Quantenchemische Untersuchungen
zur Hydrolyse von Formamid
und zum Mechanismus von Carboxypeptidase A
Dissertation
zur Erlangung des
Doktorgrades der Naturwissenschaften (Dr. rer. nat.)
dem Fachbereich Chemie der Philipps-Universität Marburg
vorgelegt von
Karin Wichmann
aus EmsdettenVom Fachbereich Chemie der Philipps-Universität Marburg als Dissertation am 4. Juli 2003 angenommen.
Erstgutachter: Prof. Dr. G. Frenking
Zweitgutachter: Prof. Dr. G. Germano
Danksagung
An der Entstehung dieser Arbeit waren verschiedene Personen beteiligt, de-nen ich an dieser Stelle danken möchte. Mein Dank gilt vor allem meinem Betreuer Dr. Max Holthausen, der meiner Arbeit nach einem wenig erfolgrei-chen ersten Jahr eine neue Richtung gab und sie damit wesentlich beeinflußte. Danken möchte ich auch Prof. Dr. Gernot Frenking, der die Untersuchung des Mechanismus von CPA initiierte, und Dr. Michael Hartmann, der mich mit seiner Erfahrung auf dem Gebiet der bioanorganischen Chemie des Zinks unterstützte. Das Graduiertenkolleg „Metallorganische Chemie“ unterstützte mich großzügig mit einem Stipendium im ersten Jahr meiner Promotion. Re-chenzeit wurden von den Hochschulrechenzentren der Philipps-Universität Marburg und der Technischen Universität Darmstadt zur Verfügung gestellt. Der größte Teil der Rechnungen wurde jedoch auf dem arbeitsgruppeneigenen PC-Cluster durchgeführt, für dessen Einrichtung und Wartung Dr. Nikolaus Fröhlich und Thomas Reuter Dank gebührt.
Auch mit guter Betreuung, Finanzierung und reichlich Rechenzeit macht so eine Arbeit erst dann richtig Spaß, wenn die Arbeitsatmosphäre stimmt. Da-für möchte ich der ganzen Arbeitsgruppe danken, vor allem meinen Büro-kollegen Dr. Nikolaus Fröhlich und Philipp Spuhler sowie Matthias Lein und Christoph Loschen, die zusammen mit Philipp meine Arbeit Korrektur
gele-4
sen haben.
Ich werde immer gerne an die Zeit meiner Promotion zurückdenken. Dazu haben auch viele Freunde beigetragen: Holger, Fridde, Markus, Elisa, Andrea, Roman, Torsten, Peter, Ruth, Dietlinde, Christof, Sandra, Felix, Catrin, Thor-sten, Martin, Karin V., Karin U. Danke!
Mein allergrößter Dank geht an meinen Mann Jörg. Er gab mir immer wieder Mut, wenn ich kein Licht am Ende des Tunnels gesehen habe.
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung . . . 9 2. Theoretische Grundlagen . . . 11 2.1 Die Schrödinger-Gleichung . . . 11 2.2 Das Hartree-Fock-Verfahren . . . 13 2.3 Basisfunktionen . . . 15 2.3.1 Korrelationskonsistente Basissätze . . . 172.3.2 Extrapolation zum Basissatzlimit . . . 19
2.3.3 Pseudopotentiale . . . 20
2.3.4 Das Coupled-Cluster-Verfahren . . . 22
2.3.5 Parametrisierte Verfahren: CBS-QB3 . . . 23
6 Inhaltsverzeichnis 2.4.1 Der Kohn-Sham-Ansatz . . . 27 2.4.2 Lokale Dichtefunktionale . . . 28 2.4.3 Gradientenkorrigierte Methoden . . . 29 2.4.4 Hybridfunktionale . . . 30 2.5 Lösungsmitteleffekte . . . 32 2.5.1 COSMO . . . 34 2.6 Strukturoptimierung . . . 35 2.6.1 Newton-Raphson-Methoden . . . 35
3. Verwendete Methoden und Hardware . . . 37
3.1 Dichtefunktionalrechnungen . . . 37 3.2 CCSD(T)-Rechnungen . . . 39 3.3 Extrapolation . . . 39 3.4 Basissätze . . . 39 3.5 COSMO-Rechnungen . . . 40 3.6 Verwendete Hardware . . . 41
Inhaltsverzeichnis 7
4.1 Bisherige Untersuchungen . . . 43
4.2 Vorgehensweise . . . 49
4.3 Neutrale Hydrolyse . . . 50
4.3.1 Neutrale Hydrolyse eines Dipeptids . . . 55
4.4 Basische Hydrolyse . . . 59
4.5 Saure Hydrolyse . . . 63
4.6 Bewertung der Methoden . . . 67
4.7 Lösungsmitteleffekte . . . 69
4.7.1 Neutrale Hydrolyse mit Lösungsmitteleffekten . . . 69
4.7.2 Basische Hydrolyse mit Lösungsmitteleffekten . . . 75
4.7.3 Saure Hydrolyse mit Lösungsmitteleffekten . . . 80
4.8 Zusammenfassung . . . 86
5. Modellsysteme für die enzymatisch katalysierte Hydrolyse . . . 89
5.1 Bisherige Untersuchungen . . . 90
5.2 Mechanistische Annahmen und Modellsysteme . . . 99
8 Inhaltsverzeichnis 5.3.1 Lösungsmitteleffekte . . . 105 5.4 Modellsystem B . . . 106 5.4.1 Lösungsmitteleffekte . . . 110 5.5 Modellsystem C . . . 111 5.5.1 Lösungsmitteleffekte . . . 115 5.6 Zusammenfassung . . . 117
6. Zusammenfassung und Ausblick . . . 119
Anhang 123 A. Abkürzungen . . . 125
1. Einleitung
Die Familie der Zink-haltigen Metalloproteinasen umfaßt eine große An-zahl von Enzymen mit verschiedenen biologischen Funktionen. Dazu gehören wichtige biochemische Vorgänge wie Verdauung, Gewebeaufbau und -abbau und die Regulierung des Blutdrucks. Trotz struktureller Unterschiede besitzen diese Enzyme alle ein katalytisch aktives Zink(II)-Ion, das von drei Proteinli-ganden koordiniert wird. Die vierte Koordinationsstelle ist labil und dient zur Bindung von Wasser, einem Substrat, oder zur Katalyse.
In letzter Zeit wurden Zink-Peptidasen verstärkt mit Methoden des struktur-basierten Wirkstoffdesigns untersucht, mit dem Ziel, wirksame Inhibitoren zu finden. Viele der entwickelten Inhibitoren wirken nicht nur auf ein Zink-Enzym, sondern auch auf andere. Daraus kann geschlossen werden, daß die Mechanismen dieser Enzyme einander ähnlich sind, und es wird erwartet, daß die Aufklärung der katalytischen Mechanismen nur einiger Enzyme dieser großen Gruppe Licht auf die enzymatische Aktivität der anderen wirft. Eines der am besten untersuchten Enzyme ist Carboxypeptidase A, eine Exopepti-dase, die Polypeptide mit hydrophoben Resten C-terminal spaltet. Obwohl bereits viele experimentelle und theoretische Studien durchgeführt wurden, ist der Mechanismus der Carboxypeptidase A noch nicht vollständig geklärt. Im Zusammenhang mit enzymatischer Katalyse ist die Reaktion von Acyl-derivaten wie Estern und Amiden von allgemeiner Bedeutung. Die genaue
10
Kenntnis dieser Reaktionen kann wichtige Informationen für die Aufklärung der katalytischen Aktivität vieler Enzyme liefern. Insbesondere dient dabei die Hydrolyse von Amiden als Modellreaktion für die Mechanismen der Peptida-sen.
In der vorliegenden Arbeit wird versucht, den Mechanismus der Carboxypep-tidase A mit Hilfe quantechemischer Verfahren genauer zu beleuchten. Ähnli-che Studien wurden bis jetzt meist mit Kraftfeldmethoden durchgeführt, mit denen die Bildung und Spaltung chemischer Bindungen nicht beschrieben werden kann, oder mit semiempirischen Verfahren, die allenfalls qualitative Einblicke in elektronische Vorgänge erlauben.
Die Arbeit gliedert sich in zwei Teile. Die erste Untersuchung befaßt sich mit der Hydrolyse von Formamid. Dabei wurden neben der Reaktion mit
Wasser auch die Reaktionen mit OH− und H3O+ untersucht.
Lösungsmit-teleffekte auf diese Reaktionen wurden mit Hilfe eines Kontinuumsmodels ebenso untersucht wie der Effekt von zwei zusätzlich an den Reaktionen teil-nehmenden Wassermolekülen. Ziel dieser Untersuchung war es zum einen, Einblicke in unterschiedliche Mechanismen zu erhalten, die für die folgende Untersuchung relevant sind. Zum anderen wurde an diesen Reaktionspfaden Benchmarkrechnungen durchgeführt, die eine Einordnung der Genauigkeit der zu Verfügung stehenden Dichtefunktionalmethoden erlauben sollte. Im zweiten Teil wird der Mechanismus der katalytischen Hydrolyse von Peptiden durch das Carboxypeptidase A anhand verschiedener Modellsysteme unter-sucht. Die Modellsysteme stellen dabei jeweils eine Erweiterung des vorherge-henden Modells dar, so daß der Einfluß der jeweils hinzugekommen Gruppen charakterisiert werden kann.
2. Theoretische Grundlagen
In diesem Kapitel wird eine Übersicht über die in dieser Arbeit verwendeten Methoden gegeben. Auf allgemeine Grundlagen der Theoretischen Chemie wird dabei nicht eingegangen. Dazu sei auf Lehrbücher der Theoretischen Chemie [1–7] und die zitierte Literatur verwiesen.
2.1
Die Schrödinger-Gleichung
Das erste Postulat der Quantenmechanik besagt, daß der Zustand eines Sy-stems zu einem Zeitpunkt t vollständig durch die orts- und zeitabhängige
Wellenfunktion Ψ(r, t) beschrieben wird, die der zeitabhängigen (hier
nicht-relativistischen) Schrödingergleichung genügt [8]:
ˆHΨ = ih∂Ψ
∂t (2.1)
Für stationäre Zustände kann die Wellenfunktion Ψ in ein Produkt aus ei-nem ortsabhängigen und eiei-nem periodisch zeitabhängigen Anteil zerlegt wer-den. Die zeitabhängige Schrödingergleichung kann dann in eine
Eigenwert-gleichung mit der ortsabhängigen Zustandsfunktion ψ(r) als Eigenfunktion
12 2.1 Die Schrödinger-Gleichung
zeitunabhängige Schrödingergleichung, überführt werden.
