Zur Fortbildung Aktuelle Medizin KOMPENDIUM
Inhalative Expositionsproben in der Diagnostik des
allergischen Asthma bronchiale
Einhard Gonsior
Aus dem Zentrum der Inneren Medizin Abteilung für Pneumologie
(Leiter: Professor Dr. med. Jürgen Meier-Sydow) der Universität Frankfurt am Main
Mit der inhalativen Exposi- tionsprobe kann zusammen mit der allergologischen Anamnese und der kutanen Testung die Pathogenität ei- nes Antigens objektiv am Ma- nifestationsorgan nachgewie- sen werden. Dieser Nachweis ist die Voraussetzung für die exakte Zusammenstellung der Desensibilisierungsex- trakte und die Antigenkarenz.
Allergieanamnese und Hauttests weisen auf die exogen-allergische Ursache einer obstruktiven Erkran- kung der Atemwege hin und zeigen gleichzeitig Verdachtsantigene auf.
Auf dieser Erkenntnis basiert die inhalative Expositionsprobe, die dazu dient, die aktuelle Bedeutung der verdächtigen Antigene zu be- weisen. Bei entsprechendem Ver- dacht ist die Provokation des Krankheitsbildes eine diagnosti- sche Notwendigkeit. Die Differenti- aldiagnose zwischen unspezifi- scher chronischer obstruktiver Bronchitis und exogen-allergischem Asthma bronchiale kann nur durch die Aufdeckung der jeweiligen Pa- thogenese geklärt werden.
Der Verdacht auf eine allergische Erkrankung entsteht meist bei Er- hebung der Allergieanamnese; oft fehlt für die endgültige Diagnose dann nur noch der sichere Nach- weis der auslösenden Antigene. Er ist für eine gezielte Therapie eine unabdingbare Voraussetzung, da die spezifische antiallergische The- rapie in erster Linie in Antigenka- renz und Hyposensibilisierung be- steht.
Für die endgültige Diagnose ist ne- ben den Ergebnissen des Hauttests auch der Antikörpernachweis in der Schleimhaut des Manifesta- tionsorgans notwendig; die Anti-
körperverteilung in Haut und Schleimhaut des Manifestationsor- gans stimmt nämlich nicht immer überein. Das trifft vor allem auf Pa- tienten mit sehr kurzer Krankheits- dauer zu. Obwohl ihre Anamnese auf eine allergische Pathogenese ihrer Beschwerden deutet, ist das Ergebnis des Hauttests häufig ne- gativ. Durch inhalative Provokation kann man aber bei ihnen das Krankheitsbild provozieren. Im Ge- gensatz hierzu stehen Patienten mit erfolgreich abgeschlossener Hyposensibilisierung, deren Haut- tests eine ganze Reihe positiver Reaktionen ergaben, bei denen aber alle Provokationsversuche fehlschlagen.
Reproduktion des Krankheitsbildes
Mit der inhalativen Provokations- probe soll das Krankheitsbild eines asthmatischen Zustandes ausge- löst, oder funktionsanalytisch gese- hen, eine obstruktive Ventilations- störung erzeugt werden. Das zu re- produzierende Krankheitsbild ist die Brochialobstruktion bezie- hungsweise der asthmatische Zu- stand, das Manifestationsorgan das Bronchialsystem. Das Krankheits-
bild kann, je nach Ausmaß der Reaktion, entweder klinisch oder mit der Lungenfunktionsprüfung objektiviert werden.
Voraussetzung für die Reproduk- tion von allergischem Athma bron- chiale ist eine möglichst realistische Antigenexposition. Hierin liegt eine Schwäche der inhalativen Proben:
Weder ist das exakte Ausmaß der natürlichen Antigenexposition, etwa mit Pollen oder Hausstaub, bekannt, noch kann im allgemei- nen eine Exposition mit Nativanti- genen unter natürlichen Bedingun- gen erfolgen.
Eine Ausnahme bilden Berufsaller- gene, bei denen die Stärke der na- türlichen Antigenexposition durch einen Arbeitsvorgang bestimmt wird. Zwei wichtige Voraussetzun- gen einer sinnvollen Expositions- probe, nämlich die Exposition ge- genüber einem Reinantigen und die Bedingungen des einfachen Blindversuches (besonders für Be- gutachtungen) lassen sich bei ar- beitsplatzbezogenen inhalativen Expositionsproben allerdings nicht erfüllen; die ungenügende Dosier- barkeit des Antigens birgt das Risi- ko von Zwischenfällen durch Über- dosierung in sich, eine Antigenver- seuchung des Labors wird mit Si- cherheit früher oder später eintre- ten.
