Die Benchmark-Studie zur Reaktion von Formamid mit Wasser, OH− und H3O+ hat durchschnittliche Fehler von bis zu 9 kcal/mol für die rein gra-dientenkorrigierten Funktionale und bis zu 5 kcal/mol für die Hybridfunk-tionale gezeigt. Bei der Untersuchung von Reaktionsmechanismen sollten deshalb bevorzugt Hybridfunktionale verwendet werden. Wenn keine anio-nischen Spezies an der untersuchten Reaktion beteiligt sind und Rechenzeit gespart werden soll, ist eindouble-ζ-Basissatz mit Polarisationsfunktionen zur Berechnung relativer Energien ausreichend.
Das parametrisierte CBS-QB3-Verfahren scheint für organische Reaktionen wie die Hydrolyse von Formamid gut geeignet zu sein, um genaue thermody-namische Daten zu erhalten.
Die Mechanismen der neutralen, basischen und sauren Hydrolyse von Form-amid verlaufen nach einem Additions-Eliminations-Mechanismus über ein tetraedrisches Intermediat. Dabei sind die Reaktionen mit dem Hydroxid-oder dem Hydronium-Ion wesentlich günstiger als mit Wasser. Der geschwin-digkeitsbestimmende Schritt bei der neutralen und sauren Hydrolyse ist die Addition des Wassers an das Formamid. Bei der basischen Hydrolyse ist eben-falls die Addition des Hydroxids mit der höheren Barriere verbunden, aber die relative Energie des zweiten Übergangszustandes ist ähnlich hoch wie die des ersten.
120
Die explizite Berücksichtigung von Lösungsmitteleffekten durch Beteiligung von zwei Wassermolekülen an den Reaktionen stellt sich als essentiell her-aus. Die dadurch erhaltenen Ergebnisse konnten mit impliziten Lösungsmit-teleffekten durch ein Kontinuumsmodell nicht erzielt werden. Es könnte aber interessant sein, die beiden Untersuchungen zu kombinieren, indem man die Reaktionen von Formamid mit Wasser, OH− und H3O+ unter Teilnahme von weiteren Wassermolekülen zusätzlich in einem dielektrischen Kontinu-um untersucht.
Auch in den Modellsystemen für Carboxypeptidase A findet die hydrolytische Spaltung des Formamids nach einem Additions-Eliminations-Mechanismus statt. Dabei wird die Barriere für die Addition an das Formamid mit ei-nem Zink-gebundenen Hydroxid deutlich reduziert. Durch die als Modell für Glutamat-270 dienende Propansäure sinkt die Barriere für die Protonie-rung des Stickstoffs der Amidogruppe stark ab. Damit spielt das Glutamat-270 eine Schlüsselrolle für den Protonentransfer bei der Reaktion. Durch die Wechselwirkung zwischen dem Substrat und einem Guanidiniumion als Mo-dell für Arginin-127 kann die Aktivierungsenergie für die Addition des Zink-gebundenen Hydroxids weiter gesenkt werden. Das Substratmolekül befindet sich dabei in der zweiten Koordinationssphäre des Metalls und ist nicht direkt am Zink gebunden.
Mit diesem großen Modellsystem konnte ein Reaktionsweg gefunden wer-den, bei dem die Addition des Zink-gebundenen Hydroxids der einzige mit einer Aktivierungsenergie verbundene Schritt und damit geschwindigkeitsbe-stimmend ist. Die Protonierung des Stickstoffatoms der Amidogruppe und die Spaltung der C-N-Bindung laufen barrierelos ab. Auch wenn die relativen Energien der Übergangszustände von den verwendeten
Dichtefunktionalme-Kapitel 6. Zusammenfassung und Ausblick 121 thoden möglicherweise unterschätzt werden, ist der gefundene Reaktionsweg energetisch zugänglich. Explizite Lösungsmitteleffekte brauchen im großen Modellsystem für die enzymatischen Hydrolyse nicht mehr berücksichtigt zu werden. Die Aktivierungsenergien werden durch die Berücksichtigung des Zink(II)-Ions sowie der Propansäure und des Guanidiniumions als Modelle für aktive Aminosäurereste wesentlich stärker gesenkt als durch weitere Was-sermoleküle bei der neutralen oder basischen nicht-metallkatalysierten Hy-drolyse. Auch die Verwendung eines Kontinuumsmodells zur Beschreibung der elektrostatischen Wechselwirkung mit der enzymatischen Umgebung hat keine großen Auswirkungen auf die Energien der berechneten Reaktionspfade.