ˆHψ = Eψ (2.2)
Die Kerne eines Moleküls können näherungsweise als Punktmassen und -ladungen betrachtet werden. Vernachlässigt man dann die Spin-Bahn-Kopp-lung und andere relativistische Effekte, so erhält man bei Abwesenheit äuße-rer elektrischer oder magnetischer Felder den molekularen Hamilton-Ope-rator als Summe der OpeHamilton-Ope-ratoren der kinetischen und potentiellen Energien aller Teilchen des Systems (in a.u.):
ˆHmol = −1 2 α 1 mα∇ 2 α− 1 2 i ∇2 i − α,i Zα riα + β>α ZαZβ rαβ + i>j 1 rij (2.3)
Die Indizes α und β beziehen sich hier auf die Kerne, die Indizes i und j auf die Elektronen. m bezeichnet die Kernmassen, Z die Kernladungszahlen. Die ersten beiden Terme beschreiben die kinetischen Energien der Kerne und der Elektronen. Der dritte Term steht für die Kern-Elektron-Anziehung und die letzten beiden Terme stehen für die Kern-Kern bzw.
Elektron-Elektron-Ab-stoßung. Die Abstände zwischen Kernen und Elektronen sind dabei riα, die
Abstände zwischen den Elektronen rij.
Im Rahmen der Born-Oppenheimer-Näherung können die Kerne aufgrund ihrer wesentlich größeren Masse verglichen mit den Elektronen als ortsfest
behandelt werden, während die Elektronen sich um sie bewegen1. Diese
Nä-herung erlaubt, die kinetische Energie der Kerne zu vernachlässigen. Für den elektronischen Hamilton-Operator erhält man:
ˆH = −12 i ∇2 i − α,i Zα riα + i>j 1 rij (2.4)
1Die Born-Oppenheimer-Näherung ist als eine Vorschrift zu verstehen. Man löst zuerst die elektronische Schrödinger-Gleichung in der Näherung der ruhenden Kerne („clamped nuclei“) (2.4) und anschließend die Schrödinger-Gleichung der Kerne im Potential der Elek-tronen [3].
Kapitel 2. Theoretische Grundlagen 13
Die elektronische Wellenfunktion, die sich als Eigenfunktion des elektroni-schen Hamilton-Operators 2.4 ergibt, hängt nur noch parametrisch von den Kernkoordinaten ab. Die Kern-Kern-Abstoßung ist für eine feste Kernanord-nung konstant und kann nach klassischen Methoden berechnet und zur elek-tronischen Energie addiert werden.
2.2
Das Hartree-Fock-Verfahren
Für Mehrelektronensysteme ist die Schrödingergleichung mit dem elektroni-schen Hamilton-Operator 2.4 nicht mehr analytisch lösbar. Zur Berechung der elektronischen Energie sind also Näherungen erforderlich. Die wichtigste dieser Näherungen ist das Independent Particle Model, das dem Hartree-Fock-Verfahren zugrunde liegt.
Das Hartree-Fock-Verfahren [9, 10] ist variationell und verwendet den nicht-relativistischen elektronischen Hamilton-Operator 2.4. Als Testfunktion Φ wird eine Slaterdeterminante von Einelektronenwellenfunktionen, den
Spi-norbitalen χi, für die n Elektronen des Systems angesetzt. Diese
Determinan-te hat gegenüber anderen Testfunktionen mehrere VorDeterminan-teile: Sie ist antisym-metrisch und genügt damit dem Pauli-Prinzip, die Elektronen sind ununter-scheidbar, und sie ist immer normierbar.
Φ= √1 n! χ1(1) χ2(1) · · · χn(1) χ1(2) χ2(2) · · · χn(2) ... ... ... ... χ1(n) χ2(n) · · · χn(n) (2.5)
Mit der Testfunktion Φ kann der Energieerwartungswert im Sinne des
14 2.2 Das Hartree-Fock-Verfahren
Verwendung der Methode der Lagrangeschen Multiplikatoren nach den
Spin-funktionen χi abgeleitet. Als Nebenbedingung muß dabei die Orthogonalität
der Funktionen χi gegeben sein. Nach Diagonalisierung der Matrix der
La-grangeschen Multiplikatoren erhält man eine
Einelektronen-Bestimmungs-gleichung für die Spinorbitale χi, die Fock-Gleichung:
ˆF(1)χi(1) = εiχi(1) (2.6)
Diese Gleichung ist eine Pseudoeigenwertgleichung mit den Orbitalenergien
εi als Eigenwerten zu den jeweiligen Spinorbitalen χi. Der Fockoperator ˆF
besitzt folgende Form:
ˆF(1) = −12∇2 1− α Zα r1α + n j [ˆJj(1) − ˆKj(1)] (2.7)
Der Coulomb-Operator ˆJj(1) und der Austausch-Operator ˆKj(1) beschreiben
die Wechselwirkung des betrachteten Elektrons mit den übrigen Elektronen
des Systems. Da ˆJ(1) und ˆK(1) die Spinorbitale der anderen Elektronen
ent-halten, hängt ˆF(1) von seinen Eigenfunktionen ab. Eine Lösung der
Fock-Gleichung 2.6 kann also nur iterativ erfolgen. Mit den auf diese Weise erhal-tenen Spinorbitalen kann die elektronische Gesamtwellenfunktion des Sy-stems aufgebaut werden. Damit lassen sich auch der Energieerwartungswert und andere Observable berechnen.
Für molekulare Systeme ist eine numerische Lösung der Fock-Gleichung
prak-tisch nicht möglich. Deshalb entwickelt man die Raumorbitale φinach einem
von Roothaan [13] und Hall [14] vorgeschlagenen Verfahren als
Linearkom-bination eines Satzes von Basisfunktionen{us}, die an den Atomen zentriert
sind:
φi =
s
Kapitel 2. Theoretische Grundlagen 15
Die Fock-Gleichungen können damit in ein Matrix-Eigenwertproblem über-führt werden, das sich effizient mit etablierten Diagonalisierungsalgorithmen lösen läßt.
FC = SCε (2.9)
Die in der Praxis notwendige Beschränkung auf Basissätze endlicher Größe stellt natürlich auch eine Näherung dar.
2.3
Basisfunktionen
Zur Auswahl der Basisfunktionen{us} nimmt man an, daß die
Atomorbita-le wasserstoffähnliche Funktionen sind. Diese können gut durch Slater type Orbitale (STO) beschrieben werden, deren allgemeine Form wie folgt ist:
uST O = Nrn−1· e−ζr· Ylm(ϑ, ϕ) (2.10)
N ist eine Normierungskonstante, n die Hauptquantenzahl und Ym
l (ϑ, ϕ)
eine Kugelflächenfunktion. Im Gegensatz zu den wasserstoffartigen Funktio-nen geht r nur als Faktor, nicht als Polynom ein, weshalb die STOs nicht die richtige Anzahl an Nullstellen besitzen. Die Abhängigkeit des Radialteils von der Nebenquantenzahl l wird über den Orbitalexponenten ζ wiedergegeben, der eine effektive Kernladung darstellt.
Für mehratomige Moleküle müssen im SCF-Verfahren auch Mehrzentrenin-tegrale gelöst werden, was bei der Verwendung von STOs analytisch nicht möglich ist. Deshalb werden oft Gaußfunktionen (Gaussian type functions, GTFs) verwendet, die folgende allgemeine kartesische Form haben:
16 2.3 Basisfunktionen
Die Exponenten i, j und k können ganze positive Zahlen oder 0 sein; ihre Summe ist gleich der Nebenquantenzahl l. Der Orbitalexponent α ist abhän-gig von der Hauptquantenzahl n.
Der wesentliche Unterschied zwischen GTFs und STOs ist der Exponentialko-effizient: Bei der Gaußfunktion ist er quadratisch von r abhängig, während er bei der Slater-Funktion linear von r abhängig ist. GTFs zeigen am Kern-ort kein cusp-Verhalten und geben damit ein Atomorbital in diesem Bereich nur schlecht wieder. Für eine bessere Darstellung der Basisfunktionen kön-nen aber mehrere GTFs in einer Linearkombination zusammengefaßt werden (Contracted Gaussian type function, CGTF). Die Anzahl der in der Expansion enthaltenen optimierten Terme bestimmt die Genauigkeit der damit erhalte-nen Ergebnisse. Wenn man nun z. B. für das 1s-Orbital des Wasserstoffatoms diese Expansionen mit steigender Anzahl enthaltener Terme durchführt, be-obachtet man eine regelmäßige Entwicklung der Exponenten auf einer lo-garithmischen Skala. Deswegen wurde der Vorschlag gemacht, anstelle der einzeln optimierten Exponenten in der Expansion die Beziehung
ζµ = αβµ−1, µ = 1, 2, · · · , N (2.12)
zu verwenden. α und β sind Parameter, die für alle Basisfunktionen dersel-ben Haupt- und Nedersel-benquantenzahl konstant gehalten werden. Expansionen nach Gl. 2.12 werden even-tempered genannt [15].
Wird ein AO durch ein einzelnes STO bzw. CGTF beschrieben, so spricht man von einer minimalen Basis, bei zwei Funktionen spricht man von einer
double-ζ-Basis usw.. Split valence Basissätze verwenden für Rumpf- und
Va-lenzelektronen unterschiedlich viele Basisfunktionen. Um eine größere Fle-xibilität der Valenzbereiche der Atome in Molekülen zu erreichen, werden Basisfunktionen mit höheren Nebenquantenzahlen verwendet, sogenannte Polarisationsfunktionen. Sehr diffuse Elektronendichten, wie sie z. B. bei
An-Kapitel 2. Theoretische Grundlagen 17
ionen auftreten, können durch Addition von Funktionen mit sehr kleinen Orbitalexponenten, den diffusen Funktionen, besser beschrieben werden.
2.3.1
Korrelationskonsistente Basissätze
Durch die Erfahrung bei der Entwicklung und Verwendung von Metho-den zur Beschreibung der Elektronenkorrelation hat sich gezeigt, daß die für das Hartree-Fock-Verfahren entwickelten Basissätze keine genaue Lö-sung der Schrödinger-Gleichung ermöglichen. Deswegen wurden Basissätze entwickelt, die zur Lösung der elektronischen Schrödinger-Gleichung mit korrelierten post-Hartree-Fock-Methoden verwendet werden können.
