Archiv "Therapieresistente Hypertonie – Diagnostik und konservative Therapieoptionen" (20.06.2014)

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ÜBERSICHTSARBEIT

Therapieresistente Hypertonie – Diagnostik und konservative Therapieoptionen

Franz Weber, Manfred Anlauf

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Aufgrund der Einführung teils irreversibler invasiver Behandlungsverfahren der therapieresistenten Hypertonie (TRH) ist eine umfassende Darstellung dia - gnostischer Notwendigkeiten und konservativer Therapie- optionen dieser Hochdruckform sinnvoll.

Methode: Selektive Literaturrecherche und langjährige klinische Erfahrung der Autoren.

Ergebnisse: Die vorliegende Übersicht legt nahe, dass die in Deutschland mit circa 20 % hohe Prävalenz der TRH durch eine konsequente Diagnostik nahezu halbiert werden kann. Diese umfasst sowohl die Überprüfung der Me- dikation (Adhärenz, tageszeitliche Verteilung der Medika- mente, Komedikation) als auch die Blutdruckmessung be- einflussende Gefäßveränderungen sowie den Ausschluss von Praxishypertonie, Schlafapnoe-Syndrom oder sekun- därer Hochdruckformen. Für die therapieresistente Hyper- tonie liegen keine randomisierten Behandlungsstudien vor.

Aus diesem Grund ist man auf Beobachtungsdaten und pathophysiologische Überlegungen (Volumenstatus unter Berücksichtigung des Renins, Sympathikusblockade, Vaso- dilatation) angewiesen. Es ist davon auszugehen, dass die Anzahl therapieresistenter Hypertonien dadurch weiter reduziert werden kann.

Schlussfolgerungen: Vor dem Einsatz invasiver Behand- lungsverfahren sollte eine umfassende Diagnostik erfolgen, gleichzeitig sind konservative nichtmedikamentöse und medikamentöse Therapiemöglichkeiten unter Beach- tung der Nebenwirkungen wahrzunehmen, um mögliche Schäden von den Patienten abzuwenden.

►Zitierweise

Weber F, Anlauf M: Treatment resistant hypertension— investigation and conservative management. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 425–31.

DOI: 10.3238/arztebl.2014.0425

M

it Entwicklung der renalen Sympathikusden- ervierung (1, 2) und der Barorezeptorstimula- tion (3, 4) hat die therapieresistente Hypertonie (TRH) verstärkte Aufmerksamkeit erlangt. Diese Eingriffe sind nicht risikofrei und führen bei anhal- tend hohem Bedarf an Antihypertensiva nur zu einer Besserung und nicht zu einer Normalisierung des Blutdrucks (1–4). Daher sollen hier wegen fehlender anerkannter Leit-/Richtlinien die notwendigen Dia - gnostikschritte und konservativen Therapiemöglich- keiten aufgezeigt werden, die den Autoren vor Ein- satz interventioneller Behandlungsmethoden gebo- ten erscheinen. Die hohe Erfolgsrate einer konse- quenten antihypertensiven Medikation bei refraktä- rer Hypertonie wurde, allerdings unter anderen Vor - aussetzungen, schon 1982 gut belegt (e1).

Definition der therapieresistenten Hypertonie Überwiegend wird in der Literatur dann von einer TRH gesprochen, wenn das Therapieziel trotz ausreichend dosierter Medikation mit mindestens drei Antihypertensiva aus unterschiedlichen Gruppen, unter Einschluss eines Diuretikums, nicht erreicht wird (5, e2).

Der Zielblutdruck liegt in der Regel bei Gele - genheitswerten unter 140/90 mm Hg, bei rüstigen

> 80-jährigen Patienten systolisch bei 140–150 mm Hg, bei Patienten mit diabetischer Nephropathie und Pro- teinurie mit Vorbehalt unter 130 mm Hg, bei Diabeti- kern diastolisch bei 80–85 mm Hg (6). Einige Autoren (7) berücksichtigen als zusätzliches Kriterium einer Therapie resistenz das Fehlen des nächtlichen Blut- druckabfalls („Non-Dipper“) bei der Langzeitmessung (ABDM).

