I
n Deutschland werden zwischen 11 800 und 13 500 Neuerkrankungen an Bauchspeicheldrüsenkrebs pro Jahr registriert (1). Das mittlere Erkrankungsalter liegt für Männer bei 68 Jahren, für Frauen bei 70 Jahren.Frauen erkranken seit einigen Jahren häufiger als Män- ner (1). Die Zunahme der Häufigkeit des Pankreaskarzi- noms in den industrialisierten Ländern wird auf Überge- wicht (2), zunehmendes Lebensalter, Rauchen (4) und chronischen Alkoholkonsum (4) zurückgeführt. Epi- demiologische Studien belegen, dass in circa 30 % der Fälle von duktalem Pankraeskarzinom Rauchen die Ur- sache ist (3); Pankreaserkrankungen mit deutlich erhöh- tem Krebsrisiko sind, neben den genetisch bedingten Syndromen mit hoher Karzinompenetranz in die Bauch- speicheldrüse (5), die hereditäre chronische Pankreatitis mit bis zu 40 % Karzinomen (6), die alkoholisch chroni- sche Pankreatitis mit 4–6 % Karzinomen (7) und die zystischen Neoplasien mit einer malignen Transformation von 20–70 % (8).
Bauchspeicheldrüsenkrebs ist für mehr als 95 % der Erkrankten auch heute noch unheilbar (9). Die Autoren haben zur Vorbereitung einer Gutachterfunktion (Be- ger) und als Mitglied der Arbeitsgruppe Chirurgische Therapie zur Erstellung der S3-Leitlinien der DGVS/
AWMF (Rau) eine selektive Literaturaufarbeitung auf Basis ihrer klinischen und wissenschaftlichen Erfah- rung vorgenommen.
Eine systemische Erkrankung?
Die Prognose des duktalen Pankreaskarzinoms wird von einer sehr frühen lymphogenen (10), neurogenen (11) und hämatogenen Karzinomzelldissemination be- stimmt (Tabelle 1). Zum Zeitpunkt der Diagnose ist bei
> 90 % der Patienten das Karzinom über die anatomi- schen Grenzen der Bauchspeicheldrüse ausgebreitet (e1–e7); etwa ein Drittel der Patienten werden im Meta- stasenstadium diagnostiziert. Die TNM-Klassifikation 2002 berücksichtigt als Prognosefaktoren Tumorgröße, Karzinombefall der peripankreatischen Lymphknoten und Metastasierungsmuster (12) (Tabelle 2). Nach radikaler operativer Tumorentfernung haben tumorbio- logische Faktoren einen signifikant positiven Einfluss auf das Überleben, wenn der Tumor kleiner als 2 cm ist, keine Lymphknotenmetastasierung und keine Infiltra- tion in extrapankreatische Nerven und Nervenplexus bestehen und Gefäßwände nicht infiltriert sind (e8–e14) (Tabelle 3). Werden molekularbiologische oder immun- histologische Methoden zum Nachweis von Krebs- ÜBERSICHTSARBEIT
Bauchspeicheldrüsenkrebs – Heilungschancen minimal
Hans G. Beger, Bettina Rau, Frank Gansauge, Gerd Leder, Michael Schwarz, Bertram Poch
ZUSAMMENFASSUNG
Einleitung: Bauchspeicheldrüsenkrebs ist mit 11 800 bis 13 500 Neuerkrankungen pro Jahr eine in Deutschland zunehmende Krebserkrankung. Epidemiologische Studien belegen, dass Rauchen und chronischer Alkoholkonsum ein Drittel aller Erkrankungen verursachen.
Methoden: Übersichtsarbeit auf Basis einer selektiven Literaturausarbeitung sowie der klinischen und wissen- schaftlichen Erfahrung der Autoren.
