen- schmerzen, pathologische Frakturen und Hyperkalzämie den klinischen Verlauf einer Tumorkrankheit er- heblich bestimmen können. Die hä- matogen in das Knochenmark einge- schwemmten und dort wachsenden Tumorzellen können durch humora- le und parakrine Stimulation den Knochenstoffwechsel beeinflussen (Tabelle 2) und ausgeprägte osteoly- tische und osteoblastäre Knochenre- aktionen hervorrufen, die als Tumor- osteopathien bezeichnet werden (Abbildungen 1 bis 4). Die klinischen Komplikationen der Knochenmeta- stasen sind die Folge dieses tumorin- duzierten Knochenumbaus.
Bisherige Therapie bei Knochenmetastasen
Die bisherige Behandlungstrate- gie bei Knochenmetastasen richtet sich vor allem gegen fortgeschrittene Tumorosteolysen (Abbildungen 1 bis 4). Frakturgefährdete Knochenläsio- nen werden gezielt bestrahlt, um eine lokale Stabilisierung und Schmerzlinderung zu erreichen. Mit gleichem Ziel werden operative Ein- griffe an frakturgefährdeten oder frakturierten Knochen durchgeführt.
Bei den meisten soliden Tumoren zeigt eine systemische Therapie von Knochenmetastasen nur eine be- grenzte Wirkung.
Neue Möglichkeiten einer pharmakologischen
Osteolysehemmung bei Knochenmetastasen
Da Osteoklasten an der Entste- hung von Tumorosteopathien we- sentlich beteiligt sind (18), können Osteolysen durch die pharmakologi- sehe Inaktivierung der Osteoklasten wirkungsvoll gehemmt werden. Als antiosteolytische Substanzen kom- men neben Kalzitoninen vor allem Bisphosphonate in Betracht. Bis- phosphonate wirken systemisch auf das Gesamtskelett, vorzugsweise in
den Skelettabschnitten, in denen ein hoher Skelettumbau abläuft. Da die im Knochenmark wachsenden Tu- morzellen lokal den Skelettumbau steigern, können die Bisphosphonate gezielt in den tumorbefallenen Ske- lettabschnitten wirksam werden. Bis- phosphonate haben die Therapie von Knochenmetastasen beträchtlich verändert und bereichert.
Zur Struktur und pharmakologischen Wirkung von
Bisphosphonaten
Bisphosphonate stellen Analoga der Pyrophosphate dar, denen sie in Struktur und Wirkungsweise ähnlich sind (Abbildung 5), von denen sie sich aber durch eine erhöhte meta- bolische Stabilität unterscheiden (13). Bisphosphonate haben im Blut eine sehr kurze Halbwertszeit von wenigen Minuten, reichem sich aber im Skelett mit einer langen Halb- wertszeit an (22). Ihre osteoklasten- hemmende Wirkung kommt voll zum Tragen, wenn sie sich an die Oberflä-
1 Pathologisches Institut
(Direktor: Prof. Dr. med. Herwarth F. Otto) der Universität Heidelberg
2 Abteilung Innere Medizin/Onkologie (Chefarzt: Prof. Dr. med. Peter Drings), Thoraxklinik Heidelberg-Rohrbach A1-2284 (40) Dt. Ärztebl. 89, Heft 25/26, 22. Juni 1992
che der Mineralkristalle des Kno- chens angelagert haben (14, 13). Bis- phosphonate können die vorhande- nen Osteoklasten rasch inaktivieren (Abbildungen 6a und 6b) und die Neubildung von Osteoklasten aus Präosteoklasten hemmen (21, 5, 6).
Neu entwickelte Bisphosphonate ha- ben im Vergleich zur ersten Bispho- sphonatgeneration eine um ein Viel- faches gesteigerte antiosteolytische Aktivität (39, 40).