Der in der Gasphase mit dem Intermediat isoenergetische Übergangszustand für die Spaltung des tetraedrischen Intermediates wird etwas weiter abgesenkt und das Intermediat dadurch metastabil, aber die geschwindigkeitsbestim-mende Aktivierungsenergie für die Addition des Zink-gebundenen Hydroxids wird nur wenig verändert.
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, daß ein modifizierter Mechanismus nach dem Vorschlag von Lipscomb möglich ist. Das Glutamat-270 dient als Protonenshuttle, aber die Polarisierung der Carbonylgruppe der Amid- bzw.
Peptidbindung scheint nicht nur durch das Zink(II)-Ion zu geschehen, son-dern auch durch Wasserstoffbrücken zum Arginin. Übertragen auf Studien an anderen Zink-Enzymen bedeutet das, daß Funktionen weiterer funktio-neller Gruppen im aktiven Zentrum der Enzyme, wie z. B. des Histidin-231 im Thermolysin und eines gebundenen Wassermoleküls in den Matrix-Metalloproteasen, nicht übersehen werden sollten.
Abschließend kann angemerkt werden, daß der mit dem großen Modellsy-stem für Carboxypeptidase A gefundene Reaktionsweg sehr gut mit denen übereinstimmt, die von Siegbahn und Mitarbeitern für Thermolysin und
122
die Matrix-Metalloproteasen gefunden wurden. Daher kann angenommen werden, daß Mechanismen dieses Typs ein allgemeines Merkmal von Zink-Peptidasen sind.
Anhang
A. Abkürzungen
ANO Atomic Natural Orbital
AO Atomorbital
B3LYP 3-Parameter-Funktional nach Becke mit Korrelations-funktional nach Lee, Yang und Parr, vgl. Kap. 3.1
BP86 Austauschkorrelationsfunktional nach Becke und Perdew, vgl. Kap. 3.1
CBS Complete Basis Set
CBS-QB3 Complete Basis Set-Verfahren von Petersson mit B3LYP/6-311G(2d,d,p)-Strukturen und Schwingungs-frequenzen, vgl. Kap. 2.3.5
CC Coupled-Cluster
CCSD(T) Coupled-Cluster mit Singles, Doubles und störungs-theoretischer Abschätzung der Triples
CGTF Contracted Gaussian Type Function COSMO Conductor-like Screening Model CPA Carboyxpeptidase A
DFT Dichtefunktionaltheorie
126
ECP Effective Core Potential
GGA Generalized Gradient Approximation GTF Gaussian Type Function
HF Hartree-Fock
IRC Intrinsic Reaction Coordinate
KS Kohn-Sham
LCAO Linear Combination of Atomic Orbitals LDA Local Density Approximation
LSDA Local Spin Density Approximation
MP2 Møller-Plesset Störungstheorie zweiter Ordnung
MP4(SDQ) Møller-Plesset Störungstheorie vierter Ordnung unter Vernachlässigung der dreifach angeregten Determinanten
PNO Pair Natural Orbital RI Resolution of Identity SCF Self Consistent Field
SCRF Self Consistent Reaction Field STO Slater Type Orbital
ZPE Zero Point Vibrational Energy
Tabellenverzeichnis
3.1 Die verwendeten Dichtefunktionale und lokalen Korrelations-funktionale. . . 38
4.1 Ausgewählte Strukturparameter für die Reaktion von Forma-mid mit Wasser. . . 52 4.2 Relative Energien (kcal/mol) der Addition von Wasser an
For-mamid. . . 54 4.3 Relative Energien (kcal/mol) der Addition von Wasser an
Gly-cylglycin. . . 57 4.4 Ausgewählte Strukturparameter für die Reaktion von
Glycylgly-cin mit Wasser. . . 57 4.5 Ausgewählte Strukturparameter für die Reaktion von
Forma-mid mit OH−. . . 59 4.6 Relative Energien (kcal/mol) der Addition von OH−an