ANO-Basissätze. Ein erster Fortschritt war die Entwicklung von Basissätzen aus natürlichen Atomorbitalen (atomic natural orbitals, ANO) durch Alm-löf und Taylor [16]. Sie stellten bei CI-Rechnungen an Atomen fest, daß die Besetzungszahlen der natürlichen Orbitale nicht gleichverteilt sind, sondern sich in Gruppen ähnlicher Werte anordnen lassen. Aufgrund dieser Beob-achtung konstruierten sie eine Reihe von Basissätzen, indem sie, angefan-gen bei einer minimalen Basis, die Gruppe der natürlichen Orbitale mit den nächsthöchsten Besetzungszahlen zum bestehenden Basissatz dazunahmen. Der erste Basissatz dieser Reihe ist ein [3s2p1d]-Basissatz, der zweite ein [4s3p2d1f]-Basissatz, usw.
Die ANO-Basissätze von Almlöf und Taylor ermöglichen eine gute Beschrei-bung der Elektronenkonfiguration, sie überdecken den Koordinatenraum sy-stematisch, und die Basisfunktionen werden nach einer theoretisch einwand-freien Regel ausgewählt. Der Nachtteil dieser Basissätze ist aber, daß sie im praktischen Gebrauch wenig effizient sind.
18 2.3 Basisfunktionen
Korrelationskonsistente Basissätze. Die korrelationskonsistenten Basissätze von Dunning sind eng mit den ANO-Basissätzen verwandt [17]. Während Almlöf und Taylor die Besetzungszahlen der natürlichen Orbitale als Krite-rium für die Wichtigkeit der ANOs für die Wellenfunktion wählten, wähl-te Dunning den Beitrag einer Basisfunktion zur Korrelationsenergie. Die-ser Ansatz führt zu Basissätzen, die wesentlich effizienter sind als die
ANO-Basissätze. Der Beitrag der(n + 1)sten Basisfunktion zur Korrelationsenergie
wird durch
∆En+1,n(l) = Ecorr[(n + 1)l] − Ecorr(nl) (2.13)
beschrieben, wobei Ecorr(nl) die Korrelationsenergie ist, die mit n
Funktio-nen der Drehimpulsquantenzahl l erhalten wird, und Ecorr[(n + 1)l] die
Kor-relationsenergie, die mit n + 1 Funktionen dieser Drehimpulsquantenzahl
erhalten wird. ∆En+1,n(l) ist der inkrementelle Beitrag zur
Korrelationsener-gie, der durch Vergrößerung des Basissatzes um eine Funktion der Symmetrie l zustande kommt, und bezieht sich nicht auf den Beitrag einer bestimmten Basisfunktion [17]. Bei den von Dunning verwendeten Optimierungsverfah-ren für die Exponenten der Basisfunktionen kann folgendes Verhalten für die Energiebeiträge der Basisfunktionen beobachtet werden:
∆E1,0(sp) ≈ ∆E1,0(d)
∆E2,1(sp) ≈ ∆E2,1(d) ≈ ∆E1,0(f)
∆E3,2(sp) ≈ ∆E3,2(d) ≈ ∆E2,1(f) ≈ ∆E1,0(g)
Damit ist das Schema für die Entwicklung der korrelationskonsistenten Basis-sätze klar. Der kleinste Basissatz (cc-pVDZ) für Elemente der ersten Achterpe-riode wird aus den atomaren Hartree-Fock 1s-, 2s- und 2p-Orbitalen und ein-zelnen primitiven s-, p- und d-Funktionen (Korrelationsfunktionen genannt)
Kapitel 2. Theoretische Grundlagen 19
gebildet.2 Für den cc-pVTZ-Basissatz wird ein optimierter Satz von zwei
pri-mitiven s-, p- und d-Funktionen sowie eine einzelne primitive f-Funktion zu den atomaren Hartree-Fock-Orbitalen hinzugefügt. Allgemein bildet also ein cc-pV(X+1)Z-Basissatz die Erweiterung des cc-pVXZ-Basissatzes um eine Funktion der nächsthöheren Drehimpulsquantenzahl und jeweils eine zu-sätzliche Funktion für jede der schon enthaltenen Drehimpulsqantenzahlen. Abgesehen davon, daß für die korrelationskonsistenten Basissätze primitive Funktionen zu HF-Orbitalen hinzugefügt werden und nicht jeweils ein weite-rer Satz natürlicher Orbitale zu den primären natürlichen Orbitalen, ist das Aufbauschema dasselbe wie für die ANO-Basissätze von Almlöf und Taylor. Zur genaueren Beschreibung der Elektronenstruktur in Anionen sind au-ßerdem diffuse Funktionen notwendig. Deswegen werden die korrelations-konsistenten Basissätze mit jeweils einer diffusen Funktionen für jede der enthaltenen Drehimpulsqantenzahlen ergänzt; dadurch werden aug-cc-pVXZ-Basissätze erhalten.
2.3.2
Extrapolation zum Basissatzlimit
Bei einer systematischen Vergrößerung des Basissatzes innerhalb der Reihe der korrelationskonsistenten Basissätze kann für Eigenschaften wie
Ener-2Ursprünglich wurde für die erste Achterperiode zur Bestimmung optimaler s- und p-Funktionen für die minimale Basis ein großer (16s7p)-Satz primitiver p-Funktionen verwendet. Für die kleineren Basissätze ist dieser Satz aber übermäßig groß, weswegen kleinere Sätze mit maximaler Überlappung mit den optimalen (nsnp)-Exponenten gebildet wurden. Die klein-sten Exponenten in den s- und p-Sätzen eines (9s4p)-Satzes primitiver Gaußfunktionen sind z. B. fast identisch mit den optimalen Exponenten des (1s1p)-Satzes der Korrelationsfunk-tionen.
20 2.3 Basisfunktionen
gie, Gleichgewichtsabstände und harmonische Schwingungsfrequenzen eine Konvergenz zum Basissatzlimit beobachtet werden [18–20]. Daher ist mit einem geeigneten Schema prinzipiell eine Extrapolation zum Basissatzlimit
möglich. Zunächst wurden für die Energie im Basissatzlimit ECBS
Exponenti-alfunktionen wie
E(x) = ECBS+ b · e−cx (2.14)
mit x = 2, 3, 4, 5 entsprechend für DZ-, TZ-, QZ- und 5Z-Basissätze
verwen-det. Mit einer gemischten Exponential-/Gaußfunktion der Form
E(x) = ECBS+ b · e−(x−1)+ c · e−(x−1)
2
(2.15)
erhält man aber statistisch genauere Ergebnisse [21]. Mit den Energien E2, E3
und E4für x= 2, 3, 4 erhält man ein lineares Gleichungssystem mit drei
Glei-chungen. Durch Lösen dieses Gleichungssystems werden folgende Ausdrücke
für ECBS, b und c erhalten: c = (E2− E3) · e −1− (E 3− E4) e−2· (1 − e−3) − e−4(1 − e−5) (2.16) b = (E2− E3) − c · e −1· (1 − e−3) e−1· (1 − e−1) (2.17) ECBS = E2− (b + c) · e−1 (2.18)
2.3.3
Pseudopotentiale
Bei ab initio-Methoden steigt der Rechenaufwand formal mindestens mit N4
(N = Anzahl der Basisfunktionen) an. Für Systeme mit schweren Elemen-ten muß eine große Anzahl Rumpfelektronen berücksichtigt werden, die im
Kapitel 2. Theoretische Grundlagen 21
chemischen Sinne zur Beschreibung der meisten Eigenschaften des betref-fenden Elements wenig Bedeutung haben. Daher wird oft zwischen Rumpf-und Valenzelektronen unterschieden, auch wenn diese Separation quanten-mechanisch aufgrund des Prinzips der Ununterscheidbarkeit der Elektronen eigentlich nicht zulässig ist.
Die Separierung in Core- und Valenzbereich wird so gewählt, daß die Überlap-pung von Rumpf- und Valenzorbitalen möglichst gering ist. Der Hamilton-Operator wird durch einen Valenz-Hamilton-Hamilton-Operator genähert, der nur auf die Valenzelektronen wirkt:
ˆHv = nv i ˆhv(i) + nv i<j ˆgv(i, j) + Vcc+ Vcpp (2.19)
Die Indizes c und v bezeichnen Core- und Valenzelektronen, ˆhv und ˆgv sind
Ein- und Zweielektronenoperatoren. Vccenthält die Abstoßung zwischen
al-len Rumpfelektronen und Kernen des Systems, und Vcpp ist ein Core
Pola-rization Potential (CPP). nv bezeichnet die Anzahl der Valenzelektronen, die
explizit behandelt werden.
In dieser Arbeit wurde für Zink ein Effective Core Potential (ECP) eingesetzt, das mit dem folgenden Valenz-Hamilton-Operator angepaßt wurde [23]:
ˆHv = −12 i∇i+ i<j r1ij + iV(ri) (2.20) V(ri) = −Qri + lmax l=0 kAlke−αlkr 2 iPl (2.21) Pl = l m=−l|YlmYlm|
Q ist die effektive Kernladung des Atoms und Pl ein Projektions-Operator,
der die Potentialanteile auf den Unterraum der Winkelsymmetrien l
proji-ziert. Alkund αlk sind Parameter, welche an quantenmechanischen
Observa-blen (Energiedifferenzen wie Ionisierungs- oder Anregungsenergien) justiert werden.
22 2.3 Basisfunktionen
2.3.4
Das Coupled-Cluster-Verfahren
Bei den Coupled-Cluster- (CC-) Verfahren [24] wird die Wellenfunktion durch einen Exponentialausdruck erhalten, der auf die normierte
Hartree-Fock-Wellenfunktion Φ0 einwirkt
ΨCC = eˆTΦ0 (2.22)
Der Operator eˆT ist durch eine Taylorreihe definiert:
eˆT ≡ 1 + ˆT + ˆT 2 2! + ˆT3 3! + · · · = ∞ k=0 ˆTk k! (2.23)
Der Cluster-Operator ˆT wird als Summe von Anregungsoperatoren gebildet.
ˆT ≡ ˆT1+ ˆT2+ · · · + ˆTn=
n
i=0
ˆTi, (2.24)
wobei n die Anzahl der Elektronen ist. Die Operatoren ˆTi erzeugen alle i-fach
angeregten Determinanten aus der HF-Wellenfunktion.