Bisherige klinische und experimentelle Erfahrungen mit Bisphosphonaten bei Knochenmetastasen und Tumorosteopathien
Klinische Untersuchungen mit Bisphosphonaten wurden bislang vor allem bei Patientinnen mit me- tastasierendem Mammakarzinom und manifesten Knochenmetastasen durchgeführt (11, 7, 31). Unter der Therapie ließen sich Fortentwick- lung und Neubildung von Osteolysen deutlich hemmen. Nach Beendigung der Therapie setzte rasch eine neu- erliche Progredienz der Osteolysen ein (12). Vergleichbare Befunde wurden beim plasmazellulären Mye- lom erhoben (9). Adami und Mitar- beiter (1) konnten bei Patienten mit Prostatakarzinom eine rasch einset-Tabelle 2: Tumorassoziierte oste oldast enstimulierende Faktoren
Systemische Faktoren
• Parathyreoid hormone- related protein
• Transforming growth faktor-alpha
• Interleukin-1
• Tumor necrosis factor
• 1,25-(OH) 2-Vitamin-D 3 Lokale Faktoren
• Lymphotoxin
• Prostaglandin E
• Pro-cathepsin D
nach Mundy (1988)
zende Milderung tumorbedingter Knochenschmerzen nachweisen. Bis- phosphonate hemmen nicht nur die osteolytische Tumorosteopathie, sondern wirken offenkundig auch auf osteoblastische Tumorosteopa- thien. Im Tierexperiment konnte darüber hinaus eine lang anhaltende präventive osteoprotektive Wirkung der Bisphosphonate nachgewiesen
Möglichkeiten einer frühen Diagnostik
von Knochenmetastasen
Der diagnostische Nachweis kleiner Metastasen im Knochenmark ist weder röntgenologisch, szintigra- phisch oder bioptisch noch durch Kernspintomographie möglich (2, 16, 42). Daher wurden bislang nur ausgeprägte Tumorosteopathien und Knochendestruktionen diagnostisch erfaßt und behandelt. Es erscheint nicht sinnvoll, mit einer antiosteo- lytischen Therapie erst dann zu be- ginnen, wenn bereits größere Ske- lettzerstörungen eingetreten sind, zumal Osteoklasten vor allem an der frühen Entwicklung von Knochen- metastasen beteiligt sind. Patienten, für die ein hohes Risiko besteht, im späteren Krankheitsverlauf an Kno- chenmetastasen zu erkranken, könn-
werden (Abbildungen 7a und 7b).
Durch eine kurzfristige und mehrere Wochen vor einer experimentellen Tumorübertragung durchgeführte Bisphosphonatbehandlung konnten Tumorosteolysen wirkungsvoll ge- hemmt werden (22, 23). Die lange Halbwertszeit der Bisphosphonate im Skelett erklärt ihren lang anhal- tenden osteoprotektiven Effekt.
ten gerade von einer frühen osteo- protektiven Bisphosphonatbehand- lung profitieren.
Es stellt sich daher die Frage, wie die Indikation für einen frühen antiosteolytischen Einsatz von Bis- phosphonaten rational begründet werden kann, welche Patienten be- handelt werden sollten und wann mit einer Bisphosphonattherapie zu be- ginnen ist. Gibt es diagnostische Verfahren, durch die bereits im frü- hen Verlauf einer Tumorkrankheit Patienten entdeckt werden können, für die ein hohes Risiko besteht, an Knochenmetastasen zu erkranken?
Immunzytologischer Tumorzellnachweis im Knochenmark
Immunzytologische Untersu- chungsverfahren an Knochenmark-
Mammakarzinom 50-85
Prostatakarzinom 50-75
Bronchialkarzinom 30-50
Nierenzellkarzinom 30-50
Schilddrüsenkarzinom 39
Pankreaskarzinom 5-10
kolorektale Karzinome 5-10
Magenkarzinom 5-10
Leberzellkarzinom 8
Ovarialkarzinom 2-6
nach Nyström et al. (1977)
Tabelle 1: Häufigkeit von Skelettmetastasen
Primärtumor Häufigkeit (%)
Dt. Ärztebl. 89, Heft 25/26, 22. Juni 1992 (43)
aspiraten haben die diagnostischen Möglichkeiten bereichert und für den Nachweis von Tumorzellen im Knochenmark Bedeutung gewon- nen, da auch einzelne Tumorzellen nachgewiesen werden, die sonst der Diagnostik entgehen (8, 41, 25, 3, 28, 38).