Prävalenz, Inzidenz und Prognose der therapieresistenten Hypertonie

Bei variabler Definition der Resistenz und aufgrund der Verschiedenheit der untersuchten Kollektive liegen die Angaben zur Prävalenz zwischen 5 und 50 % (8), für Deutschland ergab eine Querschnittsuntersu- chung 22 % (9). Die Inzidenz wird mit 1,3 % pro Jahr nach Behandlungsbeginn angegeben (10). Risi- kofaktoren sind höheres Alter, männliches Ge- schlecht und Diabetes mellitus.

Im Vergleich zu einstellbaren Hypertonikern haben therapieresistente Patienten eine um das 3-fache schlechtere Prognose (11, e3). Dies betrifft vor allem

St. Walburga-Krankenhaus, Meschede: Prof. Dr. med. Weber, Privatpraxis im Medizinischen Versorgungszentrum, Dialyse-Zentrum, Cuxhaven: Prof. Dr. med. Anlauf

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„Non-Dipper“, die häufig bereits Endorganschäden und weitere Risikofaktoren wie Diabetes mellitus, chronische Nierenerkrankung (12, e4) beziehungsweise eine obstruktive Schlaf-Apnoe (e5) aufweisen.

Bereits eingetretene Organschäden begünstigen mög- licherweise eine Therapieresistenz (13). Bei Thera- pieresistenz und chronischer Nierenerkrankung oder

primärem Aldosteronismus wurde ebenfalls eine schlechte Prognose (odds ratio: 4,61) belegt (e6).

Diagnostik vor weiteren Maßnahmen

Bei Patienten mit zu hohen Blutdruckwerten trotz Therapie ist zu entscheiden, ob eine Pseudoresistenz oder echte Resistenz vorliegt (5, e5, e7) (Grafik).

Diagnostik und Therapie bei angenommener beziehungsweise nachgewiesener therapieresisten- ter Hypertonie.

ABDM, ambulante 24h-Blutdruck - messung;

RAA, Renin-Angio- tensin-Aldosteron;

CPAP, Continuous Positive Airway Pressure

Pseudoresistenz?

durch ABDM bestätigt:

Weiterbehandlung anhand der häuslichen

Selbstmesswerte

evtl. blutige Druckmessung, Blutdrucksenkung nach

Verträglichkeit

*Cave: Gefahr der Hyperkaliämie zum Beispiel bei Nierenin- suffizienz

Renale Denervation? Carotis-Sinusnerv-Stimulation?

Zielwerte des Blutdrucks nicht erreicht

unter drei Antihypertensiva, darunter ein Diuretikum (ohne Aldosteronantagonist), in adäquat hoher Dosierung

Diagnostische Maßnahmen

Konservative therapeutische Möglichkeiten

Interventionelle Möglichkeiten Praxis-

hypertonie?

nichtadäquate Dosisverteilung?

blutdrucksteigernde Komedikation?

Mönckeberg- Sklerose mangelnde

Adhärenz?

trifft nicht zu beziehungsweise Zielwerte nicht erreicht trotz Korrektur

Resistenz?

sekundäre Hypertonie?

obstruktive Schlaf-Apnoe?