Ergebnisse: Tumor-Resektion nach onkologischen Kriterien bietet beim TNM I und II Karzinom Chancen für Langzeit- überleben. Ergebnisse kontrollierter prospektiver Studien haben gezeigt, dass ein zusätzlicher Überlebenseffekt durch adjuvante Chemotherapie erreicht wird. Die 3- und 5-Jahres-Überlebensraten nach R0-Resektion und adjuvanter Chemotherapie sind 30 beziehungsweise unter 15 %. Das beobachtete 5-Jahres-Überleben liegt für alle Pankreaskarzinome unter 2 %. Die medianen Überlebenszeiten liegen nach R0-Resektion zwischen 17 und 28 Monaten, nach R1/2-Resektion zwischen 8 und 22 Monaten.
Diskussion: Das Pankreaskarzinom ist auch heute noch bei mehr als 95 % der Patienten nicht heilbar. Präventivstrate- gien zielen auf dauerhaftes Aufgeben von Rauchen und chronischem Alkoholkonsum, frühzeitige Exstirpation zystischer Neoplasien und regelmäßige Untersuchungen von Patienten mit definierten Risikoerkrankungen.
Dtsch Arztebl 2008; 105(14): 255–62 DOI: 10.3238/arztebl.2008.0255 Schlüsselwörter: Pankreaskarzinom, systemische Erkran- kung, Nervale, lymphogene und hämatogene Frühdissemi- nation, R0-Resektion, adjuvante Chemotherapie
Abteilung für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Klinikum der Universität Ulm (1982 bis 2001): Prof. Dr. med. Dr. h. c. Beger, PD Dr. med Rau,
PD Dr. med. Gansauge, PD Dr. med. Schwarz, PD Dr. med. Poch Zentrum für Allgemein und Visceralchirurgie, Donauklinikum, Neu-Ulm:
Prof. Dr. med. Dr. h. c. Beger, PD Dr. med Rau, PD Dr. med. Gansauge, PD Dr. med. Schwarz, PD Dr. med. Poch
Abteilung für Allgemeine, Thorax-, Gefäß- und Transplantationschirurgie, Universität Rostock: PD Dr. med. Rau
Abteilung für Allgemein-, Visceralchirurgie und Transplantationschirurgie, Klinikum der Universität Ulm: Dr. med. Leder
zellen verwendet, ist vielfach belegt, dass das duktale Pankreaskarzinom eine frühzeitig generalisierte Krank- heit ist (13, 14). Im Knochenmark und in der Leber kön- nen bei Verwendung von Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und Immunhistologie disseminierte Karzinom- zellen in 36–76 % der Fälle nachgewiesen werden (13, 14). Lymphknoten, die bei lichtmikroskopischer Untersuchung frei von Krebszellen sind, zeigen mit molekularbiologischen Methoden in etwa 50 % Karzi- nomzellenbefall (e15–e21) (Tabelle 4).
Schmerzen
Es gibt keine Frühsymptome, die auf ein Pankreaskarzi- nom hinweisen. Oberbauchschmerzen, Rückenschmer- zen, plötzliches Auftreten einer Blutzuckererkrankung, Gelbsucht und Fettstühle und unerklärter Gewichtsver- lust sind Spätsymptome, die von einem fortgeschritte- nen Pankreaskarzinom verursacht werden.
Charakteristisch für das fortgeschrittene Pankreas- karzinom sind Schmerzen, die je nach Lokalisation (Pankreaskopf oder -korpus/-schwanz) häufig ein
rechts- oder linksseitiges Punctum maximum aufweisen (e22). Viele Patienten werden wegen Rückenschmerzen zuerst und häufig über längere Zeit orthopädisch be- treut. Schmerzen beim Primärtumor und dem Karzi- nomrezidiv sind durch eine beim Pankreaskarzinom charakteristisch ausgeprägte neurotrophe Karzinom- zell-Dissemination verursacht (15) (Tabelle 5).
Charakteristisch ist die frühzeitige Ausbreitung ent- lang der intra- und extrapankreatischen Nerven (e23, e24). Zuerst infiltrieren Pankreaskarzinomzellen das Perineurium und assoziieren sich mit den Schwann- schen Zellen und Axonen im Endoneurium der intra- pankreatischen Nerven. Histologisch finden sich Nerven- Plexusinfiltrationen außerhalb des Pankreas (Plexus mesentericus superius und inferius, Plexus coeliacus und Plexus der Arteria mesenterica superior) in 43–72 % der untersuchten Patienten (e2, e4, e24–e27).