Forma-mid. . . 62
128 Tabellenverzeichnis 4.7 Ausgewählte Strukturparameter für die Reaktion von
Forma-mid mit H3O+. . . 63 4.8 Relative Energien (kcal/mol) der Addition von H3O+ an
For-mamid. . . 66 4.9 Mittlere absoluten Abweichungen bezogen auf das Basissatzlimit. 68 4.10 Ausgewählte Strukturparameter für die Reaktion von
Forma-mid mit Wasser unter Berücksichtigung impliziter Lösungsmit-teleffekte. . . 70 4.11 Relative Energien (kcal/mol) der Addition von Wasser an
For-mamid unter Berücksichtigung impliziter Lösungsmitteleffekte. 71 4.12 Relative Energien (kcal/mol) der Addition von Wasser an
For-mamid unter Beteiligung weiterer Wassermoleküle. . . 74 4.13 Ausgewählte Strukturparameter für die Reaktion von
Forma-mid mit Wasser unter Beteiligung weiterer Wassermoleküle. . . 74 4.14 Ausgewählte Strukturparameter für die Reaktion von
Forma-mid mit OH− unter Berücksichtigung impliziter Lösungsmitte-leffekte. . . 75 4.15 Relative Energien (kcal/mol) der Addition von OH−an
Forma-mid unter Berücksichtigung impliziter Lösungsmitteleffekte. . 76 4.16 Relative Energien (kcal/mol) der Addition von OH−an
Forma-mid unter Beteiligung weiterer Wassermoleküle. . . 79
Tabellenverzeichnis 129 4.17 Ausgewählte Strukturparameter für die Reaktion von
Forma-mid mit OH− unter Beteiligung von zwei weiteren Wassermo-lekülen. . . 79 4.18 Ausgewählte Strukturparameter für die Reaktion von
Forma-mid mit H3O+ unter Berücksichtigung impliziter Lösungsmit-teleffekte. . . 81 4.19 Relative Energien (kcal/mol) der Addition von H3O+ an
For-mamid unter Berücksichtigung impliziter Lösungsmitteleffekte. 82 4.20 Relative Energien (kcal/mol) der Addition von H3O+ an
For-mamid unter Beteiligung weiterer Wassermoleküle. . . 85 4.21 Ausgewählte Strukturparameter für die Reaktion von
Forma-mid mit H3O+ unter Beteiligung weiter Wassermoleküle. . . . 85
5.1 Verwendete Modellsysteme für das katalytisch aktive Zentrum von CPA . . . 100 5.2 Ausgewählte Strukturdaten für Modellsystem A . . . 103 5.3 Relative Energien der Spaltung von Formamid mit
Modellsy-stem A. . . 106 5.4 Ausgewählte Strukturdaten für Modellsystem B . . . 107 5.5 Relative Energien der Spaltung von Formamid mit
Modellsy-stem B. . . 110
130 Tabellenverzeichnis
5.6 Ausgewählte Strukturdaten für Modellsystem C . . . 113 5.7 Relative Energien der Spaltung von Formamid mit
Modellsy-stem C. . . 116
Abbildungsverzeichnis
4.1 Schematische Darstellung der neutralen Hydrolyse von Forma-mid. . . 44 4.2 Schematische Darstellung der basischen Hydrolyse von
Forma-mid. . . 45 4.3 Schematische Darstellung der sauren Hydrolyse von
Forma-mid, ausgehend von O-protoniertem Formamid. . . 47 4.4 Reaktionsprofil für die neutrale Hydrolyse von Formamid . . . 51 4.5 Reaktionsprofil für die Reaktion von Glycylglycin mit Wasser. . 56 4.6 Reaktionsprofil für die basische Hydrolyse von Formamid . . . 60 4.7 Reaktionsprofil für die saure Hydrolyse von Formamid . . . 64 4.8 Reaktionsprofil für die neutrale Hydrolyse von Formamid unter
Beteiligung weiterer Wassermoleküle. . . 73 4.9 Reaktionsprofil für die basische Hydrolyse von Formamid unter