Störung des RAA-Systems

hohe Kochsalzsensitivität z. B. bei Nephrosklerose

ggf. spezifische Therapie

CPAP Beatmung

ggf. Aldosteron- Antagonist

Kochsalz Aufnahme verringern Ausscheidung erhöhen

Zielwerte nicht erreicht, echte Resistenz

„Cambridge-Guideline“

Diuretikum + ACE-Hemmer + Kalziumantagonist wenn Plasma-Renin

„hoch“: + Betablocker

„normal“: + Alphablocker

„niedrig“: Diuretikumwechsel oder -dosiserhöhung

bestehende Kombination modifizieren:

Intensivere Volumendepletion und/oder Sympathikusblockade

zum Beispiel Diuretikum + Aldosteronantagonist*

und/oder Betablocker + Alphablocker

Zielwerte nicht erreicht

direkte (eventuell + indirekte) Vasodilatation + Blockade der Gegenregulation zum Beispiel Minoxidil (eventuell + ACE-Hemmer) + Schleifendiuretikum + Betablocker

Zielwerte nicht erreicht oder mangelnde Verträglichkeit GRAFIK

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Pseudoresistenz Praxishypertonie

Nahezu 40 % der „therapieresistenten“ Patienten wiesen in verschiedenen Studien eine Praxishypertonie auf und werden ohne Langzeitblutdruckmessung (ABDM) fälschlich als therapieresistent klassifiziert (12, 16).

Mangelnde Adhärenz

In einer Adhärenzstudie mit therapieresistenten Hyper- tonikern konnte durch Bestimmung der Medikamenten- spiegel im Serum nachgewiesen werden, dass zwei Drit- tel ihre Medikamente nicht vorschriftsmäßig einnahmen (e8). Die Möglichkeiten (14) und positiven Auswirkun- gen (15) der Adhärenzverbesserung wurden erst kürzlich dargelegt und sollen hier nicht wiederholt werden.

Blutdrucksteigernde Komedikamente

Eine Auswahl der blutdrucksteigernden Komedikati- on findet sich im Kasten.

Nicht adäquate Verteilung der Medikamentendosis über den Tag Durch die Einnahme von mindestens einem Antihy- pertensivum zur Schlafenszeit konnte die Häufigkeit der Therapieresistenz von 54 auf 39 % bei der ambu- lanten Messung signifikant gesenkt werden (17).

Schwerstgradige Gefäßveränderungen (Mönckeberg-Sklerose) Die zirkuläre Arteriosklerose führt über die reduzier- te Komprimierbarkeit der Arterien zu falsch hohen Blutdruckwerten. Hinweise darauf ergeben sich aus einem deutlich über 1,3 liegenden Knöchel-Arm- Index (Doppler-Untersuchung), aus Spontanangio- grammen bei Röntgenuntersuchungen sowie aus einer Diskrepanz zwischen Blutdruckhöhe und fehlenden Organschäden (e9).

Mögliche Resistenz

Bei schwieriger Blutdruckeinstellung lassen sich bei einer Vielzahl der Patienten pathophysiologische Ur- sachen mit speziellen Therapiemöglichkeiten finden.

Weitere Formen der sekundären Hypertonie

Eine TRH sollte immer Anlass sein, eine sekundäre Hypertonie (22) sicher auszuschließen, insbesondere eine Nierenarterienstenose (e16), aber auch ein Phäochromozytom (e17).

Obstruktives Schlafapnoe-Syndrom

Die CPAP-Therapie der bei Therapieresistenz häufi- ger anzutreffenden obstruktiven Schlaf-Apnoe führte in einer randomisierten kontrollierten Studie (RCT) nicht nur zu einer signifikanten Blutdrucksenkung um 10/7 mm Hg (21), sondern erlaubte auch eine Re- duktion der Medikation bei 71 % der Patienten (e15).

Diese Daten belegen die Notwendigkeit einer spezifischen Anamneseerhebung zur Schlaf-Apnoe (Tagesmüdigkeit?), einschließlich Fremdanamnese (Schnarchen, Apnoe-Phasen?). Bei Therapieresistenz sollte immer ein Apnoe-Screening beziehungsweise eine Untersuchung im Schlaflabor erfolgen.