ˆT1Φ0 = occ i vir a taiΦai ˆT2Φ0 = occ i<j vir ab tabij Φabij (2.25)
Die Bestimmung der Koeffizienten t, der sogenannten Amplituden, ist das Ziel einer Coupled-Cluster-Rechnung.
Da Rechnungen mit dem vollständigen Cluster-Operator sehr aufwendig sind, werden Näherungen verwendet. Beim CCD-Verfahren (Coupled
Clu-ster Doubles) wird nur der ˆT2-Operator verwendet (ˆT = ˆT2). Wegen eˆT2 =
1 + ˆT2 + ˆT
2 2
Kapitel 2. Theoretische Grundlagen 23
doppelten, aber auch mit Vierfach-, Sechsfach-, etc. Anregungen. Der näch-ste Schritt in der Verbesserung der CCD-Methode ist die Berücksichtigung
des ˆT1-Operators; das führt zu den CCSD-Methoden (Coupled Cluster Singles
Doubles) mit ˆT = ˆT1 + ˆT2. Die Beiträge der Dreifachanregungen werden ge-wöhnlich störungstheoretisch behandelt (CCSD(T)-Methoden), da die
ex-plizite Berücksichtigung des ˆT3-Operators sehr aufwendig ist. Das
CCSD(T)-Verfahren hat sich als sehr zuverlässig und praktikabel gezeigt.
Die CC-Verfahren sind nicht variationell, deshalb kann die exakte Energie des Systems unterschritten werden. Sie sind jedoch größenkonsistent, was
graphentheoretisch gezeigt werden kann3.
2.3.5
Parametrisierte Verfahren: CBS-QB3
Da genaue Methoden wie Full CI oder CCSDTQ nur auf sehr kleine Syste-me angewendet werden können, wurden Verfahren entwickelt, die Ergebnisse von Korrelationsmethoden durch Parameter anpassen und damit eine höhe-re Genauigkeit erhöhe-reichen. Dazu gehöhöhe-ren auch die von Petersson entwickelten
Complete Basis Set-Verfahren (CBS-Verfahren) [25]. Bei diesen Verfahren
wird die elektronische Energie aus Rechnungen verschiedener Niveaus und unterschiedlicher Basissatzqualität zusammengesetzt. Die CBS-Verfahren un-terscheiden sich von ähnlichen Verfahren, bei denen die Unvollständigkeit des Basissatzes durch additive Korrekturen berücksichtigt wird, durch eine
3Mit Größenkonsistenz meint man, daß die Proportionalität der Energie eines Vielteil-chensystems zur Anzahl der Teilchen im Grenzfall nichtwechselwirkender Teilchen gegeben ist. Für die CC-Verfahren kann gezeigt werden, daß keine unverbunden Diagramme (im Sin-ne der Feldtheorie) existieren. Diese Eigenschaft wird GrößeSin-nextensivität genannt und bein-haltet die Größenkonsistenz [24].
24 2.3 Basisfunktionen
explizite Extrapolation für die Energie im Basissatzlimit.
Der größte Teil der Korrelationsenergie kann durch Berücksichtigung der zweifach angeregten Konfigurationen erfäst werden. Im Sinne der Störungs-theorie können diese in Beiträge verschiedener Ordnung aufgeteilt werden, wobei Beiträge zweiter Ordnung (MP2) am größten sind. Bei Benutzung von
Pair Natural Orbitals (PNOs)4 als Expansionsparameter und unter der An-nahme, daß genügend Paare erfaßt wurden, kann gezeigt werden, daß die mit
einer begrenzten Zahl Nij an PNOs berechnete MP2-Energie sich wie 1/Nij
verhält. Das ermöglicht eine Extrapolation zum Basissatzlimit. Der
CBS-Ex-trapolationsalgorithmus wählt die Anzahl Nij an PNOs, die die Paarenergie
minimieren:
e(2)ij CBS= min{e(2)ij CBS(Nij)}; (2.26)
Nij = 4, 5, . . . , NBF− Nocc+ 1.
Für eine CBS-QB3-Rechnung müssen die folgenden Einzelrechnungen durch-geführt werden [26]:
(i) B3LYP/6-311G(2d,d,p)-Strukturoptimierung und -Frequenzrechnung,
(ii) UMP2/6-311++G(2df,2p)-Energie und CBS-Extrapolation,
(iii) MP4(SDQ)/6-31+G(d(f),p)-Energie,
(iv) CCSD(T)/6-31+G†
4Pair Natural Orbitals (PNOs) sind genäherte natürliche Orbitale, die für einzelne Paare von Elektronen berechnet werden (und nicht für alle Elektronen gleichzeitig, wie es für echte natürliche Orbitale notwendig wäre).
Kapitel 2. Theoretische Grundlagen 25
wobei die Schritte (ii) bis (iv) mit der in Schritt (i) erhaltenen
Molekül-struktur durchgeführt werden. Der 6-31+G†-Basissatz ist ein modifizierter
6-31G(d)-Basissatz. Die elektronische Energie wird wie folgt berechnet:
E(CBS-QB3) = E(UMP2) + ∆E(CBS) + ∆E(MP4)
+∆E(CC) + ∆E(ZPE) + ∆E(emp) + ∆E(spin) (2.27)
wobei ∆E(CBS) durch die CBS-Extrapolation erhalten wird, ∆E(MP4) durch
∆E(MP4) = E[MP4(SDQ)/6-31+G(d(f),p)]
−E[MP2/6-31+G(d(f),p)] (2.28)
gegeben ist und ∆E(CC) durch
∆E(CC) = E[CCSD(T)/6-31+G†] − E[MP4/6-31+G†] (2.29)
Die Nullpunktsschwingungskorrektur ∆E(ZPE) wird durch Skalierung der
B3LYP-Nullpunktsschwingungsenergie mit einem Faktor von 0.99 erhalten, und der empirische Term ∆E(emp) ist
∆E(emp) = −5.79mEh
nβ i=1 Nvirt+1 µ=1 Cµii 2 |S|2 ii (2.30) mit |S|2ii= |φα iφ β i|dτ. (2.31)
Der Korrekturterm für die Spinkontamination ∆E(spin) ist wie folgt gegeben:
∆E(spin) = −9.54mEh∇S2 (2.32)
und bewirkt eine Korrektur proportional zum Fehler in S2 aus der
UHF-Rechnung. Die numerischen Parameter in ∆E(emp) und ∆E(spin) sind an experimentelle Daten angepaßt.
26 2.4 Dichtefunktionaltheorie
2.4
Dichtefunktionaltheorie
Die elektronische Wellenfunktion eines n-Elektronensystems ist von 3n Raum- und n Spin-Koordinaten abhängig. Der elektronische
Hamilton-Ope-rator ˆH beinhaltet aber nur Ein- und Zwei-Elektronen-Terme, so daß die
Zustandsfunktion mehr als die zur Berechnung der Systemeigenschaften notwendigen Informationen enthält.
Nach dem ersten Theorem von Hohenberg und Kohn [27] bestimmt die Grundzustandselektronendichte ρ eindeutig das externe Potential v und die
Grundzustandswellenfunktion Ψ0 eines Vielteilchensystems.
Ψ0 = Ψ0[ρ] (2.33)
Das Hohenberg-Kohn-Theorem beinhaltet auch, daß alle Eigenschaften des Systems funktional von der Grundzustandsdichte abhängen. Dies gilt insbe-sondere auch für die Grundzustandsenergie.
Das zweite Hohenberg-Kohn Theorem besagt, daß die Energie variationell
für ein System mit einem gegebenen Potential v, für das Ψ0 die
Grund-zustandswellenfunktion und E0 der entsprechende Energieeigenwert ist,
be-stimmt werden kann. Für die Grundzustandenergie gilt dann:
E[ρ] =
ρ(r)v(r)dr + F[ρ] (2.34)
Kapitel 2. Theoretische Grundlagen 27
2.4.1
Der Kohn-Sham-Ansatz
Im Kohn-Sham-Ansatz wird ein Referenzsystem aus nicht-wechselwirkenden
Elektronen mit dem Potential vSverwendet, dessen Wellenfunktion zu genau
der gleichen Elektronendichte führt wie das exakte elektronisch wechselwir-kende System mit dem Potential v. Der Kohn-Sham-Hamilton-Operator ist eine Summe von Einelektronen-Hamilton-Operatoren:
ˆHS = i (−12∇2 i + vS(ri)) (2.35) ΨS = |φ1(1)φ2(2) · · · φn(n)| (2.36) ρS(r) = n i s |φi(r, s)|2 = ρexakt (2.37)
Die kinetische Energie des nicht-wechselwirkenden Referenzsystem TSist:
TS[ρ] = ΨS| n i (−12∇2 i)|ΨS = n i φi| − 1 2∇2|φi (2.38)
TSist nicht identisch mit der kinetischen Wechselwirkung des Systems
wech-selwirkender Teilchen T , da sich die Wellenfunktion des nicht-wechselwirkenden
System ΨSvon der des elektronisch wechselwirkenden Systems Ψ
unterschei-det. Die Differenz zwischen T und TSwird in die Austausch-Korrelationsenergie
EXC aufgenommen. Das Funktional F[ρ] aus 2.35 wird wie folgt angesetzt:
F[ρ] = TS[ρ] + J[ρ] + EXC[ρ]
28 2.4 Dichtefunktionaltheorie
Mit 2.39 kann die Gesamtenergie minimiert werden, und man erhält die Kohn-Sham-Gleichungen: [−1 2∇2+ veff(r)]φi = εiφi (2.40) ρ(r) =ni s|φi(r, s)|2 (2.41) veff(r) = v(r) + ρ(r) |r−r|dr + vXC(r) (2.42) vXC(r) = δEδρXC(r)[ρ] (2.43)
Die Kohn-Sham-Orbitale φi mit den Orbitalenergien εi sind die Lösungen
der Einelektronen-Kohn-Sham-Gleichungen. Das Potential veff setzt sich
aus dem externen Potential, dem Coulomb- und dem
Austausch-Korrela-tionspotential – der Ableitung der Austausch-Korrelationsenergie EXC nach
der Dichte – zusammen. Da durch das Austausch-Korrelationspotential alle Austausch-Korrelationeffekte berücksichtigt werden, ist die Methode prinzi-piell exakt. In der praktischen Anwendung ist man jedoch auf Näherungen angewiesen, denn das genaue Austausch-Korrelationspotential ist nicht be-kannt.