Beteiligung weiterer Wassermoleküle. . . 78
132 Abbildungsverzeichnis 4.10 Reaktionsprofil für die saure Hydrolyse von Formamid unter
Beteiligung weiterer Wassermoleküle. . . 84
5.1 Struktur der Carboxypeptidase A und ihres aktiven Zentrums.
Erstellt aus PDB-File 6CPA [97]. . . 91 5.2 Mechanismus der Esterhydrolyse durch Carboxypeptidase A
mit einem anhydridischen Intermediat [98]. . . 92 5.3 General-Acid General-Base Mechanismus der Hydrolyse von
Peptiden durch Carboxypeptidase A nach einem Vorschlag von Lipscomb [105]. . . 93 5.4 Mechanismus der Hydrolyse von Peptiden durch
Carboxypep-tidase A nach einem Vorschlag von Mock und Zhang [109]. . 95 5.5 Die verschiedenen Modellsysteme für das katalytisch aktive
Zentrum der Carboxypeptidase A. . . 99 5.6 Reaktionsprofil für die Hydrolyse von Formamid durch
Modell-system A. . . 102 5.7 Reaktionsprofil für die Hydrolyse von Formamid durch
Modell-system B. . . 108 5.8 Reaktionsprofil für die Hydrolyse von Formamid durch
Modell-system C. . . 112 5.9 Die beiden verschiedenen Intermediate in Modellsystem C. . . 114
Literaturverzeichnis
[1] A. Szabo, N. S. Ostlund,Modern Quantum Chemistry, Dover Puplicati-ons, Inc., Mineola, New York,1996.
[2] I. N. Levine,Quantum Chemistry, Prentice-Hall, Inc., Englewood Cliffs, New Jersey,1991.
[3] W. Kutzelnigg,Einführung in die theoretische Chemie, Wiley-VCH, Wein-heim,2002.
[4] F. Jensen, Introduction to Computational Chemistry, Wiley, Chichester, England,1999.
[5] R. G. Parr, W. Yang, Density-Functional Theory of Atoms and Molecules, Oxford University Press, New York,1989.
[6] W. Koch, M. C. Holthausen, A Chemist‘s Guide to Density Functional Theory, Wiley-VCH, Weinheim,2001.
[7] C. J. Cramer, Essentials of Computational Chemistry. Theories and Mo-dels., Wiley, Chichester, England,2002.
[8] E. Schrödinger,Ann. Phys.1926,79, 361.
[9] D. R. Hartree,Proc. Cambridge Phil. Soc.1928,24, 89.
134 Literaturverzeichnis [10] V. Fock,Z. Physik1930,61, 126.
[11] J. C. Slater,Phys. Rev.1929,34, 1293.
[12] J. C. Slater,Phys. Rev.1930,35, 509.
[13] C. C. Roothaan,Rev. Mod. Phys.1951,23, 69.
[14] G. G. Hall,Proc. R. Soc. London Ser.1951,205, 541.
[15] T. H. Dunning, Jr.,J. Chem. Phys.1989,90, 1007.
[16] J. Almlöf, P. R. Taylor,J. Chem. Phys.1987,86, 4070.
[17] T. H. Dunning, Jr., K. A. Peterson, D. E. Woon in Enzyclopedia of Com-putational Chemistry, P. von Ragué Schleyer (Ed.), Wiley, Chichester, 1999.
[18] K. A. Peterson, R. A. Kendall, T. H. Dunning, Jr.,J. Chem. Phys. 1993, 99, 1930.
[19] D. E. Woon, T. H. Dunning, Jr.,J. Chem. Phys.1993,99, 1914.
[20] K. A. Peterson, R. A. Kendall, T. H. Dunning, Jr.,J. Chem. Phys. 1993, 99, 9790.
[21] K. A. Peterson, D. E. Woon, T. H. Dunning, Jr., J. Chem. Phys. 1994, 100, 7410.
[22] J. C. Phillips, L. Kleinmann,Phys. Rev.1959,116, 287.
[23] M. Dolg, U. Wedig, H. Stoll, H. Preuss,J. Chem. Phys.1987,86, 866.
[24] R. J. Bartlett,J. Chem. Phys.1989,93, 1697.
Literaturverzeichnis 135 [25] G. A. Petersson in Quantum-Mechanical Prediction of Thermochemical Data, J. Cioslowski (Ed.), Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Net-herlands,2001.
[26] J. A. Montgomery, Jr., M. J. Frisch, J. W. Ochterski, G. A. Petersson,J.
Chem. Phys.1999,110, 2822.
[27] P. Hohenberg, W. Kohn,Phys. Rev. B1964,136, 864.
[28] W. Kohn und L. J. Sham,Phys. Rev. A1965,140, 1133.