Störungen des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems Bei TRH wird ein „primärer Aldosteronismus“ in 10–20 % der Fälle vermutet (5, 18). Positive therapeutische Erfahrungen mit niedrig dosiertem Spiro- nolacton unterstreichen die besondere Bedeutung des RAA-Systems (19, e11). Für Eplerenon liegen ebenfalls positive Erfahrungen vor (e12). Bei Unverträg- lichkeit kann auch Amilorid den Blutdruck deutlich weiter senken (e13). Unter den drei genannten Sub- stanzen soll Spironolacton am stärksten wirken (e14).

Nicht bei allen erfolgreich mit einem Aldosteron- antagonisten behandelten Patienten ist ein Nebennie- renrindenadenom, eine Nebennierenrindenhyperpla- sie oder eine der seltenen genetischen Veränderun- gen nachweisbar. So konnte an 157 Patienten mit hohem Aldosteron-Renin-Quotienten und erhöhter Plasma-Aldosteron-Konzentration gezeigt werden (20), dass das Aldosteron auch bei Patienten ohne Adenom oder Hyperplasie zur Therapieresistenz bei- tragen kann.

Die Bestimmung der Plasma-Renin-Aktivität (beziehungsweise der Plasma-Renin-Konzentration) und des Plasma-Aldosterons ist als wesentlicher Be- standteil in der Diagnostik der Therapieresistenz zu betrachten.

Hohe Kochsalzsensitivität

Eine hohe Kochsalzaufnahme kann den Blutdruck steigern, die blutdrucksenkende Wirkung von Antihy- pertensiva reduzieren beziehungsweise aufheben und so zu einer Therapieresistenz führen (e10). Die wie-

KASTEN

Substanzen mit blutdrucksteigernder Wirkung*

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Alkohol

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NSAR, Steroide, Östrogene

●

Ciclosporin A, Tacrolimus

●

Erythropoietin

●

Neuroleptika, MAO-Hemmer, trizyklische Antidepressiva

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Lakritze

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Kokain, Amphetamine, Methylphenidat

●

Sympathomimetika, Nasentropfen

●

pflanzliche Stoffe, zum Beispiel Ephedra (Meerträubel-)kraut (enthalten Ephedrin und Norephedrin; „Mormonentee“, „Ma Huang“) oder Pomeranze/Bitterorange (synephrinhaltig)

●

VEGF-/VEGFR-Inhibitoren, Tyrosin-Kinase-Hemmer

*Zusammengestellt aus Literatur (5, 6, 39, 40, e47) und der Erfahrung der Autoren. Je nach Dringlichkeit der Indikation kann die Medikation unter antihypertensiver Therapie fortgesetzt werden.

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derholte Bestimmung der Natriumausscheidung im 24h-Urin hilft, Patienten mit hoher Kochsalzaufnah- me (> 5–6 g/Tag entsprechend einer Natriumaus- scheidung von 80–100 mmol/24 h) zu identifizieren und diese durch intensivierte Beratung und spezielle Medikamentenauswahl gezielt zu behandeln.

Medikamentöse Therapiemöglichkeiten bei therapieresistenter Hypertonie

Die folgenden Ausführungen beziehen sich aus- schließlich auf Patienten mit echter Therapieresis- tenz. Die Mehrzahl dieser Patienten steht unter einer Therapie mit einem

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ACE-Hemmer beziehungsweise Angiotensinre- zeptor-Blocker (A)

●

Betablocker (B)

●

Kalziumantagonisten (C)

●

und definitionsgemäß einem Diuretikum (D).

Die frühere AB/CD-Regel der British Hypertension So- ciety (e18) wurde vom National Institute for Health and Clinical Excellence 2006 nach einer Metaanalyse (e19), bei der die Betablocker im Vergleich zu anderen Antihypertensiva eine um 16 % höhere Schlaganfallra- te aufwiesen, in Bezug auf die Betablocker (B), revi- diert. Zu den in dieser Arbeit aufgeführten folgenden Konzepten liegen keine RCTs vor, deshalb kann auch kein Evidenzniveau angegeben werden, sie sind jedoch pathophysiologisch gut begründet.