Die Affinität der Karzinomzellen zur Ausbreitung ent- lang der Nerven korreliert mit der proliferationsfördern- den Wirkung von neurotrophen Wachstumsfaktoren.
Der „nerve growth factor“ und seine Rezeptoren sind in
AH, Arteria hepatica; AMS, Arteria mesenterica superior Die zitierten Daten stellen eine Auswahl der zum jeweiligen untersuchten Gewebe publizierten Ergebnisse aus großen prospektiven Studien dar.
TABELLE 1
Disseminationswege des duktalen Pankreaskarzinoms
Lymphogen Lymphknoten T1 64 %, T4 > 90 % (e1)
Lymphgefäße: Lymphangiosis carcinomatosa 67 % (8, e2)
Perineural intrapankreatische Nerven 90 % (e3)
perivaskuläre Nerven 38 % AMS (e4)
extrapankreatische Nervenplexus siehe Tabelle 4
Hämatogen Leber 36–65 % (e5)
Knochenmark 24–59 % (e6)
Intraperitoneal freie, vitale Krebszellen in Peritonealhöhle 8–33 % (e7)
Lokal Ductus choledochus
Duodenum
Pfortader, Mesenterialvene, AH, AMS Dünndarmmesenterium,
Mesenterium colon transversum Peritoneum
AC, Arteria coelica; AMS, Arteria mesenterica superior
* pN0 (i+) histolog. N0, immun-morphologisch isolierte TM-Zellen pN0 (mol+) histologisch N0, RT-PCR isolierte Tumorzellen positiv UICC, International Union against Cancer R0 = Schnittränder histologisch karzinomzellfrei R1 = Schnittränder histologisch karzinomzellpositiv R2 = Residualtumor makroskopisch positiv TNM-Klassifikation maligner Tumoren 2003, Springer, 6. Auflage, S. 86–88 (12)
TABELLE 2
TNM-Klassifikation des Pankreaskarzinoms
UICC Tumorausdehnung Lymphknotenbefall* Makro- Residualtumor
Stadium metastasen
0 Tis in-situ N0 M0 R0
IA T1 < 2 cm
B T2 > 2 cm N0 M0
IIA T3 > Pankreas N0 M0 R1
B T1–3 N (regionär) M0 R2
III T4 in AC/AMS N0 – 1 M0
IV T1–4 N0 – 1 M+
erhöht und stimulieren auch die Dissemination der Kar- zinomzellen (e28, e29).
Diagnostik
Legen die klinischen Daten den Verdacht auf ein Pankreaskarzinom nahe, ist derzeit der diagnostische Standard das Dünnschicht-Kontrast-CT (CECT) bezie- hungsweise Multidetektor-CT (MDCT) oder die Ma- gnetresonanztomografie (MRT) (e30–e33). Die Sensiti- vität und Spezifität für ein MDCT liegt zwischen 82 und 93 % (16) und für ein MRT zwischen 85–95 % (17). Die Grenzen der diagnostischen Treffsicherheit für moderne CT- beziehungsweise MRT-Verfahren liegen bei einer Tumorgröße von 3 bis 5 mm, dies entspricht einer Kar- zinommasse von >108Zellen (e34). Die endoskopische Ultraschalluntersuchung (EUS), ausgeführt von einem erfahrenen Spezialisten, hat eine vergleichbare hohe diagnostische Treffsicherheit, vor allem beim Pankreas- kopfkarzinom (e35). Die Anwendung einer Positronen- emissionstomografie (PET) zur Erstdiagnose bringt bisher keine höhere diagnostische Sicherheit, ist aber kostenintensiver. 15–35 % der Patienten mit diagnosti- ziertem Pankreaskarzinom werden als operabel eingestuft.