2.4.2
Lokale Dichtefunktionale
Wenn die Elektronendichte sich nur langsam mit der Position verändert, kann man die lokale Dichte-Näherung anwenden (Local Density
Approxi-mation, LDA). Die Austausch-Korrelations-Energie wird dann als Summe
von Austauschenergie ELDA
x und Korrelationsenergie ELDAc definiert (ELDAxc =
ELDA
x + ELDAc ).
Die LDA ist exakt für ein homogenes Elektronengas. Berücksichtigt man
Kapitel 2. Theoretische Grundlagen 29
erhält man die Local Spin Density Approximation (LSDA).
ELSDAx = −2139 8 3 π 1 3 α (ρ43 α+ ρ 4 3 β)dv (2.44) ELSDAc = ρεc(ρα, ρβ)dv (2.45)
Die Korrelationsenergie eines homogenen Elektronengases ist mit Quanten-Monte-Carlo-Methoden für verschiedene Dichten bestimmt worden. Darauf aufbauend haben Vosko, Wilk und Nusair durch Interpolation einen analy-tischen Ausdruck für die Korrelationsenergie entwickelt [29].
2.4.3
Gradientenkorrigierte Methoden
Funktionale, die eine Verbesserung der LDA darstellen sollen, müssen die In-homogenität der Elektronendichte berücksichtigen. Dazu wurden Austausch-und Korrelationsfunktionale entwickelt, die nicht nur von der
Elektronen-dichte selbst abhängig sind, sondern auch von deren Gradienten ∇ρ. Man
spricht dann von gradientenkorrigierten Methoden (Generalized Gradient
Ap-proximation, GGA).
Eine oft angewendete Korrektur zur LSDA Austauschenergie wurde von Becke vorgeschlagen [30]: εBx88 = εLSDAx + ∆εBx88 ∆εBx88 = −βρ13 x 2 1 + 6βx sinh−1x (2.46) x = |∇ρ| ρ43
Der Parameter β wird durch Anpassung an exakte atomare HF-Austausch-energien bestimmt. Obwohl das B88-Funktional das asymptotische Verhalten
30 2.4 Dichtefunktionaltheorie
für das Austauschpotential nicht korrekt beschreibt, ist es das am häufigsten verwendete gradientenkorrigierte Austauschfunktional.
Auch zur Korrelationsenergie sind mehrere gradientenkorrigierte Funktionale vorgeschlagen worden. Eine der bekanntesten Korrekturen zur LSDA stammt von Perdew [31]: εPc86 = εLSDAc + ∆εPc86 ∆εPc86 = e ΦC(ρ)|∇ρ|2 f(ζ)ρ73 f(ζ) = 213 1 + ζ 2 5 3 + 1 − ζ 2 5 3 (2.47) Φ = aC(∞)|∇ρ| C(ρ)ρ76 C(ρ) = g1+ g2+ g3rs+ g4r 2 s 1 + g5rs+ g6r2s + g7r3s
a und g1−7sind numerische Konstanten.
2.4.4
Hybridfunktionale
Ein weiterer Ansatz zur Verbesserung der LDA besteht in der Kombination von Dichtefunktionalmethoden mit ab initio-Verfahren.
Der exakte Zusammenhang zwischen der Austausch-Korrelations-Energie und dem entsprechenden Potential, das ein nicht wechselwirkendes Referenz-system und das aktuelle System verbindet, wird durch die Adiabatic
Connecti-on-Formel [32] beschrieben.
Exc =
1
0Ψλ| ˆ
Vxc(λ)|Ψλdλ (2.48)
Der Parameter λ ’schaltet’ die Elektron-Elektron-Wechselwirkung ein. Im
Kapitel 2. Theoretische Grundlagen 31
und λ annehmen und erhält damit:
Exc =∼
1
2Ψ0| ˆVxc(0)|Ψ0 +
1
2Ψ1| ˆVxc(1)|Ψ1 (2.49)
Für λ = 0 ist die Korrelationsenergie gleich null und die
Austausch-Korre-lations-Energie ist gleich der Austauschenergie im HF-Verfahren. Der zweite Term ist unbekannt; bei Näherung durch die LSDA verwendet man die soge-nannte Half-and-Half -Methode [33]:
Exc = 1 2EHFx + 1 2(ELSDAx + E LSDA c ) (2.50)
In allgemeineren Formen dieser Methode wird das Austausch-Korrelations-Funktional aus Termen der LSDA, exakter HF-Austauschenergie und gradien-tenkorrigierten Termen zusammengesetzt. Ein solches Funktional ist z.B. das 3-Parameter-Funktional von Becke [34].
EB3xc = (1 − a)ELSDAx + aEHFx + b∆EB88x + ELSDAc + c∆EGGAc (2.51)
ELSDA
x ist das LSDA-Austauschfunktional mit α = 23 (Gl. 2.44), EHFx ist die
Austauschenergie im HF-Verfahren und ∆EB88
x der von Becke entwickelte
gradientenabhängige Korrekturterm zur Austauschenergie (Gl. 2.46). ELSDA
c
ist das LSDA-Korrelationsfunktional für ein homogenes Elektronengas,
∆EGGAc ein gradientenabhängiger Korrekturterm zur Korrelationsenergie.
Bei dem Funktional B3PW91, das Becke ursprünglich vorschlug, wird für
ELSDA
c die Parametrisierung von Perdew und Wang [35] und für ∆EGGAc der
gradientenabhängige Korrekturterm von Perdew und Wang verwendet [36].
Im Funktional B3LYP wird der Anteil an Korrelationsenergie ELSDA
c + c∆EGGAc
durch das Funktional (1 − c)EVWN
c + c∆ELYPc von Lee, Yang und Parr
ersetzt [37]. Die Parameter werden durch Anpassung an experimentelle Daten bestimmt und sind abhängig von dem Korrelationsfunktional, das
32 2.5 Lösungsmitteleffekte
für ∆EGGA
c gewählt wird. Für das B3PW91-Funktional wurden die Parameter
an Atomisierungsenergien, Ionisierungspotentiale, Protonenaffinitäten und atomare Energien von Atomen und Molekülen der ersten und zweiten Periode sowie H und He aus der Gaussian-1-Datenbank von Pople und
Mitarbeitern angepaßt [38, 39]. Die optimierten Werte sind a = 0.20,
b= 0.72 und c = 0.81.
Methoden, die die exakte Austauschenergie beinhalten, werden oft Hybrid-Methoden genannt. Für Systeme, für die sie angepaßt wurden, geben sie Ergebnisse guter Qualität.
Allgemein läßt sich sagen, daß gradientenkorrigierte und Hybrid-Methoden für gewöhnlich zu wesentlich besseren Ergebnissen führen als die LSDA. Die GGA erzielt häufig Geometrien und Schwingungsfrequenzen für stabile Moleküle von gleicher oder besserer Qualität als die störungstheoretische Behandlung von Korrelationseffekten, wie z. B. MP2, bei einem Rechen-aufwand, der ähnlich ist wie bei HF-Methoden. Auch für Systeme, die durch Eindeterminanten-Verfahren schlecht beschreibbar sind, können DFT-Methoden noch verläßliche Ergebnisse erzielen. Schwache intermolekulare Wechselwirkungen dagegen werden mit den zur Verfügung stehenden Funk-tionalen aufgrund der Vernachlässigung von Dispersionsanteilen prinzipiell nur unzureichend beschrieben.
2.5
Lösungsmitteleffekte
Es gibt zwei prinzipielle Möglichkeiten zur Berücksichtigung von Solvens-effekten. Die erste besteht in der expliziten Berücksichtigung individueller
Kapitel 2. Theoretische Grundlagen 33
Lösungsmittelmoleküle. Solche Modelle sind rechentechnisch sehr aufwen-dig, da viele Lösungsmittelmoleküle in ausgedehnten Simulationen berück-sichtigt werden müssen. Die zweite Möglichkeit ist die Beschreibung des Lö-sungsmittels als Dielektrikum. Hier wird das Lösungsmittel als einheitliches, polarisierbares Medium mit der Dielektrizitätszahl ε beschrieben. Das gelö-ste Teilchen wird in eine Kavität in das Medium eingebettet. Kurzreichweitige Wechselwirkungen wie Wasserstoffbrückenbindungen können so nicht be-rücksichtigt werden.
Zur Beschreibung des elektrostatischen Potentials φ(r) als Funktion der La-dungsdichte und der dielektrischen Konstante wird die Poisson-Gleichung verwendet. Bei Kontinuumsmodellen ersetzt die Ladungsverteilung im Inne-ren der Kavität das ansonsten homogene Dielektrikum. Für diesen Fall lautet die Poisson-Gleichung:
∇ε(r) · ∇φ(r) = −4πρ(r) (2.52) Die Oberfläche der Kavität wird gewöhnlich mit der dem Solvens zugäng-lichen Fläche gleichgesetzt (Solvent Accessible Surface, SAS). Da die Poisson-Gleichung für willkürliche Oberflächen nicht mehr analytisch gelöst werden
kann, wird die SAS in Segmente Sµmit konstanten Ladungsdichten ρµ zerlegt.
Die Abschirmladung (die Ladungsverteilung an der Oberfläche der Kavität) kann bei einer SAS mit m Segmenten als m-dimensionaler Vektor q darge-stelllt werden. Für eine gegebene Ladungsverteilung des Moleküls in der Kavi-tät kann die Abschirmladungsdichte ρ iterativ berechnet werden. Bei den Self
Consistent Reaction Field-Verfahren (SCRF) muß daher bei SCF-Rechnungen
34 2.5 Lösungsmitteleffekte
2.5.1
COSMO
Das Conductor like Screening Model, (COSMO) [40, 41] gehört zu den Kon-tinuumsmodellen. COSMO nähert zur Berechnung der dielektrischen Ab-schirmungsladungen und -energien das Dielektrikum als elektrischen Leiter
an, bei dem das Potential auf der SAS null ist (Φ = 0). Φ ist der Vektor
der Potentiale Φµ auf den Segmenten der SAS. Er kann wie folgt geschrieben
werden:
Φ = BQ + Aq∗ (2.53)
Dabei istBQ das Potential auf den Segmenten, das von der Ladung innerhalb
der Kavität Q verursacht wird. Aq∗ ist das von den Oberflächenladungen
q∗ verursachte Potential, und A ist die Matrix der Coulombwechselwirkung
der Abschirmladungen auf den Segmenten. Die Matrix B ist nur von der
Geometrie der SAS abhängig. Mit der Bedingung Φ = 0 erhält man nach
Umstellung:
q∗= −A−1BQ. (2.54)
Um die Abschirmladungq∗ auf Medien mit endlichen Dielektrizitätszahlen
zu skalieren, wird ein von der Dielektrizitätszahl abhängiger Faktor einge-führt.
q = f(ε)q∗ mit f(ε) = ε− 1
ε+12 (2.55)
Für die gesamte Stabilisierungsenergie Edielgilt dann:
Ediel=
1
2qBQ (2.56)
Die SAS im COSMO-Modell besteht aus Segmenten, die Atomen zugeord-net sind. Da es vorkommen kann, daß sich ein Teil der Ladungsdichte des
Kapitel 2. Theoretische Grundlagen 35
Teilchens außerhalb der Kavität befindet, wird die outlying charge correction durchgeführt. Dabei wird die Ladung außerhalb der Kavität durch Gegenla-dungen eliminiert.