Tumorzellen werden lange vor dem Auftreten von Metastasen kon- tinuierlich aus dem Primärtumor in das Blut abgegeben und in das Kno- chenmark eingeschwemmt Dieses Tumorzellshedding ist Ausdruck der hämatogenen Tumorzell disseminati- on und eine wichtige Voraussetzung der Metastasenbildung. Das Tumor- zellshedding darf aber nicht mit der Bildung von Mikrometastasen gleichgesetzt werden. Die Frage, welche Bedeutung das Tumorzell- shedding für die Entwicklung von Metastasen im Knochenmark hat, ist derzeit offen. Für das Mammakarzi-
nom scheint der Nachweis von Tu- moreinzelzellen im Knochenmark ein erhöhtes Metastasenrisiko im Knochen zu bedeuten, da bei Patien- ten mit immunzytologisch positivem Knochenmarkbefund Knochenmeta- stasen häufiger und klinisch früher in Erscheinung treten als bei Patienten mit einem negativen Knochenmark- befund (29). Für andere Tumoren, vor allem für das Kolonkarzinom, bei dem immunzytologisch in gleicher Häufigkeit wie beim Mammakarzi- nom Tumorzellen im Knochenmark nachgewiesen werden, entsprechen Tumorzellnachweis und klinische Häufigkeit von Knochenmetastasen einander nicht (38).
Abbildung 1: Sägeschnitt durch die Lenden- wirbelsäule einer 50 Jahre alten Frau mit metastasierendem Schilddrüsenkarzinom:
multiple osteolytische Tumorherde Abbildung 2: Raster- elektronenmikrosko- pische Darstellung einer Osteolyse durch ein kleinzelli- ges Bronchuskarzi- nom; Humerusresek- tat eines 45 Jahre al- ten Mannes: zahllose osteoklastäre Resorp- tionslakunen mit Zer- störung mehrerer Ha- versscher Systeme und Perforation der Corticalis
Zur Definition von Risikopatienten und zur Indikation einer frühen Bisphosphonattherapie
Die antiosteolytische und osteo- protektive Wirkung der Bisphos- phonate beruht einmal auf ihrer Fä- higkeit, Osteoklasten zu hemmen, zum anderen auf ihrer langen Halb- wertszeit im Skelett. Bisphosphonate können daher die Progredienz be- reits vorhandener Osteolysen hem- men und das Auftreten neuer Osteo- lysen verzögern. Nur durch einen frühzeitigen Einsatz kann das volle therapeutische Potential der Bis-phosphonate ausgenutzt werden.
Für einen frühzeitigen Bisphos- phonateinsatz lassen sich daher zwei Indikationen unterscheiden:
(a) ein präventiver Einsatz bei Patienten, für die ein hohes Risiko zur Entwicklung von Knochenmeta- stasen besteht, bei denen jedoch kli- nisch noch keine Metastasierung ein- getreten ist,
(b) ein therapeutischer Einsatz bei Patienten mit einer bereits einge- tretenen Metastasierung, bei denen jedoch noch keine stärkeren Skelett- destruktionen diagnostizierbar sind.