[29] S. J. Vosko, L. Wilk, M. Nusair,Can. J. Phys.1980,58, 1200.
[30] A. D. Becke,Phys. Rev. B1988,38, 3098.
[31] J. P. Perdew,Phys. Rev. B1986,33, 8822;1986,34, 7406.
[32] J. Harris,Phys. Rev. A1984,29, 1648.
[33] A. D. Becke,J. Chem. Phys.1992,98, 1372.
[34] A. D. Becke,J. Chem. Phys.1993,98, 5648.
[35] J. P. Perdew, Y. Wang,Phys. Rev. B1992,45, 13244.
[36] J. P. Perdew, J. A. Chevary, S. H. Vosko, K. A. Jackson, M. R. Pederson, D. J. Singh, C. Fiolhais,Phys. Rev. B1992,46, 6671.
[37] C. Lee, W. Yang, G. Parr,Phys. Rev. B1988, 37, 385.
[38] J. A. Pople, M. Head-Gordon, D. J. Fox, K. Raghavachari, L. A. Curtiss, J. Chem. Phys.1989,90, 5622.
[39] L. A. Curtiss, C. Jones, G. W. Trucks, K. Raghavachari, J. A. Pople, J.
Chem. Phys.1990,93, 2537.
136 Literaturverzeichnis [40] A. Klamt, G. Schüürmann,J. Chem. Soc. Perkin Trans. 21993, 799.
[41] A. Klamt inEncyclopedia of Coputational Chemistry, P. von Ragué Schley-er (Ed.), Wiley, ChichestSchley-er,1999.
[42] Gaussian 98, Revision A.7, M. J. Frisch, G. W. Trucks, H. B. Schlegel, G. E. Scuseria, M. A. Robb, J. R. Cheeseman, V. G. Zakrzewski, J. A.
Montgomery Jr., R. E. Stratmann, J. C. Burant, S. Dapprich, J. M. Mil-lam, A. D. Daniels, K. N. Kudin, M. C. Strain, O. Farkas, J. Tomasi, V. Barone, M. Cossi, R. Cammi., B. Mennucci, C. Pomelli, C. Adamo, S.Clifford, J. Ochterski, G. A. Petersson, P. Y. Ayala, Q. Cui, K. Moro-kuma, D. K. Malik, A. D. Rabuck, K. Raghavachari, J. B. Foresman, J.
Cioslowski, J. V. Ortiz, A. G. Baboul, B. B. Stefanov, G. Lui, A. Liashen-ko, P. Piskorz, I. Komaromi, R. Gomperts, R. L. Martin, D. J. Fox, T.
Keith, M. A. Al-Laham, C. Y. Peng, A. Nanayakkara, C. Gonzalez, M.
Challacombe, P. M. W. Gill, B. Johnson, W. Chen, M. W. Wong, J. L.
Andres, C. Gonzalez, M. Head-Gordon, E. S. Replogle und J. A. Pople, Gaussian, Inc., Pittsburgh PA, 1998.
[43] Turbomole. R. Ahlrichs, Universität Karlsruhe, Deutschland, Version 5.3, 2001, Version 5.5, 2002, und Version 5.6, 2002.
[44] Molprois a package of ab initio programs written by H.-J. Werner and P. J. Knowles with contributions from R. D. Amos, A. Bernhardsson, A. Berning, P. Celani, D. L. Cooper, M. J. O. Deegan, A. J. Dobbyn, F.
Eckert, C. Hampel, G. Hetzer, T. Korona, R. Lindh, A. W. Lloyd, S. J. Mc-Nicholas, F. R. Manby, W. Meyer, M. E. Mura, A. Nicklass, P. Palmieri, R. Pitzer, G. Rauhut, M. Schütz, H. Stoll, A. J. Stone, R. Tarroni, and T.
Thorsteinsson.
Literaturverzeichnis 137 [45] R. Ditchfield, W. J. Hehre, J. A. Pople,J. Chem. Phys.1971,54, 742.
[46] W. J. Hehre, R. Ditchfield, J. A. Pople,J. Chem. Phys.1972,56, 2257.
[47] P. C. Hariharan, J. A. Pople,Mol. Phys.1974,27, 209.
[48] M. S. Gordon,Chem. Phys. Lett.1980,76, 163.