2.6
Strukturoptimierung
Eine der erfolgreichsten Anwendungen der modernen Quantenchemie ist die Reproduktion und Vorhersage molekularer Geometrien. Experimentell bekannte Strukturen entsprechen gewöhnlich globalen (oder auch loka-len) Minima auf der Potentialhyperfläche des Systems. Auf quantenme-chanischem Wege können zusätzlich Informationen über lokale Minima, Übergangszustände und Energiebarrieren erhalten werden, die anders nur schwer oder gar nicht zugänglich sind.
2.6.1
Newton-Raphson-Methoden
Zu den effektivsten Algorithmen zur Lokalisierung von stationären Punk-ten auf einer PoPunk-tentialhyperfläche gehören Methoden, die auf dem Newton-Raphson-Ansatz beruhen.
Bewegt man sich auf der Potentialhyperfläche von einem Punkt mit den
Kern-koordinatenX und der Energie E(X) zu einem zweiten Punkt X1mit der
Ener-gie E(X1), so kann man die Energie in einer Taylor Reihe um X entwickeln:
E(X1) = E(X) + (X1− X)†g(X) + 1
36 2.6 Strukturoptimierung
mit dem Gradienten
gi =
∂E(X)
∂Xi
(2.58) und den Elementen der Hesse-Matrix
Hij =
∂E(X)
∂Xi∂Xj
(2.59)
In der Nähe des Extremums kann die Energie durch eine quadratische
Funk-tion beschrieben werden. Für den staFunk-tionären PunktXemitg(Xe) gilt also
E(X1) = E(Xe) +
1
2(X1− Xe)†H(Xe)(X1 − Xe) (2.60)
Damit erhält man fürX1 = Xe, wenn die Hesse-Matrix nicht singulär ist:
(X1− X) = −H−1(X)g(X) (2.61)
So gelangt man von einem beliebigen Punkt in der annähernd quadratischen
Umgebung des Minimums zum stationären PunktXe.
Da der exakte Ausdruck für die Energie Terme dritter und höherer Ordnung enthält, kann die Newton-Raphson-Gleichung 2.61 verwendet werden, um sich iterativ dem stationären Punkt zu nähern.
Die Berechnung der Hesse-Matrix ist in der Regel mit einem sehr großen Rechenaufwand verbunden. Deshalb geht man meist von einer genäherten Matrix, im einfachsten Fall von der Einheitsmatrix aus. Im Verlauf der Op-timierung wird die Hesse-Matrix mit Hilfe der Gradienten der vorherigen Punkte immer besser angenähert. Verfahren, die mit einer solchen Näherung der Hesse-Matrix arbeiten, werden auch pseudo-Newton-Raphson-Methoden genannt.
3. Verwendete Methoden und Hardware
3.1
Dichtefunktionalrechnungen
Alle Dichtefunktionalrechnungen wurden mit den Programmpaketen
Gaussi-an 98 [42] und Turbomole [43] durchgeführt. Für Strukturoptimierungen und
Frequenzberechnungen wurden die verschiedenen Funktionale, wie sie Tabelle 3.1 zu entnehmen sind, verwendet. Das Austauschfunktional von Becke [30] wurde zusammen mit den Korrelationsfunktionalen von Perdew [31] (BP86) bzw. von Lee, Yang und Parr [37] (BLYP) und das 3-Parameter-Funktional von Becke [34] kombiniert mit den Korrelationfunktionalen von Lee, Yang und Parr [37] (B3LYP) oder von Perdew und Wang [36] (B3PW91) verwen-det. Der Ausdruck ‚Funktional‘ wird im folgenden für die Kombination von Austausch- und Korrelationfunktionalen verwendet.
Die Korrelationsfunktionale setzen sich aus einem lokalen Korrelationsfunk-tional von Vosko, Wilk und Nusair [29] und einer Gradientenkorrektur zu-sammen. Die Gaussian 98- und Turbomole-Programmpakete bieten standard-mäßig unterschiedliche lokale Korrelationsfunktionale an, nämlich VWN-3 im Gaussian 98 und VWN-5 im Turbomole. Tabelle 3.1 ist zu entnehmen, wel-che Rechnungen mit welwel-chem Programm durchgeführt wurden und welwel-che VWN-Näherung verwendet wurde. Die BLYP- und BP86-Rechnungen wur-den unter Verwendung der Resolution of Iwur-dentity-Näherung durchgeführt.
38 3.1 Dichtefunktionalrechnungen
Tabelle 3.1: Die verwendeten Dichtefunktionale und lokalen Korrelationsfunktionale.
VWN-Näherung Programmpaket
B3PW91 VWN-3 Gaussian 98
B3LYP VWN-3 Gaussian 98 und Turbomole
B3LYP-5 VWN-5 Turbomole
BLYP VWN-5 Turbomole
BP86 VWN-5 Turbomole
Alle stationären Punkte, die durch Rechnungen mit dem Gaussian 98-Programmpaket gefunden wurden, wurden durch Berechnung der Hesse-Matrix als Minima oder Übergangszustände erster Ordnung charakterisiert. Die zu den Übergangszuständen gehörenden Minimumsstrukturen konnten durch visuelle Inspektion der Auslenkungen der imaginären Moden zuge-ordnet werden. Nach Möglichkeit wurden außerdem noch Intrinsic Reaction
Coordinate-Rechnungen durchgeführt. Wo Übergangszustände und Minima
einander durch IRC-Rechnungen zugeordnet werden konnten, ist dies in den Reaktionsprofilen durch durchgezogene im Gegensatz zu unterbrochenen Li-nien dargestellt.
Für die mit dem Turbomole-Programmpaket gefundenen Minima und Über-gangszustände wurden keine Frequenzrechnungen durchgeführt. Es kann aber aufgrund der Ähnlichkeit der betreffenden Strukturen mit den statio-nären Punkten, die mit dem Gaussian 98-Programmpaket gefunden wurden, davon ausgegangen werden, daß es sich ebenso um Minima bzw. Übergangs-zustände handelt, eben nur auf einer anderen Potentialhyperfläche. Die Ener-gien dieser Strukturen wurden mit NullpunktschwingungsenerEner-gien aus
Kapitel 3. Verwendete Methoden und Hardware 39
3.2
CCSD(T)-Rechnungen
CCSD(T)-Energieberechnungen wurden mit dem Programmpaket Molpro (Version 2000.1) durchgeführt [44]. Dabei wurden die 1s-Orbitale von C, N und O nicht in die Berechnung der Korrelationsenergie einbezogen.
3.3
Extrapolation
Auf Grundlage der CCSD(T)-Einzelpunktrechnungen mit den korrelati-onskonsistenten Basissätzen (cc-pVXZ, X=D,T,Q) wurde eine Extrapolation zum Basissatzlimit durchgeführt. Dazu wurde die gemischte Exponential-/Gaußfunktion 2.15 verwendet.
E(x) = ECBS+ b · e−(x−1)+ c · e−(x−1)
2
(2.15)
3.4
Basissätze
Für die Untersuchung der nicht-metallkatalysierten Hydrolyse wurden die Pople-Basissätze 6-31G(d) und 6-311++G(d,p) verwendet [45–50], die im folgenden mit BS1 bzw. BS2 bezeichnet werden. Außerdem wurden die SVP- und TZVP-Basissätze von Ahlrichs verwendet [51–54]. Die CCSD(T)-Rechnungen wurden mit den korrelationskonsistenten Basissätzen von Dun-ning durchgeführt.
Bei der Untersuchung der katalysierten Hydrolyse bezeichnet BS1 die Kombi-nation von 6-31G(d,p) für H, C, N und O und dem Stuttgarter
Pseudopoten-40 3.5 COSMO-Rechnungen
tial ECP10MDF für Zink [55]. BS2 bezeichnet den 6-311++G(d,p)-Basissatz für H, C, N und O und das Stuttgarter Pseudopotential ECP10MDF für Zink. Die Basissätze und das Pseudopotential wurden den von den Programmen zur Verfügung gestellten Basissatzbibliotheken entnommen.
3.5
COSMO-Rechnungen
Strukturoptimierungen und Einzelpunktrechnungen mit dem Kontinuums-model von Klamt wurden mit Turbomole durchgeführt. Als Radien für den Aufbau der Kavität wurden verwendet: C: 2.00 Å, O: 1.72 Å, N: 1.83 Å und H: 1.30 Å. Es wurden drei Werte für die dielektrischen Konstante ε
verwen-det. Wasser wurde mit ε = 78.40 modelliert. Eine enzymatische Umgebung
wird meist mit einer sehr kleinen Dielektrizitätszahl, z. B. ε= 4.0,
beschrie-ben [56–59], also wurde dieser Wert ebeschrie-benfalls verwendet. Zum Vergleich
wur-de außerwur-dem mit ε= 24.55 für Ethanol ein mittlerer Wert gewählt. Die
Dif-ferenz zwischen den Energien in der Gasphase und im Lösungsmittelmodell bei den optimierten Strukturen ist die Solvatationsenergie.