Grundsätzlich sollten nur Tu- morpatienten osteoprotektiv behan- delt werden, deren Tumor mit hoher Wahrscheinlichkeit in das Skelett metastasiert (zum Beispiel Mamma,
Abbildung 3: Röntgendarstellung einer Schä- delkalotte, 34 Jahre alte Frau mit metastasie- rendem Mammakarzinom: zahlreiche osteo- lytische und osteoblastische Tumorherde Lunge, Prostata), nicht aber Patien- ten mit einem niedrigen Risiko für Skelettmetastasen (zum Beispiel ko- lorektales Karzinom). Für einen prä- ventiven osteoprotektiven Einsatz der Bisphosphonate fehlt bisher eine sichere Indikation, da Patienten, für die ein hohes Knochenmetastasenri- siko besteht, zu diesem Zeitpunkt der Tumorkrankheit nicht sicher identifiziert werden können. Die subklinische Phase der Metastasen- bildung ist bislang diagnostisch nicht zugänglich. Ob allein durch den im- Dt. Ärztebl. 89, Heft 25/26, 22. Juni 1992 (45) A1-2289
0 0 11 11 HO-P-O-P-OH
1 1
OH OH
Pyrophosphorsäure
0 X 0 11 I 11 HO-P-- C- P-OH
1 1 I OH Y OH
Bisphosphonsäure Abbildung 5: Strukturformel der dem Pyrophosphat und den Bisphosphonaten zugrundelie- genden organischen Säuren
munzytologischen Nachweis von Tu- morzellen im Knochenmark ein er- höhtes Risiko für die Entwicklung von Knochenmetastasen diagno- stisch gesichert werden kann, ist bis- her nicht ausreichend geklärt. Für das Mammakarzinom scheint dieser Befund mit einem deutlich erhöhten Risiko für die Entwicklung von Kno- chenmetastasen verbunden zu sein.
Die Frage, ob ein positiver Knochen- markbefund beim Mammakarzinom als Indikation einer frühen Bisphos- phonattherapie angesehen werden kann, muß im Rahmen klinischer Studien geklärt werden.
Wie steht es mit der Indikation für einen frühen therapeutischen Einsatz bei einer bereits eingetrete- nen Metastasierung? Dieses Patien- tenkollektiv wird bislang nicht osteo- protektiv behandelt, obwohl durch- aus ein Behandlungsbedarf besteht und obwohl durch pharmakologische Antiosteolyse auch eine Behand-
Abbildung 4: Röntgenaufnahme des Schul- ter-Thoraxskelettes von einer 48 Jahre alten Patientin mit metastasierendem Mamma- karzinom: ausgedehnte osteolytische und osteoblastische karzinomatöse Zerstörung von Humerus, Skapula, Clavicula und Rip- pen
lungsmöglichkeit gegeben ist. Da der diagnostische Nachweis von Kno- chenmetastasen im allgemeinen erst bei fortgeschrittenen Knochenmeta- stasen gelingt, benötigen wir für eine frühe Bisphosphonattherapie dieser Patientengruppe eine pragmatische Indikation. Die Indikation für eine frühe Bisphosphonattherapie zum Beispiel mit Clodronat (Ostac®) kann nach unserer Meinung für Tu- moren mit hohem Knochenmetasta- senrisiko dann gestellt werden, wenn der erste klinische Nachweis einer Metastasierung erbracht ist. Es er- scheint dabei unwichtig, ob es sich um eine ossäre oder nichtossäre Me- tastasierung handelt, da Patienten mit Knochenmetastasen so gut wie immer auch andere Organmetasta- sen entwickeln (24). Ein ausschließli- cher metastatischer Befall des Ske- lettes ist selten und wird bei Patien- tinnen mit einem Mammakarzinom in weniger als fünf Prozent der Fälle gesehen. Umgekehrt bedeutet der Nachweis von Organmetastasen, daß fast immer auch subklinisch Kno- chenmetastasen bei dieser Patien- tengruppe bereits vorhanden sind.
Mit diesem Konzept einer pragmati- schen Indikation werden auch die Patienten osteoprotektiv mit Bis- phosphonaten behandelt, deren Knochenmetastasen im Verlauf ih- rer Tumorkrankheit asymptomatisch bleiben. Wenn man die klinischen
Abbildung 6a und 6b: (a) Zytotoxische Inaktivierung eines Osteoklasten, sechs Stunden nach subkutaner Injektion von 15 mg C 12MBP bei einer Ratte mit osteolytischem Walker Karzinosarkom 256 B: vollständiger Schwund des für die Knochenresorption wichtigen Bür- stensaumes und konfluierende zytotoxische Vakuolen des Zytoplasma. (b) Im Vergleich da- zu ein aktivierter Osteoklast bei einem unbehandelten tumortragenden Kontrolltier: ausge- dehnter stark gefalteter ruffled border mit zahlreichen in Auflösung befindlichen Mineralkri- stallen zwischen den Membranfalten. Transmissionselektronenmikroskopie
Abbildung 7a und 7b: Radiologische Darstellung der Tibia von Ratten, zehn Tage nach intra- ossärer Injektion von Zellen des Walker Karzinosarkoms 256 B. (a) Prophylaktisch mit Clod- ronat behandeltes Tier (30 mg/kg/5 d), vier Wochen vor Tumorübertragung, Man sieht nur einzelne ldeinherdige Osteolysen. (b) Zum Vergleich ein unbehandeltes Kontrolltier mit massiver osteolytischer Destruktion von Metaphyse und Diaphyse
Komplikationen der Knochenmeta- stasen wie Knochenschmerzen (4), pathologische Frakturen (19) und Hyperkalzämien (15, 20) zusammen- faßt, dann ist diese Patientengruppe klein.