Medikamentöse Strategien bei Therapieresistenz

Die folgenden Empfehlungen haben das Ziel, bei Therapieresistenz in der antihypertensiven Dreier- kombination besondere Schwerpunkte zu setzen beziehungsweise ein viertes Antihypertensivum gezielt auszuwählen.

Volumendepletion und Orientierung am Plasma-Renin (Cambridge αβΔ-Guideline)

Für schwer einstellbare Hypertoniker schlug die briti- sche Hochdruckgesellschaft (BHS) schon 2003 eine Triple-Therapie mit A+C+D-Medikamenten vor (e18).

Dieses Schema wurde zu der „Cambridge αβΔ- Gui- deline“ für Hypertoniker ohne Begleiterkrankungen weiterentwickelt, die die Ergebnisse einer Plasma-Re- nin-Bestimmung berücksichtigt (e20, 23). Der pathophysiologische Grundgedanke ist die bekannte Vorstel- lung, dass die Hypertonie durch Volumenüberladung (= Natriumretention) und/oder Vasokonstriktion auf- recht erhalten wird. Die Bestimmung des Plasma- Renins soll ermitteln, wo sich auf dem Kontinuum zwischen den beiden pathophysiologischen Polen der einzelne Patient befindet. In der Konsequenz erhalten unzureichend eingestellte Patienten mit hohem Renin zusätzlich zur A+C+D-Therapie einen Betablocker (β), bei normalem Renin einen Alphablocker (α) und bei niedrigem Renin wird das Diuretikum gewechselt oder seine Dosis erhöht (Δ). Dabei ist zu berücksichtigen, dass ein normales Renin unter einer A+C+D-Therapie auf Non-Compliance beziehungsweise einen Aldoste- ronismus hinweisen kann, weil alle drei Antihyperten- sivaklassen (bei ausreichender Dosierung, Ausnahme Verapamil) das Renin stimulieren.

Die Einteilung nach dem Reninstatus, hat sich in mehreren Studien der letzten Jahre bei TRH (e21, e22) bewährt. Die Möglichkeit einer Beurteilung von Sen - sitivität und Spezifität der Reninbestimmung sowie auch der Erfolgsrate dieses Behandlungskonzeptes wird allerdings erst auf der Grundlage der BHF/BHS PATHWAY-2-Studie 2015 (http://cvrisk.mvm.ed.ac.uk/

research/pathway2.htm) erwartet.

Volumendepletion und Sympathikusblockade

Basierend auf gleichen pathophysiologischen Überle- gungen, aber ohne zwingende Bestimmung des Renins, schlägt Mann (24) eine ähnliche Differenzierung vor.

Er stützt sich dabei vorwiegend auf klinische Sympto- me (Tabelle). Bei vermuteter Volumenretention wird als zusätzliches Diuretikum ein Aldosteronantagonist (Spironolacton, Eplerenon, jeweils 25–50 mg/Tag) und/

oder ein anderer Kaliumsparer (Amilorid 5–10 mg/Tag) empfohlen, bei angenommener erhöhter Sympathikus- aktivität eine kombinierte α/β-Blockade vorzugsweise mit Doxazosin und einem Betablocker ohne oder mit geringem hepatischen First-pass-Effekt, wegen kon- stanterer Bioverfügbarkeit (zum Beispiel Atenolol, Bi- soprolol und andere). Mit diesem Vorgehen konnten Mann und Parikh bei 24 von 27 therapieresistenten Pa- tienten (89 %) das Therapieziel erreichen (25).

Direkte Vasodilatation und Blockade der Gegenregulation Diese Strategie stellt nach der Erfahrung der Autoren eine bewährte ultima ratio bei Therapieresistenz dar, auch wenn sie in aktuellen Leitlinien wegen Mängel in der Evidenzbasis nicht mehr genannt wird (6). Als direkte Vasodilatatoren stehen Minoxidil und Dihydrala- zin zur Verfügung.