Da bei DFT-Rechnungen die Einstellung des numerischen Grids die Genauig-keit der Energien beeinflußt, wurden zur besseren VergleichbarGenauig-keit die Energi-en der mit Gaussian 98 optimiertEnergi-en B3LYP/TZVP-GasphasEnergi-enstrukturEnergi-en mit
Turbomole unter Verwendung der gleichen Einstellungen für das numerische
Kapitel 3. Verwendete Methoden und Hardware 41
3.6
Verwendete Hardware
Für die Rechnungen wurde hauptsächlich der arbeitsgruppeneigene PC-Cluster ‚Hückel‘, ein PC-Cluster aus 35 Dual Pentium III 800 MHz PCs und 10 Pentium II 400 MHz PCs, genutzt. Die CCSD(T)-Einzelpunktrechnungen wurden zum größten Teil auf der ‚HwwSX4‘, einer NEC-SX4 des HLR Stutt-gart, durchgeführt. Im Rahmen des hessischen Hochleistungsrechnerverbun-des konnte außerdem der hessische Hochleistungsrechner in Darmstadt (‚Re-gatta‘), eine IBM 7040 mit 3 IBM SMP-Knoten mit jeweils 32 IBM Power 4 Prozessoren, und ‚Braun‘, eine IBM/RS6000 mit SP2 und SP3 Knoten, genutzt werden.
4. Die unkatalysierte Hydrolyse von
Formamid
4.1
Bisherige Untersuchungen
Die Hydrolyse von Formamid und anderen Amiden ist sowohl mit experi-mentellen als auch theoretischen Mitteln ausführlich untersucht worden.
Neutrale Hydrolyse. In wäßriger Lösung konnte die Hydrolyse von Formamid experimentell beobachtet werden. Es ist ein sehr langsamer Prozeß, der erst bei hohen Temperaturen messbar ist, dessen Reaktionsgeschwindigkeit sich aber in Gegenwart von Hydronium- oder Hydroxidionen stark erhöht [60].
Die Hydrolyse von Acetanilid-Derivaten wurde mit Hilfe von18
O-Austausch-und Isotopeneffekt-Experimenten untersucht [61]. Die erhaltenen Daten las-sen darauf schließen, daß die Bildung eines diolischen Intermediates in einem konzertierten Schritt oder in zwei Schritten geschwindigkeitsbestimmend ist. In [61] wird ein Mechanismus vorgeschlagen, bei dem zusätzliche Wasser-moleküle an ringförmigen oder offenenkettigen Übergangszuständen betei-ligt sind.
44 4.1 Bisherige Untersuchungen
Abbildung 4.1: Schematische Darstellung der neutralen Hydrolyse von Formamid.
neutralen Hydrolyse von Formamid (Abbildung 4.1) sowie der umgekehr-ten Reaktion, der Bildung von Formamid aus Ammoniak und Ameisensäu-re, durchgeführt. Der erste Mechanismus ist ein schrittweiser Mechanismus, in dem zuerst ein tetraedrisches, diolisches Intermediat durch einen nukleo-philen Angriff eines Wassermoleküls an die Carbonylgruppe des Formamids mit gleichzeitiger Übertragung eines Protons auf das Sauerstoffatom der Car-bonylgruppe gebildet wird. Anschließen wird das zweute Proton auf das Stick-stoffatom übertragen und die C-N-Bindung gebrochen. Der zweite Mecha-nismus besteht in der konzertierten Addition von Wasser an Formamid mit gleichzeitigem C-N-Bindungsbruch. Für die konzertierte Gasphasenreaktion ist durch ab initio-Rechnungen ein Freie Aktivierungsenergie von 55 kcal/mol
bei 25 ◦C geschätzt worden [62, 63]. Durch die Berücksichtigung
implizi-ter Solvenseffekte wird die Barriere für den konzertierten Mechanismus ge-ringfügig erniedrigt [64, 65], ebenso wie durch die Berücksichtigung eines zusätzlichen am Übergangszustand beteiligten Wassermoleküls [64, 66, 67]. Die Aktivierungsenergien für den schrittweisen Mechanismus sind ähnlich hoch wie die für den konzertierten Mechanismus, sowohl in der Gasphase als auch unter Berücksichtigung von impliziten Solvenseffekten und zusätzli-chen Wassermolekülen [64].
Kapitel 4. Die unkatalysierte Hydrolyse von Formamid 45
Abbildung 4.2: Schematische Darstellung der basischen Hydrolyse von Formamid.
Reaktionsenthalpien für die neutrale Hydrolyse von Formamid und Acetamid wurden von Dobbs und Dixon mit einer Reihe von Korrelationsmethoden und Basissätzen berechnet [68].
Basische Hydrolyse. Aus kinetischen Daten ist bekannt, daß die Hydroly-se von Formamid unter basischen Bedingungen weHydroly-sentlich schneller abläuft als unter neutralen oder sauren Bedingungen [60]. Die Reaktion verläuft nach einem Mechanismus, der in erster Ordnung von der Konzentration der Hydroxid-Ionen abhängt, aber ein geringer Anteil von Termen zweiter Ord-nung ist messbar [69]. Sie treten hauptsächlich bei der Hydrolyse von Ami-den auf, bei Ami-denen die entstehenAmi-den Amine sehr wenig basisch und damit schlechte Abgangsgruppen sind. Gewöhnlich werden sie durch das Entste-hen einer dianioniscEntste-hen tetraedriscEntste-hen ZwiscEntste-henstufe erkärt, die die Ami-nogruppe in ihrer anionischen Form freisetzt [70–72]. Die Freien Aktivie-rungsenergien für die Hydrolyse einfacher aliphatischer Amide, Benzamide und Toluamide wurden experimentell bestimmt und liegen zwischen 20 und 30 kcal/mol, abhängig von Substrat und Temperatur [70, 73].
In einem großen Teil der experimentellen Arbeiten wurde die Spaltung
an-ionischer Intermediate mit Hilfe von 18O-Austausch-Experimenten
unter-sucht [70–72, 74]. Aus diesen kinetischen Studien können Informationen über die Aktivierungsenergie für den Zerfall des tetraedrischen Intermediates zu den Edukten relativ zur Aktivierungsenergie für die C-N-Bindungsspaltung gewonnen werden. Für tertiäre Benz- und Toluamide ist die Hydrolyse
gegen-46 4.1 Bisherige Untersuchungen
über der Rückreaktion begünstigt, während bei primären Amiden hohe
An-teile von18O-Austausch gefunden wurden. Dieses Ergebnis wird auf die
Ba-sizität der Amin-Abgangsgruppe zurückgeführt. In einer anderen Studie von Isotopeneffekten für die Hydrolyse von Formamid wurden für den Zerfall des tetraedrischen Intermediats in beide Richtungen ähnlich hohe Barrieren ge-funden [69].
In theoretischen Studien wurde für die Gasphasenreaktion von Formamid mit dem Hydroxidion eine barrierelose Addition an die Carbonylgruppe ge-funden, gefolgt von einem Protonentransfer auf den Stickstoff der Amido-gruppe und gleichzeitigem C-N-Bindungsbruch [75, 76]. Für den Zerfall des tetraedrischen Intermediates wurde eine Barriere von weniger als 20 kcal/mol gefunden; eine wesentlich niedrigere Barriere also als für die Reaktion von Formamid mit Wasser in der Gasphase. Lösungsmitteleffekte wurden in ei-ner theoretischen Untersuchung zur Hydrolyse von N-Methylacetamid be-rücksichtigt. Die Aktivierungsenergie für den Zerfall des tetraedrischen Inter-mediates ist in dieser Studie im Lösungsmittel etwa 5 kcal/mol höher als in der Gasphase [77].
Kollman konnte in mehreren Studien unter Berücksichtigung expliziter Sol-venseffekte zeigen, daß in wäßriger Lösung eine hohe Barriere für die Bildung des tetraedrischen Intermediates existiert, während sich die Barriere für den
Zerfall des Intermediates in NH3 und HCOO− im Lösungsmittel nur wenig
ändert [76, 78].
Saure Hydrolyse. Unter sauren Bedingungen kann man von zwei möglichen Reaktionswegen ausgehen: Der erste beginnt mit N-protoniertem Formamid, an das ein Wassermolekül unter gleichzeitiger C-N-Bindungsspaltung nu-kleophil addiert. Der zweite Mechanismus geht von O-protoniertem Forma-mid aus. Durch die Addition eines Wassermoleküls wird ein tetraedrisches
Kapitel 4. Die unkatalysierte Hydrolyse von Formamid 47
Abbildung 4.3: Schematische Darstellung der sauren Hydrolyse von Formamid, ausgehend von O-protoniertem Formamid.
Intermediat gebildet, das in einem folgenden Schritt durch Protonenübertra-gung auf den Stickstoff zu einem Ammoniumkation und Ameisensäure zer-fällt. O-Protonierung ist bei Amiden gegenüber N-Protonierung wegen ihres zwitterionischen Charakters bevorzugt, und deswegen wird im allgemeinen vom zweiten Mechanismus ausgegangen.
In frühen Experimenten an 18O-markierten Benzamidderivaten konnte kein
Sauerstoff-Austausch gefunden werden [79, 80]. Daraus wurde geschlossen, daß entweder kein tetraedrisches Intermediat bei der Hydrolyse der unter-suchten Amide gebildet wird, oder daß die Lebensdauer des tetraedrischen In-termediates kürzer ist als die Zeit, die für eine Gleichverteilung des
Sauerstof-fs durch Protonentransfer nötig ist. In späteren Studien konnte jedoch 18
O-Austausch festgestellt werden [81]. Durch Untersuchungen von kinetischen Isotopeneffekten in deuteriertem Lösungsmittel an Toluoylpyrrol, Acetani-lid und AcetaniAcetani-lid-Derivativen konnte festgestellt werden, daß die Bildung des tetraedrischen Intermediates der geschwindigkeitsbestimmende Schritt
ist [71, 72, 82, 83]. Die unterschiedlichen Anteile von 18O-Austausch
wur-den, wie bei der basischen Hydrolyse, auf die Basizität der Amine und ihre Fähigkeit, als gute Abgangsgruppe zu fungieren, zurückgeführt.
48 4.1 Bisherige Untersuchungen
Mechanismus der sauren Hydrolyse durchgeführt. In der Gasphase ist die O-Protonierung von Formamid gegenüber der N-O-Protonierung energetisch stark begünstigt, aber die Hydrolyse von O-protoniertem Formamid hat eine we-sentlich höhere Aktivierungsenergie als die Hydrolyse von N-protoniertem Formamid [75]. Es wurde aber vermutet, daß die Aktivierungsenergien so-wohl der sauren als auch der neutralen Hydrolyse durch die Teilnahme eines zweiten Wassermoleküls an der Reaktion stark absinken würden, so daß der O-protonierte Mechanismus der sauren Hydrolyse begünstigt würde. Rivail und Mitarbeiter haben dazu mehrere Studien durchgeführt, und die von ih-nen gefundeih-nen sechsgliedrigen Übergangszustände sind tatsächlich mit we-sentlich niedrigeren Aktivierungsenergien verbunden als viergliedrige Über-gangszustände [66, 67].