Possinger und Wilmanns (36) unterscheiden beim Mammakarzi- nom eine Low-risk- und High-risk- Met astasierung. Mit Bisphos- phonaten sollten im allgemeinen nur Patienten mit einer Low-risk-Meta- stasierung behandelt werden. Nur diese Gruppe hat eine ausreichend lange Überlebenszeit. Die Lebenser- wartung der High-risk-Gruppe ist zu kurz, als daß von einer Bisphos- phonattherapie ein wirklicher osteo- protektiver Effekt erwartet werden könnte. Darüber hinaus sollte jeder Patient mit einer erwiesenen ossä- ren Metastasierung mit Bisphos- phonaten behandelt werden, gleich- gültig, durch welchen Tumor die Skelettmetastasen ausgelöst wurden.
Frakturierte, frakturgefährdete oder schmerzhafte Osteolysen stellen eine Indikation zur lokalen Radiothera- pie oder zur operativen Behandlung dar. Eine Behandlung mit Bisphos- phonaten kann diese lokalen Maß-
nahmen aber wirkungsvoll ergänzen, da eine Schmerzlinderung bei Pa- tienten mit Knochenmetastasen von Adami und Mitarbeitern (1) bereits nach wenigen Behandlungstagen er- reicht werden konnte.
Bisphosphonate können das Auftreten neuer Osteolysen und das Fortschreiten bereits vorhandener Osteolysen verhindern, aber das Tu- morwachstum selbst nach den bis- lang vorliegenden Befunden nicht beeinflussen. Bisphosphonate erset- zen deshalb keine direkte Tumorthe- rapie und stehen nicht in Konkur- renz zu anderen therapeutischen Verfahren. Sie stellen ein sehr effek- tives, eigenständiges und ergänzen- des pharmakologisches Behand- lungsprinzip bei Knochenmetastasen dar.
Da die Bisphosphonate gut ver- träglich sind und keine wesentlichen Nebenwirkungen haben, ergeben sich bei Patienten mit metastasieren- den Tumorleiden keine Kontraindi- kationen für einen therapeutischen Einsatz von Bisphosphonaten. Eine Bisphosphonatbehandlung wird im allgemeinen eine Langzeitbehand- lung sein. Der Behandlungszeitraum
wird durch die begrenzte Lebenser- wartung der Patienten mit metasta- sierendem Tumorleiden begrenzt.
Behandlungserfolg und notwendige Behandlungsdauer sollten durch ein spezifisches Monitoring der Patien- ten überwacht werden.
Dt. Ärztebl. 89 (1992) A 1 -2284-2293 [Heft 25/26]
Herrn Prof. Dr. med. Dr. h. c. mult. Gott- hard Schettler zu seinem 75. Geburtstag gewidmet
Die Zahlen in Klammem beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordem über die Verfasser.
Anschriften der Verfassen
Prof. Dr. med. Burkhard Krempien Pathologisches Institut
der Universität
Im Neuenheimer Feld 220/221 W-6900 Heidelberg 1
PD Dr. med. Christian Manegold Krankenhaus Rohrbach
Thoraxklinik der LVA Baden Amalienstraße 5
W-6900 Heidelberg 1
Dt. Ärztebl. 89, Heft 25/26, 22. Juni 1992 (51) A1-2293