Bereits im Jahr 1976 wurde die starke vasodilatatori- sche Potenz und herausragende Rolle des Minoxidils bei anderweitig nicht einstellbarer Hypertonie erkannt (e23), unter anderem bei fortgeschrittener Niereninsuf- fizienz (e24). 1979 ließ es die FDA für die Behandlung TABELLE

Differenzierende Hinweise auf eine Volumenüberladung

beziehungsweise eine erhöhte Sympathikusaktivität bei therapieresistenter Hypertonie*

*adaptiert nach (24) Volumenüberladung:

hoher Kochsalzkonsum Ödeme

niedrige Plasma-Ren-Inaktivität

fehlender Anstieg harnpflichtiger Substanzen (Kreatinin, Harnsäure) unter Therapie chronische Niereninsuffizienz

erhöhte Sympathikusaktivität (Vasokonstriktion)

Sinustachykardie Zustand nach Apoplex Schlaf-Apnoe Alkoholismus

paroxysmale oder labile Hypertonie

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Gewichts- sowie Elektrolytkontrolle die Volumenreten- tion beheben.

Bei allen eine Hypokaliämie verursachenden Diure- tika sollte die Serum-Kaliumkonzentration im Normbe- reich gehalten werden. Der positive Effekt einer Blut- drucksenkung wird durch Herzrhythmusstörungen in- folge Hypokaliämie teilweise zunichte gemacht (e32).

Unter Kaliumsparern und Aldosteronantagonisten treten dagegen Hyperkaliämien auf, insbesondere bei Niereninsuffizienz, bei Kombination mit einem ACE- Hemmer/AT1-Blocker, einem NSAR oder Betablocker.

Vor und unter jeder Diuretikatherapie sind in Ab - hängigkeit vom klinischen Gesamtzustand Kaliumspie- gel und Nierenfunktion zu untersuchen. Bei S-Krea - tininwerten über 2 mg/dL ist den Schleifendiuretika der Vorzug zu geben. Aldosteronantagonisten, Amilorid und Triamteren dürfen bei S-Kaliumwerten über 4,5 mmol/L beziehungsweise Niereninsuffizienz nur unter Kaliumkontrolle eingesetzt werden.

Reservemedikamente

Auch für die folgenden Medikamente (in der Grafik nicht berücksichtigt) liegen keine überzeugenden Da- ten aus großen Interventionsstudien vor, die ihren Ein- satz bei Therapieresistenz gut begründen. Dennoch wurden sie in zahlreichen großen Interventionsstudien als Komedikation beziehungsweise als letzte Therapie- stufe genutzt, um den Zielblutdruck zu erreichen. Ins- gesamt sollten diese Medikamente erst eingesetzt werden, wenn die vorherigen Maßnahmen nicht zum Er- folg führen.

Zentral wirkende Substanzen (Antisympathikotonika) Clonidin wurde schon früh wegen seiner starken blut- drucksenkenden Potenz auch bei schwerer/nicht einstellbarer Hypertonie eingesetzt (e33, e34). Besonders Patienten unter Mehrfachtherapie einschließlich Diure- tikum sprechen gut auf dieses Medikament an (32).

Differenzialtherapeutisch ist Clonidin wegen seiner den Sympathikus unterdrückenden Wirkung (e35) gut ge- eignet bei Patienten mit hoher Herzfrequenz sowie in der Kombination mit den Sympathikus stimulierendem Minoxidil oder Dihydralazin.

Von dem häufig verordneten Moxonidin wird wegen seiner erhöhten Morbidiät und Mortalität bei Herzin- suffizienz abgeraten (32). Für das in der Notfalltherapie bewährte Urapidil liegen Daten einer kleinen Studie vor, die seinen Einsatz bei therapieresistenten Hyperto- nikern mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz recht- fertigen könnten (e36).