Appliziert wird das Antigen als Aerosol, das man in einem einfa- chen Therapievernebler herstellt.
Vor der Provokation wird die not- wendige Antigenmenge festgelegt.
Sie ergibt sich aus dem Sensibili- sierungsgrad, für den das Ergebnis des Hauttests maßgebend ist, so-
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wie aus der Reagibilität des Bron- chialsystems, die individuell ver- schieden ist; sie steigt besonders mit zunehmender Krankheitsdauer an.
Als Einzelgabe wird stets ein Milli- liter Antigenextrakt verabreicht; die Dosierung wird durch unterschied- liche Verdünnungen in Zehnerpo- tenzen erreicht. Aus Sicherheits- gründen gibt man zunächst eine Verdünnung, die wahrscheinlich noch keine Reaktion auslöst. Dann folgen ansteigende Konzentratio- nen.
Nachweis
der bronchialen Reaktion
Ziel der inhalativen Expositionspro- be ist die Erzeugung eines asthma- tischen Zustandes, der funktions- analytisch eine Bronchialobstruk- tion darstellt. Klinisch müssen Atemnot und spastische Rasselge-
räusche vorhanden sein; der Nach- weis einer Bronchialobstruktion er-
folgt durch Lungenfunktionsprüfun- gen, deren Parameter pathologisch ausfallen. Wir beurteilen grundsätz- lich Klinik und Funktionsanalyse gemeinsam. Wegen der objektiven Aussage liegt das Schwergewicht daher auf der Funktionsanalyse.
Eine Bronchialobstruktion kann entweder durch die Beurteilung ei- ner forcierten Exspiration oder durch Messung des Atemwider- standes bei Ruheatmung nachge- wiesen werden. Für die Bestim- mung der forcierten Exspiration ist zwar ein kleinerer apparativer Auf- wand erforderlich; allerdings birgt das Verfahren einige prinzipielle Schwierigkeiten in sich, da bereits eine mit maximaler Kraftanstren- gung ausgeführte Exspiration ohne Antigeneinwirkung eine Bronchial-
obstruktion auslösen kann.
Als Methoden kommen der Tiffe- neau-Test am Spirometer oder die Bestimmung des größten exspirato- rischen Flusses am Pneumotacho- graphen in Frage.
Der Atemwiderstand wird dagegen bei Ruheatmung gemessen; dabei wird der Patient nicht belastet und keine Bronchialobstruktion ausge- löst. Das Meßgerät, der Ganzkör- perplethysmograph, ist recht auf- wendig; für die Messung selbst ist einige Erfahrung, für die manuelle Auswertung viel Zeit erforderlich.
Wegen ihrer großen Empfindlich- keit und Objektivität halten wir bei inhalativer Expositionsprobe die Messung des Atemwiderstandes für die Methode der Wahl.
Charakteristisch für den asthmati- schen Zustand ist die Ruhedys- pnoe. Eine inhalative Expositions- probe gilt daher dann als positiv, wenn durch die Antigeninhalation diese Ruhedyspnoe provoziert wird.
Ablauf der Provokationsprobe Vor Beginn einer jeden inhalativen Expositionsprobe muß ausge- schlossen werden, daß durch Inha-
Patient W., H., 19 Jahre, di Antigen : Gräserpollen Hauttest:
Kontrolle: .0 Histamin: 1
Antigen : 1,6 13,40
Spezifischer Atemwiderstand
7,13 9,94 9,14 42,25 12,55 14,57 7,33
Leerwert Antigen 1:100 Antigen 1:10 Antigen 1:2 Antigen 1:1 Verdünnungsgrad
Broncholyse Spätmessung Broncholyse (16h )
Darstellung 1: Positive Antigen-Provokation, Sofortreaktion
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5,72
Leerwert Antigen 1:2 Antigen 1:1 Verdünnungsgrad
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Patient H., D., 25 Jahre,
Antigen: Hausstaub Altergopharma ® Hauttest : Kontrolle: 2'
Histamin:1 Antigen: 0,7
Spezifischer Atemwiderstand
2,86 2,86 2,20 28,45 3,37
Broncholyse Spätmessung (16h) Broncholyse
Darstellung 2: Positive Antigen-Provokation, Spätreaktion
lation einer Flüssigkeit an sich, die also keine Antigene enthält, ei- ne Bronchialobstruktion ausgelöst wird. Dazu müssen vor Beginn der Exposition und nach Inhalation des Lösungsmittels der Antigenextrakte Messungen durchgeführt werden.
Verschlechtert sich nach Inhalation des Lösungsmittels der Meßwert nicht wesentlich, kann die Provo- kationsprobe weitergeführt werden.