Eine Anzahl systematischer Studien hat gezeigt, daß DFT-Methoden für ei-nige Reaktionen, darunter Protonentransferreaktionen wie die Tautomerisie-rung von Formamidin, Formamid und Malonaldehyd und intermolekulare
Protonentransferreaktionen in Wasserkomplexen, SN2-Reaktionen und
peri-zyklische Reaktionen, zu niedrige Aktivierungsenergien berechnen [84–91]. In diesen Studien ergeben Hybridfunktionale wie B3LYP bessere Ergebnisse als Funktionale wie BLYP oder BP86.
Um für die geplante Untersuchung des Reaktionsmechanismus der Carboxy-peptidase A die Eignung verschiedener DFT-Methoden einordnen zu kön-nen, wurde in dieser Arbeit zunächst eine Benchmark-Studie an der nicht-metallkatalysierten Hydrolyse von Formamid durchgeführt.
Kapitel 4. Die unkatalysierte Hydrolyse von Formamid 49
4.2
Vorgehensweise
Die Reaktionspfade der neutralen, basischen und sauren Hydrolyse von For-mamid wurden mit verschiedenen Kombinationen von Dichtefunktionalen und Basissätzen sowie mit der CBS-QB3-Methode berechnet. Die Strukturen der stationären Punkte wurden mit der jeweiligen Methode optimiert. Für die stationären Punkte der B3LYP/BS2-Potentialhyperfläche wurden CCSD(T)-Energierechnungen mit den korrelationskonsistenten Basissätzen cc-pVXZ (X = D,T,Q) und aug-cc-pVXZ (X = D,T) durchgeführt. Die mit den cc-pVXZ-Basissätzen erhaltenen Energien wurden zum Basissatzlimit extrapoliert. Die extrapolierten Energien wurden auch zur Erstellung der Reaktionsprofile der Gasphasenreaktionen verwendet. Da für alle drei Hydrolysereaktionen ein tetraedrisches Intermediat gefunden wurde und diese Strukturen gut mitein-ander vergleichbar sind, wurde die Energie des tetraedrischen Intermediates als Referenz verwendet. In den Reaktionsprofilen sind alle anderen Energien relativ zur Energie des tetraedrischen Intermediates angegeben.
Für alle gefundenen Reaktionswege wurden Lösungsmitteleffekte berechnet. Dazu wurden die Gasphasenstrukturen unter Verwendung von COSMO mit drei verschiedenen Werten für die Dielektrizitätskonstante – soweit möglich – neu optimiert. Außerdem wurde der Effekt von zwei zusätzlichen Wassermo-lekülen untersucht, die sich an der Reaktion beteiligen können. Auch dabei wurden die Strukturen der stationären Punkte optimiert und Frequenzrech-nungen durchgeführt.
50 4.3 Neutrale Hydrolyse
4.3
Neutrale Hydrolyse
Für die neutrale Hydrolyse von Formamid wurden zwei verschiedene Me-chanismen berücksichtigt, die im Reaktionsprofil (Abbildung 4.4) dargestellt sind. Einige Strukturdaten für die stationären Punkte sind in Tabelle 4.1 zu-sammengefaßt.
Im ersten, schrittweisen Mechanismus wird das tetraedrische Intermediat durch den Angriff eines Wassermoleküls an die Carbonylgruppe des Forma-mids gebildet. Dabei wird gleichzeitig mit der Bildung der C-O-Bindung ein
Proton auf das Sauerstoffatom der Carbonylgruppe übertragen. Der C-OH2O
-Abstand beträgt im Übergangszustand 1.939 Å, und der O-C-OH2O-Winkel
ist mit nur 85.2 Grad stark gespannt. Sowohl die Carbonylgruppe als auch
die NH2-Einheit verlieren ihre Planarität. Die Aktivierungsenergie für die
Ad-dition beträgt 48.2 kcal/mol, ausgehend vom Begegnungskomplex der Edukte
N3.
Eine IRC-Rechnung von NTS
31 führt zu IsomerN1b des tetraedrischen
Inter-mediates. Zur Fortführung der Reaktion ist eine Konformerenumwandlung
zu N1a nötig, dem energetisch günstigsten Konformer. Während das freie
Elektronenpaar inN1a in Anti-Position zur neu gebildeteten C-O
H2O-Bindung
steht, befindet es sich inN1b in Syn-Position. Die Unterschiede in den
Bin-dungslängen und -winkeln sind, wie in Tabelle 4.1 zu sehen ist, nur gering, und die Energiedifferenz der Konformere ist mit 1.4 kcal/mol ebenfalls klein.
Die C-N-Bindung ist in N1b und N1a um fast 0.1 Å länger als in
Forma-mid (vgl.N3) und im Übergangszustand. Ihre Bindungslänge entspricht, im
Gegensatz zur Bindung in Formamid, einer durchschnittlichen C-N-Bindung. Die Konformerenumwandlung wurde nicht weiter untersucht, da davon ausgegangen werden kann, daß die damit verbundene Barriere nur
ge-Kapitel 4. Die unkatalysierte Hydrolyse von Formamid 51 HO H NCHO 2 2 N 3 N 1a N TS 31 N TS 32 N TS 12 N 2 NH HCOOH 3 N 1b -4.5 34.7 -13.5 39.0 1.4 0 34.6 -13.8 -4.4 Abbildung 4 .4: Reaktionsprofil für d ie neutrale Hydrolyse von For m amid . D ie ang eg ebenen CCSD(T)-Energien sind a us Extrapola-tionen zum B asissatzlimit berechnet u nd nu llpu n kt sschwingu ngsk orr igier t.
52 4.3 Neutrale Hydrolyse
Tabelle 4.1: Ausgewählte Strukturparameter für die Reaktion von Formamid mit Wasser. Die Strukturen wurden auf B3LYP/BS2-Niveau optimiert. Abstände in Ångstrom, Winkel in Grad. N3 NTS 31 N1b N1a NTS12 N2 NTS32 C-N 1.35 1.345 1.430 1.440 1.586 1.603 C-O 1.223 1.312 1.407 1.411 1.402 1.326 1.204 C-OH2O 1.939 1.426 1.403 1.333 1.210 1.848 O-C-OH2O 85.2 110.5 112.6 116.0 126.0 115.8 N-C-OH2O 118.8 115.9 110.1 95.9 81.9 ring ist.
Die Produktbildung geschieht im nächsten Schritt unter C-N-Bindungsbruch
und gleichzeitigem Protonentransfer. Im Übergangszustand NTS
12 verlängert
sich die C-N-Bindung auf 1.586 Å, und die C-O-Bindung zu dem Sauer-stoffatom, von dem das Proton auf die Aminogruppe übertragen wird, ver-kürzt sich stark. Gleichzeitig ist der N-C-O-Winkel mit 95.9 Grad sehr eng.
Der Reaktionspfad vonNTS12zuN1a konnte durch eine IRC-Rechnung
bestä-tigt werden, und die Aktivierungsenergie für den zweiten Schritt beträgt 34.6 kcal/mol. Die Rückreaktion – Bildung von Formamid und Wasser aus dem tetraedrischen Intermediat – ist mit einer fast gleich hohen Barriere von 34.7 kcal/mol verbunden.
Beim alternativen, konzertierten Mechanismus finden der Protonentransfer zum Stickstoff, die Bildung der C-O-Bindung und der C-N-Bindungsbruch gleichzeitig in einem einzigen Schritt statt. Die Struktur des
Übergangszu-standesNTS
32ist mit einem N-C-OH2O-Winkel von 81.9 Grad stark gespannt.
Die C-OH2O-Bindung ist mit 1.848 Å etwas kürzer als im Übergangszustand
NTS
31, während die C-N-Bindung mit 1.603 Å geringfügig länger ist. Die
Ak-tivierungsenergie für den konzertierten Mechanismus ist mit 52.5 kcal/mol relativ zum Begegnungskomplex der Edukte höher als die
Aktivierungsenergi-Kapitel 4. Die unkatalysierte Hydrolyse von Formamid 53
en für den schrittweisen Mechansimus; NTS
32 liegt 39.0 kcal/mol über dem
tetraedrischen Intermediat N1a. Dementsprechend ist der schrittweise
Me-chanismus in der Gasphase bevorzugt.
Im Vergleich zu den CCSD(T)-Energien im extrapolierten Basissatzlimit er-geben die Hybrid-DFT-Methoden ähnlich hohe Aktivierungsenergien von 45-50 kcal/mol für den konzertierten und den schrittweisen Mechanismus. Die gradientenkorrigierten Methoden ohne Hartree-Fock-Austausch ergeben mit ca. 42-46 kcal/mol niedrigere Aktivierungsenergien für den konzertierten Mechanismus als für den schrittweisen Mechanismus mit 45-50 kcal/mol. Die verwendeten DFT-Methoden unterschätzen also die Energien der Über-gangszustände und geben auch ihre relative Lage zueinander falsch wieder. Dabei ist der Fehler bei den rein gradientenkorrigierten Funktionalen grö-ßer als bei den Hybridfunktionalen. Beim Vergleich der Ergebnisse mit unter-schiedlichen Basissätzen fällt auf, daß die Energien für den ersten
Übergangs-zustandNTS
31 des schrittweisen Mechanismus jeweils mit dem größeren
Ba-sissatz niedriger berechnet werden als mit dem kleineren BaBa-sissatz, aber für
NTS
12 und den Übergangszustand des konzertierten Mechanismus höher. Die
Unterschiede liegen zwischen 0.5 und 1.5 kcal/mol, sind also recht klein. Bei den getrennten Edukten gibt es mit 5 bis 6 kcal/mol allerdings recht große Unterschiede zwischen den mit den verschiedenen Basissätzen erhal-tenen Energien, und bei den Produkten betragen die Differenzen zwischen den SVP- und den TZVP-Energien etwa 3 kcal/mol.
Die mit den CBS-QB3-Rechnungen erhaltenen Energien stimmen im Gegen-satz zu den mit den Dichtefunktionalen erhaltenen Energien sehr gut mit dem extrapolierten Basissatzlimit überein.