Kommentar zu den neueren invasiven Methoden

Die renale Sympathikusdenervierung, bei der durch einen über die A. femoralis vorgeschobenen Katheter mittels Radiofrequenzapplikation die sympathischen Nervenfasern in beiden Nierenarterienwänden ver- ödet werden, stellt möglicherweise eine neue Option im Behandlungskonzept der therapieresistenten Hy- pertonie dar (33). Sie befindet sich allerdings immer der TRH zu (e25). Wegen seiner Nebenwirkungen ge-

riet es teilweise in Vergessenheit, erlebt aber in den letzten Jahren eine Renaissance (26). Den regelmäßig auftretenden Nebenwirkungen Reflextachykardie sowie Salz-Wasser-Retention ist zwingend durch Kome- dikation mit einem β-Blocker (ersatzweise Clonidin) und einem Diuretikum (in der Regel einem Schleifen- diuretikum) (e26) zuvorzukommen. Perikardergüsse treten nach Fachinformation bei jedem 10. bis 100. Pa- tienten auf, nach anderen Literaturangaben seltener (e27), sonografische Kontrollen sind in regelmäßigen Abständen zu empfehlen. Von den übrigen Nebenwir- kungen ist der reversible Hirsutismus zu nennen, der besonders bei Frauen limitierend sein kann.

Für den schwächer wirkenden direkten Vasodilatator Dihydralazin liegen keine harten Daten vor, die seinen Einsatz bei Therapieresistenz begründen. Als „add on“-Medikament war es jedoch Bestandteil zahlreicher Hochdruck-Interventionsstudien bei Patienten, die auf ältere Studienmedikationen nicht ausreichend anspra- chen. So kann bei Kontraindikationen/Unverträglich- keit von Minoxidil ein Therapieversuch bei Patienten mit anzunehmender Vasokonstriktion unternommen werden. Wegen kurzer Wirkdauer muss Dihydralazin in drei bis vier Dosen über den Tag verteilt gegeben werden, während bei Minoxidil eine Einmaldosierung aus- reicht. Die frequenzsenkende und diuretische Begleit- therapie entspricht dem bei Minoxidil geschilderten Vorgehen.

Anmerkungen zu einzelnen Antihypertensivagruppen Diuretika

Die besondere Bedeutung einer Volumenretention als Ursache einer Therapieresistenz bestätigte sich unter anderem in einer Studie, in der der Volumenstatus mittels thorakaler Impedanzmessung überprüft, die Diure- tikatherapie danach angepasst und dadurch eine höhere Erfolgsrate als durch Spezialistenbetreuung erzielt wurde (e28). Die Einhaltung einer kochsalzarmen Kost ist eine wichtige Voraussetzung für die Wirksamkeit von Diuretika.

Das in Deutschland am häufigsten verschriebene Di- uretikum Hydrochlorothiazid (HCT) geriet wegen dem fehlenden Nachweis einer Wirksamkeit, der zu gerin- gen Blutdrucksenkung, sowie der niedrigen Adhärenz- rate in die Kritik (e11, 27). Deshalb empfiehlt es sich, therapieresistente Patienten auf das gut untersuchte und bei der Reduktion von Morbidität und Mortalität effek- tive Chlortalidon (CTD) (e29) umzustellen. Es führt im Vergleich zu HCT zu einer stärkeren Blutdrucksenkung (28), ist diesem in der Vermeidung kardiovaskulärer Komplikationen überlegen (29) und hat sich auch bei TRH bewährt (30). Dennoch wird dieses Medikament nur selten Patienten mit Therapieresistenz verordnet (31). Indapamid wird dem CTD gleichrangig an die Seite gestellt (e30).