Bei 10–20 % der als operabel eingestuften Patienten fin- den sich jedoch Metastasen unter 5 mm in der Leber oder Peritonealmetastasen, die einer MDCT- oder MRT- Untersuchung heute noch entgehen (18). Für Patienten mit einem TNM-Stadium T3 kann es daher sinnvoll sein, eine Laparoskopie vor einer Operation zum Aus- schluss von kleinen Leber- und Peritonealmetastasen und freien Tumorzellen im Aszites durchzuführen (e36).
Der histologische Nachweis eines Pankreaskarzinoms durch eine CT- oder ultraschallgesteuerte Punktion des Tumors ist selten notwendig und kann zur peritonealen Tumorzellverbreitung führen. Eine Tumorpunktion ist aber gerechtfertigt, wenn nach Abwägung von Risiko- faktoren trotz erweiterter Diagnostik die Dignität des Tumors nicht geklärt werden kann. Durch die endo-
sonografisch geführte, transduodenale Tumorpunktion wird das Risiko der Karzinomzellverschleppung ver- mieden (e37). Bei Patienten im TNM-Stadium I und II kann durch eine operative R0-Tumorentfernung eine Lebensverlängerung erreicht werden (Tabelle 6). Auch im TNM-Stadium III konnte durch eine Operation in Kombination mit palliativer Chemotherapie in einigen Zentren ein signifikanter Überlebensvorteil im Ver- gleich zur Bypassoperation mit Chemotherapie erzielt werden (e38, e39). Der Vorteil einer operativen Entfer- nung eines TNM-III-Karzinoms im Vergleich zu ande- ren Therapieprinzipien muss allerdings durch weitere prospektive Studien noch belegt werden. Grafik 1 fasst den diagnostischen Algorhithmus bei Verdacht auf Pankreaskarzinom in Übereinstimmung mit den S3- Leitlinien zusammen (19).
Operative Therapie
Eine Indikation zur onkologischen Resektion besteht im TNM-Stadium I und II. Bei 10–25 % der Patienten mit Pankreaskarzinom wird eine Tumorentfernung erreicht.
Auswahl der zum jeweiligen Befund publizierten Publikationen mit Signifikanz für das nach Kaplan-Meier kalkulierte postoperative Überleben
TABELLE 3
Tumorbiologische Faktoren mit positivem Einfluss auf das postoperative Überleben beim duktalen Pankreaskarzinom
Tumorgröße (T) < 2 bis 3 cm Tsuchia 1985 (e8)
LN-Metastasen negativ Cameron 1991 (e9)
Extrapankreat. Nerveninfiltrate negativ Nagakawa 1991 (e10) Gefäßwandinfiltration negativ Ishikawa 1996 (e11) Differenzierungsgrad der Zellen G1 Geer + Brennan 1993 (e12)
DNA-Gehalt diploid Yeo + Cameron 1997 (e13)
Genmutationen Wild-Typ p53, Kleef + Büchler 2006 (e14) p16, DPC 4, K-ras
*DTZ – Disseminierte Tumorzellen HE, Hematoxylin-Eosin-gefärbte Schnitte zur mikroskopischen Beurteilung kA, keine Angaben K-ras, Rasprotein RT-PCR, Reverse-Transkriptionspolymerase-Kettenreaktion Anti-CK, Antikörper
*1Daten aller bisher (2006) publizierten prospektiven Studien zur Häufigkeit von disseminierten Tumorzellen in pN0-Lymphknoten beim Pankreaskarzinom
TABELLE 4
Disseminierter Tumorzellnachweis von HE-negativen (pN0) Lymphknoten*1
Patienten (n) Pankreas- Häufigkeit Bestimmungs- Lymphknoten- pos/total Ca-Stadium DTZ pos. Methodik region
ANDO 1997 (e15) 8/15 kA 53 % RT-PCR/K-ras paraaortic
HOSCH 1997 (e16) 13/18 II (9pN0) 72 % Immunohistologie N1
Tamagawa 1997 (e17) 12 kA 83 % RT-PCR/K-ras N1/2
DEMUERE 1998 (e18) 16/22 73 % RT-PCR/K-ras N1/2
Brown 2001 (e19) 30 II/III 63 % Immunohistologie N1