[49] P. C. Hariharan, J. A. Pople,Theo. Chim. Acta1973,28, 213.
[50] R. Krishnan, J. S. Brinkley, R. Seeger, J. A. Pople, J. Chem. Phys. 1980, 72, 650.
[51] A. Schäfer, H. Horn, R. Ahlrichs,J. Chem. Phys.1992,97, 2571.
[52] K. Eichkorn, O. Treutler, H. Öhm, M. Häser, R. Ahlrichs, Chem. Phys.
Lett.1994,240, 283.
[53] A. Schäfer, C. Huber, R. Ahlrichs,J. Chem. Phys.1994,100, 5829.
[54] K. Eichkorn, F. Weigend, O. Treutler, R. Ahlrichs, Theor. Chem. Acc.
1997,97, 119.
[55] M. Dolg, U. Wedig, H. Stoll, H. Preuss,J. Chem. Phys.1987,86, 866.
[56] M. Solà, A. Lledós, M. Duran, J. Bertrán,J. Am. Chem. Soc. 1992,114, 869.
[57] M. Sakurai, T. Furuki, Y. Inoue,J. Phys. Chem.1995,99, 17789.
[58] F. Himo, P. E. M. Siegbahn,J. Am. Chem. Soc.2001,123, 10280.
[59] P. E. M. Siegbahn, M. R. Blomberg,Chem. Rev.2000,100, 421.
[60] J. Hine, R. S.-M. King, W. R. Midden, A. Sinha,J. Org. Chem.1981,46, 3186.
138 Literaturverzeichnis [61] H. Slebocka-Tilk, c. G. Rescorla, S. Shirin, A. J. Bennet, R. S. Brown,
J. Am. Chem. Soc.1997,119, 10969.
[62] J. H. Jensen, K. K. Baldridge, M. S. Gordon, J. Phys. Chem. 1992, 96, 8340.
[63] T. Oie, G. H. Loew, S. K. Burt, J. S. Binkley, R. D. McElroy, J. Am. Chem. Soc.1982,104, 6169.
[64] B. Kallies, R. Mitzner,J. Mol. Model.1998,4, 183.
[65] M. F. Ruiz-Lopez, S. Chalmet, W. Harb, J. Phys. Chem. A 2001, 105, 11574.
[66] S. Antonczak, M. F. Ruiz-Lopez, J.-L. Rivail,J. Am. Chem. Soc.1994,116, 3912.
[67] S. Antonczak, M. F. Ruiz-Lopez, J.-L. Rivail,J. Mol. Model.1997,3, 434.
[68] K. D. Dobbs, D. A. Dixon,J. Phys. Chem.1996,100, 3965.
[69] J. F. Marlier, N. C. Dopke, K. R. Johnstone, T. J. Wirdzig, J. Am. Chem. Soc.1999,121, 4356.
[70] H. Slebocka-Tilk, A. J. Bennet, H. J. Hogg, R. S. Brown,J. Am. Chem. Soc.
1991,113, 1288.
[71] R. S. Brown, A. Bennet, H. Slebocka-Tilk , Acc. Chem. Res. 1992, 25, 481.
[72] R. S. Brown, A. J. Bennet, H. Slebocka-Tilk, A. Jodhan,J. Am. Chem. Soc.
1992,114, 3092.
[73] J. P. Guthrie,J. Am. Chem. Soc.1974,96, 3608.
Literaturverzeichnis 139 [74] H. Slebocka-Tilk, A. J. Bennet, J. W.Keillor, R. S. Brown, J. P. Guthrie, A.
Jodhan,J. Am. Chem. Soc.1990,112, 8507.
[75] J. P. Krug, P. L. A. Popelier, R. F. W. Bader, J. Phys. Chem. 1992, 96, 7604.
[76] D. Bakowies, P. A. Kollman,J. Am. Chem. Soc.1999,121, 5712.
[77] K. Hori, A. Kamimura, K. Ando, M. Mizumura, Y. Ihara, Tetrahedron 1997,53, 4317.
[78] P. A. Kollman, S. J. Weiner, C. Singh, J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 2219.
[79] C. R. Smith, K. Yates,J. Am. Chem. Soc.1972,94, 8811.
[80] C. A. Bunton, S. J. Farber, A. J. G. Milbank, C. J. O’Connor, T. A. J.
Turney,J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1972, 1869.