Sollte darunter das Therapieziel nicht erreichbar sein, kann möglicherweise eine sequenzielle Nephron- blockade (e31) (Thiazid- + Schleifendiuretikum) unter

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noch im experimentellen Stadium mit zahlreichen of- fenen Fragen (e37). Nach anfänglicher Euphorie (33) und dem in Deutschland unkritischen Einsatz (34) der Methode wurde die von der amerikanischen Zu- lassungsbehörde FDA auf den Weg gebrachte Simpli- city-3-Studie (e38) Anfang Februar 2014 von der den Katheter herstellenden Firma Medtronic eingestellt (e39), da der primäre Endpunkt, die Senkung des systolischen Gelegenheitsblutdrucks um ≥ 5 mm Hg nach 6 Monaten im Vergleich zu einer nur zum Schein denervierten Gruppe, nicht erreicht wurde.

Die Ende März 2014 online publizierte Studie wies nur einen Gruppenunterschied von 2 mm Hg beim systolischen Gelegenheits- und Langzeitblutdruck auf (35). Die European Society of Hypertension und nationale Expertenteams haben sich bisher eher zurückhaltend zur Indikation des Eingriffs geäußert (6, 36, 37, e40). Deren Stellungnahmen sollten abge- wartet werden, bevor weitere Patienten dieser Me- thode zugeführt werden. Bei offensichtlich fehlenden Sicherheitsbedenken (35, e39) könnte sie möglicher- weise für einen unter Beachtung aller Kontraindi - kationen und nach ausführlicher, hier beschriebener Diagnostik und Therapie dem insgesamt kleinen Teil wirklich Therapieresistenter nützen (38).

Ein weiteres invasives Verfahren ist die Baro - reflexstimulation (elektrische Stimulation des Caro- tissinusnerven), die durch zwei Studien eine Renais- sance erfuhr (3, 4). Trotz sehr effektiver Blutdruck- senkung (e41) konnte kein negativer Effekt auf die Nierenfunktion (e42), jedoch ein positiver Effekt auf strukturelle und funktionelle Herzparameter nachgewiesen werden (e43).

Die Baroreflexstimulation ist im Gegensatz zur renalen Denervierung ein prinzipiell reversibles Sys- tem, sie kann bei Hypotonie beziehungsweise Schock ausgeschaltet und den Erfordernissen eines zirkadianen Blutdruckrhythmus durch externe Pro- grammierung mittels Radiofrequenz-Telemetrie an-

KERNAUSSAGEN

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In Deutschland gelten um die 20 % aller Hypertoniker als therapieresistent.

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Kontrollierte medikamentöse Interventionsstudien zu dieser Hochrisikogruppe liegen nicht vor.

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Durch eine sorgfältige Diagnostik kann die Zahl der therapieresistenten Hypertoniker reduziert werden.

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Eine pathophysiologisch begründete medikamentöse Therapie lässt die Zahl der therapieresistenten Hyperto- niker weiter schrumpfen.

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Barorezeptorstimulation beziehungsweise renale Den- ervierung können nach Ausschöpfung aller medikamen- tösen Möglichkeiten als letzte noch experimentelle The- rapieoption im Rahmen von Registern/Therapiestudien erwogen werden.

gepasst werden (e44, e45). Die Baroreflexstimulati- on ist in Europa für die Behandlung therapieresistenter Hypertoniker mit hohem kardiovaskulären Risiko zugelassen (e46), sollte allerdings nur in ausgewähl- ten Zentren mit großer hypertensiologischer Experti- se und in enger Zusammenarbeit mit Gefäßchirurgen eingesetzt werden.

Gewidmet unserem Lehrer Herrn Prof. Dr. med. Klaus Dietrich Bock

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten

eingereicht: 27. 12. 2013, revidierte Fassung angenommen: 7. 4. 2014

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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Franz Weber Thiemannstraße 18 45219 Essen fc.weber@t-online.de

Zitierweise

Weber F, Anlauf M: Treatment resistant hypertension—investigation and conservative management. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 425–31.

DOI: 10.3238/arztebl.2014.0425

@

Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:

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