30 II/III 47 % RT-PCR/K-ras N1
Niedergethmann 2002 (e20) 66 kA 17 % RT-PCR/K-ras N1/2
Kanemitsu 2003 (e21) 7 kA 71 % Immunohistologie/ N2
Anti-CK
Die chirurgisch radikale Karzinomentfernung bewirkt ei- ne Lebensverlängerung um ein bis drei Jahre und eine Verbesserung der Lebensqualität (20, 24, 25). Für Patien- ten mit einem Tumor, der sich über die Bauchspei- cheldrüse ausgebreitet hat (TNM-Stadium IIB, III) und klinischem Verdacht auf Metastierung in regionale Lymph- knoten, hat die operative Karzinomentfernung häufig palliativen Charakter; im Vergleich zur Bypassoperation kann die palliative Tumorentfernung, wenn sie möglich ist, ein Überleben von im Median 8 bis 20 Monaten erzie- len (e38, e39). Bei zystischen Neoplasien des Pankreas – muzinös-zystischer Neoplasie (MCN) und intraduktaler papillärer, muzinös-zystischer Tumor (IPMN) – ist die radikale Tumorentfernung auch bei großen Karzinomen indiziert, weil die medianen Überlebenszeiten und das Langzeitüberleben sehr viel günstiger sind als beim duktalen Adenokarzinom. Bei invasiven Karzinomen, die aus einer IPMN entstanden sind, liegt die 5-Jahres-Über- lebensrate zwischen 35 und 45 % (8).
Im CT oder EUS vergrößert dargestellte Lymphkno- ten im peripankreatischen Kompartiment sind häufig, aber keinesfalls immer Ausdruck einer Lymphknoten- metastasierung. Vergrößerte, regionale Lymphknoten (TNM-Stadium N1) sind keine Kontraindikation für die operative Therapie, weil diese Lymphknoten bei einer standardisierten onkologischen Tumorentfernung ohne Steigerung des Operationsrisikos exstirpiert werden.
Zur postoperativen Feststellung des Lymphknotenstadi- ums wird die Entfernung von mindestens 10 Lymph- knoten gefordert (Abbildung 1).
Als Standardverfahren hat sich heute die pyloruser- haltende Pankreaskopfresektion durchgesetzt, die den Vorteil der vollständigen Erhaltung des Magens gegen- über einer Kausch-Whipple-Resektion bietet. Bei stan- dardisierter Gewebedissektion erhält man 10 bis 25 Lymphknoten, bei extensiver Dissektionstechnik 20 bis 50 Lymphknoten im Präparat.
In High-Volume-Zentren liegt die Krankenhausleta- lität deutlich unter 5 % (e42–e49) (Tabelle 7). Lokale Komplikationen, die zur Reintervention beziehungs- weise Reoperation zwingen, sind Nahtbruch an der Pankreasanastomose, volumenwirksame intraabdominelle Blutung mit der Notwendigkeit einer Bluttransfusion und Abszessbildung im Operationsfeld. Die Reoperations- quoten liegen in Zentren mit mehr als 30 Pankreasopera- tionen pro Jahr bei 3–8 % (e50).
Karzinom im linken Pankreas
Patienten mit einem Karzinom im Korpus- und Schwanzbereich werden meist mit einem Tumor, der die Organgrenze überschritten hat, diagnostiziert. Häufig besteht eine Infiltration in die Milzvene und Pfortader- wand und eine direkte retropankreatische Ausbreitung.
Jeder zweite Patient hat zum Zeitpunkt der Diagnose- stellung Lebermetasteasen. Eine subtotale Linksresek- tion des Pankreas, auch mit Gefäßwandresektion und Milzentfernung sowie eventuell Entfernung der linken Nebenniere, ist nur bei 8–15 % der Patienten möglich (e51). Durch ausgedehnte Resektion kann eine 5-Jahres- Überlebenschance von 22 %, bei Standardresektion von 8 % erreicht werden (22).