Atemnot nach Lösungsmittelinhala- tion stellt also eine falsch positive Reaktion dar. Der Meßwert nach Lösungsmittelinhalation dient für die Beurteilung der inhalativen Ex- positionsprobe als Basiswert. Der Lösungsmittelinhalation folgen ei- ne oder mehrere Antigeninhalatio- nen. Es wird jeweils ein Milliliter Antigenextrakt in ansteigender Konzentration verabreicht bis zum positiven Ausfall oder bis zur Ap- plikation von einem Milliliter unver- dünntem Antigenextrakt. Sobald Atemnot auftritt, wird die Provoka- tion abgebrochen und eine Bron- cholyse-Inhalation mit Berotec®
angeschlossen.
Auswertekriterien
Die Auswertekriterien ergeben sich aus der angegebenen Definition ei- ner positiv ausfallenden inhalativen Provokationsprobe. Die Schwelle der subjektiven Dyspnoe liegt bei einem Atemwiderstand von fünf Zentimeter H20/(1/sec). Das Auf- treten von Ruhedyspnoe wird von uns als Minimalkriterium für den positiven Ausfall einer inhalativen Expositionsprobe angesehen.
Eine Expositionsprobe ist positiv, wenn der Atemwiderstand nach Antigeninhalation signifikant über dem Atemwiderstand nach Lö- sungsmittelinhalation liegt. Der ab- solute Wert von 5 Zentimeter 1-120M/sec) muß überschritten wer- den, zuvor darf kein Anstieg des Atemwiderstandes nach Lösungs- mittelinhalation eingetreten sein.
Wird die Provokationsprobe bei ei- nem Patienten vorgenommen, der bereits eine Ruhedyspnoe hat, sind diese Kriterien nur eingeschränkt zu verwerten, da eine bereits mani-
feste Ruhedyspnoe nicht mehr pro- voziert werden kann. Soweit wie möglich wird es vermieden, Provo- kationsproben am nicht symptom- freien Manifestationsorgan durch- zuführen. In der täglichen Praxis hat es sich als ausreichend erwie- sen, bei solchen Patienten ledig- lich eine Zunahme der Bronchial- obstruktion für den positiven Aus- fall der Provokationsprobe zu for- dern. Die gesamte Provokations- probe besteht also im Wechsel zwi- schen Inhalation und Atemwider- standsmessung. Der Lösungsmittel- inhalation folgen eine oder mehrere Antigeninhalationen. Die Provoka- tionsprobe wird bei positivem Aus- fall durch ein Broncholyseinhala- tion abgeschlossen.
Beispiele
Zwei Beispiele sollen für den Ver- lauf inhalativer Expositionsproben stehen:
Beim ersten handelt es sich um eine Provokationsprobe mit Grä-
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serpollen bei einem Patienten mit Verdacht auf Pollenasthma (Dar- stellung 1). Die Hautreaktion im Pricktest ist mit einer Reaktion von 1,6 auf Gräserpollen deutlich posi- tiv, sie entspricht einer + + + +- Reaktion. Die Plethysmogramme sind von links nach rechts dem zeitlichen Ablauf der Provokations- probe entsprechend dargestellt.
Die Steigung der durch die Kurven gelegten Auswertegeraden ist dem einfachen Atemwiderstand propor- tional. Die Werte für den spezifi- schen Atemwiderstand — das Pro- dukt aus Atemwiderstand und tho- rakalem Gasvolumen — sind ober- halb der Kurven angegeben. Unter- halb ist der jeweilige Schritt der Provokationsprobe eingetragen, also Leerwert, Verdünnungsgrad, Broncholyse, Spätmessung und er- neute Broncholyse. Die hier be- nutzte Maßeinheit „spezifischer Atemwiderstand" entspricht recht gut dem einfachen Atemwider- stand. Dieser ist auf ein Viertel des spezifischen Atemwiderstandes zu schätzen.
Der Ausgangswert liegt mit einem Rtot') von etwa 4,5 Zentimeter H20/(1/sec) unterhalb der Dyspnoe- schwelle. Die Antigeninhalationen werden mit einer Verdünnung von 1 : 100 begonnen. Bis zu einer Verdünnung von 1 : 2 kommt es zu keinem Anstieg des Atemwider- standes über den Ausgangswert hinaus. Erst nach einer Inhalation mit unverdünntem Antigenextrakt wird die Dyspnoeschwelle, die bei fünf cm H20/(I/sec) für den Rtot oder entsprechend 20 cm H20/(1/sec) x I TGV 2) für den spezifischen Atemwider- stand liegt, überschritten. Der Ausfall der inhalativen Provoka- tionsprobe ist somit positiv, die ak- tuelle Pathogenität des Antigens nachgewiesen. Durch die nachfol- gende Broncholyse wird der Atem- widerstand wieder normalisiert. Bei der Messung am Nachmittag be- steht kein signifikanter Unterschied gegenüber dem Leerwert vor Pro-
1) Rtot = Totaler Atemwiderstand 2) TGV = Thorakales Gasvolumen
vokation; es kann ein mäßiger Broncholyseeffekt erreicht werden.