[81] R. A. McClelland,J. Am. Chem. Soc.1975,97, 5281.
[82] A. J. Bennet, H. Slebocka-Tilk, R. S. Brown, J. P. Guthrie, A. Jodhan,J.
Am. Chem. Soc.1990,112, 8497.
[83] A. J. Bennet, H. Slebocka-Tilk, R.S. Brown,J. Am. Chem. Soc.1992,114, 3088.
[84] V. Barone, C. Adamo,J. Chem. Phys.1996,105, 11007.
[85] V. Barone, L. Orlandini, C. Adamo,Chem. Phys. Lett.1994, 295.
[86] R. L. Bell, D. L. Taveras, T. N. Truong,Int. J. Quantum Chem.1997,63, 861.
140 Literaturverzeichnis [87] Q. Zhang, R. L. Bell, T. N. Truong,J. Phys. Chem.1995,99, 592.
[88] D. R. Salahub, S. Chrétien, A. Milet, E. I. Proynov, in Transition State Modelling for Catalysis, ACS Symposium Series 721, D. G. Truhlar, K.
Morokuma (Ed.), American Chemical Society,1999
[89] J. M. Gonzales, R. S. Cox III, S. T. Brown, W. D. Allen, H. F. Schaefer III, J. Phys. Chem. A2001,105, 11327.
[90] O. Wiest, D. C. Montiel, K. N. Houk,J. Phys. Chem. A1997,101, 8378.
[91] K. D. Dobbs, D. A. Dixon,J. Phys. Chem.1994,98, 12584.
[92] B. L. Vallee, D. S. Auld,Acc. Chem. Res.1993,26, 543.
[93] W. N. Lipscomb, N. Sträter,Chem. Rev.1996,96, 2375.
[94] D. C. Rees, W. N. Lipscomb,J. Mol. Biol.1982,160, 475.
[95] D. C. Rees, M. Lewis, W. N. Lipscomb,J. Mol. Biol.1983,168, 367.
[96] D. W. Christianson, W. N. Lipscomb,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1986, 83, 7568.
[97] H. Kim, W. N. Lipscomb,Biochemistry1990,29, 5546.
[98] R. Breslow, D. L. Warwick,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1977,74, 1303.
[99] M. W. Makinen, L. C. Kuo, J. J. Dymowski, S. Jaffer,J. Biol. Chem.1979, 254, 356.
[100] S. J. Hoffman, S. S.-T. Chu, H. Lee, E. T. Kaiser, P. R. Carey, J. Am.
Chem. Soc.1983,105, 6971.
[101] B. M. Britt, W. L. Peticolas,J. Am. Chem. Soc.1992,114, 5295.
Literaturverzeichnis 141 [102] D. H. Kim, K. J. Lee,Bioorg. Med. Chem. Lett.1997,7, 2607.
[103] H. C. Lee, Y. H. Ko, S. B. Baek, D. H. Kim, Bioorg. Med. Chem. Lett.
1998,8, 3379.
[104] D. S. Auld, B. Holmquist,Biochemistry1974,13, 4355.
[105] D. W. Christianson, W. N. Lipscomb,Acc. Chem. Res.1989,22, 62.
[106] D. W. Christianson, W. N. Lipscomb, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 545.
[107] D. W. Christianson, P. R. David, W. N. Lipscomb,Proc. Natl. Acad. Sci.
USA1987,84, 1512.
[108] D. W. Christianson, W. N. Lipscomb, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 5560.
[109] W. L. Mock, J. Z. Zhang,J. Biol. Chem.1991,266, 6393.
[110] A. Alex, T. Clark,J. Comp. Chem.1992,13, 704.
[111] S. Alvarez-Santos, A. Gonzáles-Lafont, J. M. Lluch, B. Oliva, F. X.
Avilés,Can. J. Chem.1994,72, 2077.
[112] S. Alvarez-Santos, A. Gonzáles-Lafont, J. M. Lluch, B. Oliva, F. X.
Avilés,New J. Chem.1998,22, 319.
[113] A. Kilshtain-Vardi, G. Shoham, A. Goldblum, Int. J. Quantum Chem.
2002,88, 87.
[114] S. Antonczak, G. Monard, M. F. Ruiz-López, J.-L. Rivail,J. Am. Chem.
Soc.1998,120, 8825.