Bei R0-reserzierten Patienten mit Korpus-/Schwanz- karzinom werden mediane Überlebenszeiten von 10 bis 16 Monaten erreicht (21), (e40, e41). Patienten, die ein Karzinom im linken Pankreas haben, das aus einer zystischen Neoplasie entstanden ist (am häufigsten liegt ein mucinös-zystisches Adenom oder ein IPMN-Tumor zugrunde), sollten wenn immer möglich eine onkolo- gische Resektion erhalten; R0-Resektion bewirkt bei muzinös-zystischen Karzinomen 5-Jahres-Überlebens- chancen von 35–45 % (8, e40, e41).
Prognose nach Resektion
Bei einer in kurativer Intention ausgeführten Resektion eines Pankreaskopfkarzinoms werden bei einem Drittel der Patienten an den Schnitträndern postoperativ Karzi- TABELLE 5
Infiltration des Karzinoms in extrapankreatische Nervenplexus
Zeitraum/Studien Patienten (n) Häufigkeit Nerven- Bestimmungs- Karzinom- pos/total Ca-positiv plexus methode Stadium
1991–2000*1 165/283 58,3 % PlxMesII/*1 HE T1–T3 (JPS)*3
AMS *2 RT-PCR/K-ras I–III (JPS)
TABELLE 6
Resektion des Pankreaskarzinoms, Schnittrandinfiltration und Überle- benszeiten, Ergebnisse aller bisher publizierten, großen ( 75 Patienten) prospektiven Follow-up-Studien
Medianes Überleben Schnittrand Schnittrand Patienten positiv (R1/R2) pos (R1/2) neg (R0)
(n) n/% Monate Monate
Yeo 1995 (e50) 201 58 (29 %) 10 18
Millikan 1999 (e52) 75 22 (29 %) 8 17
Sohn 2000 (e53) 616 184 (30 %) 12 19
Benassai 2000 (e54) 75 15 (20 %) 9 26
Neoptolemos 2001 (e55) 541 101 (19 %) 11 17
Raut 2006 (e56) kA 60 (16,7 %) 22 28
*1PlxMesII, Plexus mesentericus II (rechts); Kayahara 1991 (e25), Nagakawa 1992 (e26), Takahashi 1992 (e2), Nakao 1996 (e27), Ohigashi 2000 (e4)
*2AMS, Plexus Arteria mesenterica superior
*3JPS, Japan Classification System Zusammenfassung der Daten bisher publizierter prospektiver Studien zur Häufigkeit von extrapankreatischer Nervenplexusinfiltration
nen Überlebenszeiten liegen nach R0-Resektion zwi- schen 17 und 28 Monaten; bei einer R1-/R2-Resektion beträgt das mediane Überleben zwischen 8 und 22 Mo- nate (e50, e52–e56). Bei Kaplan-Meier-Kalkulation der Überlebenschancen nach R0-Resektion ist das 1-, 3- und 5-Jahres-Überleben 80, 35 und unter 20 % (20, 23, 25, e8). Nimmt man Langzeitbeobachtungen radikal operierter Patienten zur Grundlage der Prognoseab- schätzung, so ist jedoch nach R0-Resektion Heilung von der Krankheit bei weniger als 2 % der resezierten Patienten dokumentiert (9, 24). Wiederauftreten von Schmerzen, bedingt durch Nerveninfiltration des Karzi- noms und Lymphknotenmetastasen und lokoregionäre mikroskopische Tumorzellresiduen, sind Erkennungs- symptome des lokalen Rezidivs. Es ist sehr häufig und entgeht der CT-Diagnostik, wenn keine ausgedehnte Tumorbildung vorliegt. Todesursache ist meist nicht das lokale Rezidiv, sondern die progrediente Organmetas- tasierung. Nicht wenige Patienten versterben nicht durch den progredienten Tumor, sondern an paraneo- plastischen Syndromen.
Grenzen der resezierenden Therapie
Die Tumorexstirpation mit kurativer Intention wird in großen Serien zwischen 70 und 85 % mitgeteilt (e50, e52–e56).