Eine positive Spätreaktion liegt also nicht vor.
Im zweiten Beispiel wird der Ver- lauf einer Provokationsprobe bei Verdacht auf Hausstaubasthma ge- zeigt (Darstellung 2). Mit dem Pricktest wird bei dieser Patientin eine mittelstarke Hautreaktion (0,7 beziehungsweise + +) erzielt.
Bei normalem Ausgangswert führen Antigeninhalationen in Verdünnung 1 : 2 und mit unverdünntem Ex- trakt zu einem signifikanten Abfall des Atemwiderstandes. Zur Zeit der Nachmittagsmessung klagt die Patientin über deutliche Atemnot.
Die Messung zeigt, daß der Atem- widerstand den Schwellenwert überschritten hat; er liegt erheblich über dem Leerwert. Gleichzeitig besteht im Plethysmogramm eine deutliche Formänderung. Durch Broncholyse wird der Atemwider- stand normalisiert. Bei dieser Pro- vokationsprobe konnte also bei fehlender Sofortreaktion eine Spät- reaktion nachgewiesen und damit die aktuelle Pathogenität des Anti- gens gesichert werden.
Organisatorische Gesichtspunkte Das Risiko, das mit der inhalativen Provokationsprobe verbunden ist, entspricht qualitativ der Intrakutan- testung, ist quantitativ aber eher größer. Grundsätzlich besteht die Gefahr eines anaphylaktischen Schocks; deshalb ist eine sorgfälti- ge Antigendosierung sowie eine peinlich genaue Überwachung des Patienten erforderlich. Er muß während der Provokation unter di-
rekter Aufsicht eines Arztes stehen.
Ein Reanimationsbesteck mit der Möglichkeit zur Intubation und zur maschinellen Beatmung sowie eine Schockapotheke müssen einsatz- bereit sein. Wegen des nur schwer zu kalkulierenden Risikos halten wir es auch für erforderlich, daß in- halative Provokationen ausschließ- lich stationär durchgeführt werden.
Die ambulante Provokationsprobe ist zudem wegen des großen Zeit-
aufwands praktisch kaum mög- lich. Als zusätzlicher Gesichts- punkt kommt die Notwendigkeit der Antigenkarenz hinzu. Die Pro- vokationsergebnisse sind sicher unzuverlässig, wenn etwa der Hausstauballergiker abends in sein Antigenmilieu zurückkehrt. Patien- ten mit Bettfedernallergie sind in federnfreien Krankenzimmern un- terzubringen.
Literatur
Debelic, M.: Ein einfacher registrierbarer inhalativer Provokationstest. Acta allergolo- gica 23 (1968), 103. — Fuchs, E., Gronemey- er, W., und lvanoff, I.: Die Ermittlung des aktuellen Antigens mit Hilfe des inhalativen Antigen-Pneumometrie-Tests. Dtsch. med.
Wschr. 81 (1956) 235-238 — Gonsior, E., Meier-Sydow, J., und Thiel, Cl.: Die Weiter- entwicklung der inhalativen Provokations- probe durch Benutzung der Ganzkörperple- thysmographie. In: Werner, M., und Grone- meyer, W. (Hrsg.): Arzneimittelallergie. Z.
Immunitätst, Suppl., Bd. 1 (1974), 221-227
— Gonsior, E., Meier-Sydow, J., und Thiel, Cl.: Die Diagnostik des beginnenden Asth- ma bronchiale. Verh. dtsch. Ges. inn. Med.
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Chronische Bronchitis, Stuttgart—New York, 1968, p. 199-208
Anschrift des Verfassers:
Dr. med. Einhard Gonsior 6 Frankfurt am Main Theodor-Stern-Kai 7
Berichtigung Spätfolgen
nach Lungenresektion
In der Arbeit „Spätfolgen nach Lun- genresektion" Heft 40/1974, Seite 2851 ff., steht die Abbildung 4 b, Seite 2856 rechts unten, auf dem Kopf. Wir bitten, dieses Versehen zu entschuldigen. DÄ
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