Die chirurgisch radikale Tumorentfernung, das heißt R0-Resektion des tumortragenden Organs und der be- nachbarten Lymph-, Fett- und Nervenkompartimente, eröffnet nur bei Tumoren in den TNM-Stadien I und II Chancen der Heilung. Patienten mit einem Pankreaskar- zinom, das in der Ausdehnung kleiner als 2 cm ist und nicht in Lymphgewebe und Nerven außerhalb der Bauchspeicheldrüse infiltiert ist, können durch eine erfolgreiche Resektion lange Zeit überleben.
Die 5-Jahres-Heilungschancen nach operativer Tu- morentfernung liegen in großen, in den letzten Jahren publizierten Multicenterstudien unter 20 % (20, 25).
Nach Kaplan-Meier errechnete Überlebenszahlen sind statistische Aussagen über Heilungschancen, nicht über tatsächliche Heilung vom Pankreaskarzinom. Betrachtet man die publizierten Daten über beobachtetes Lang- zeitüberleben nach Karzinomresektion, so ist das Über- leben nach fünf und mehr Jahren für radikal resezierte Patienten mit weniger als 5 % dramatisch gering (9, 23).
Die Frage nach dem Einfluss des Radikalitätsprinzips auf die Heilungschancen – lokale oder ausgedehnte radikale Gewebedissektion – ist bisher mangels kontrol- lierter Daten nicht eindeutig zu beantworten. Die vor- liegenden Ergebnisse von randomisierten kontrollierten klinischen Studien lassen jedoch erkennen, dass eine ausgedehnte radikale Gewebedissektion bei kleinen Tumoren (TNM-Stadien I und II) eine verbesserte lokale Tumorkontrolle bewirkt, jedoch kein Anstieg der 5-Jahres-Heilungschancen erreicht wird (e57–e60). Im Tumorstadium III operierte Patienten hatten eine mediane Überlebenszeit von 13,7 Monaten (Grafik 2).
Nach R0-Tumorentfernung, das heißt mit Schnitt- rändern, die histologisch tumorzellfrei sind, besteht
keine Sicherheit für eine komplette radikale Karzinom- entfernung, weil 15–45 % mikroskopische Tumorzell- residuen haben (24). Etwa 50 % der Patienten zeigen extrapankreatische Nerven- und Plexusinfiltrate (Tabelle 5). Das lokale Rezidiv ist die Folge von be- lassenen Tumorzellnestern.
Der Verlauf wird durch ein lokales Rezidiv be- stimmt, das sehr häufig mit Schmerzen, das heißt einem
GRAFIK 1
Pankreaskarzinom, diagnostischer Algorithmus (Chirurg. Klinik I, Klinikum der Universität Ulm)
TABELLE 7
Pankreaskarzinom, niedrige Krankenhaussterb- lichkeit in High-volume-Zentren, Ergebnisse großer nationaler Multizenter-Vergleichsstudien
Krankenhaussterblichkeit High-volume Low-volume Zentren*1 Zentren Maryland USA 1995 (e42) 2,2 % 19 % New York USA 1995 (e43) 5,5 % 18,9 % Netherlands, Dutch 1997 (e44) 1,5 % 15,9 % United Kingdom, UK*2
1995/1997 (e45, e46) 5,9 % 28 % Maryland*3USA 1997 (e47) 1,8 % 14,2 %
Finland 1996 (e48) 4,8 % 11 %
Statewide, USA 1999 (e49) 4,1 % 16,1 %
*1Kriterien für High- und Low-volume-Krankenhäuser unterschiedlich
*2spezialisierte Abteilungen versus multiinstitutionelle Departments für Allgemeinchirurgie
*3gegenwärtige Ergebnisse mit früheren publizierten Daten verglichen
Rezidiv auch im Nervengewebe, beginnt. Nach R0-Re- sektion, das heißt lokal kompletter Karzinomentfer- nung, wird der Verlauf häufig durch Metastasen in Le- ber und Peritoneum und nicht durch das lokale Rezidiv bestimmt. Patienten mit Karzinomzellen am Schnitt- rand (R1) oder makroskopisch belassenem Tumor (R2) haben durch die operative Therapie keine verbesserten Überlebenschancen; es gibt jedoch Daten, die belegen, dass durch zusätzliche palliative Chemoradiotherapie die Prognose der R1-/R2-resezierten Patienten verbes- sert werden kann.
Adjuvante Chemotherapie
Prospektive randomisierte Studien belegen einen signi- fikanten Überlebensbenefit, wenn die radikale Entfer- nung des Karzinoms durch eine adjuvante Chemothera- pie (Chemotherapie nach R0-Resektion), beziehungs-
weise eine multimodale adjuvante Therapie ergänzt wird (Tabelle 8). Aus den bisher vorliegenden Daten von kontrollierten Studien ist die Schlussfolgerung zu ziehen, dass Tumorresektion und Chemotherapie einen signifikanten Überlebensbenefit in Bezug auf das medi- ane Überleben und die 3- und 5-Jahres-Überlebenschan- cen haben (e61–e64), (20, 25) (Tabelle 8). Die in Ulm initiierte internationale ESPAC-I-Studie belegt, dass Chirurgie plus Chemotherapie eine signifikante, mediane Überlebenszeit von 20,1 Monaten gegenüber 15 Monate in der Kontrollgruppe bringen (25).
Eine neoadjuvante Radiochemotherapie des Pan- kreaskarzinoms ist bisher infolge Fehlen kontrollierter, prospektiver Studiendaten nicht anerkannt und etabliert.
Über den Stellenwert der palliativen Chemotherapie bei fortgeschrittenem und metastasiertem Pankreaskarzi- nom wurde 2005 ausführlich im Deutschen Ärzteblatt referiert (e69).
Prävention
Epidemiologische Daten belegen, dass Bauchspei- cheldrüsenkrebs zu 30 % durch Rauchen verursacht wird. Tabakspezifische Karzinogene sind Methylnitro- samine, Nitrosonornicotine, polyzyklische aromatische Hydrocarbone und aromatische Amine (e66). Fall- kontrollen und Kohortenstudien haben gezeigt, dass Zigarettenraucher das Pankreaskarzinom im Vergleich zu Nichtrauchern 3,3 bis 9,5 Jahre eher erleiden.
Zigarettenraucher haben ein um 70 % erhöhtes Risiko für ein Pankreaskarzinom verglichen mit dem Risiko von Nichtrauchern. Rauchen von Filterzigaretten ver- mindert das Krebsrisiko nicht. Nichtrauchen, bezie- hungsweise das dauerhafte Aufgeben von Rauchen ist als krebspräventive Leistung einzustufen (e67).
Patienten mit alkoholbedingter chronischer Pank- reatitis haben, wenn sie gleichzeitig Langzeitraucher sind, ebenfalls ein erhöhtes Risiko für Krebs der Bauchspeicheldrüse und des Ösophagus. Bei Patienten mit chronisch-alkoholischer Pankreatitis hat die opera- tive Entfernung des Pankreaskopftumors auch einen präventiven Aspekt. Da sich etwa 10 % aller Pankreas- karzinome aus hereditärer chronischer Pankreatitis und auf Basis einer familiären genetischen Disposition entwickeln, werden regelmäßige Untersuchungen (EUS, MDCT) alle zwei bis vier Jahre der Risikogrup- pen ab dem Alter von 40 Jahren diskutiert (e70). Eine Evidenz der Wirksamkeit von Kontrolluntersuchungen ist bisher nicht belegt. Zur Anwendung einer prophy- laktischen Resektion bei Pankreaserkrankungen mit hohem Krebsrisiko liegen allerdings bisher nur Erfah- rungen an wenigen Patienten vor.
Patienten mit zystischen Neoplasien des Pankreas entwickeln häufig im Langzeitverlauf ein Pankreaskar- zinom. Bei IPMN-Tumoren wird eine maligne Trans- formation zu einem duktalen Pankreaskarzinom bei etwa 60–70 % der Patienten beobachtet (8). Das Karzinom sitzt bei IPMN-Neoplasie überwiegend im Pankreas- kopf. Muzinös-zystische Neoplasien zeigen eine maligne Transformation in etwa 20 % der Fälle. Das zunehmen- de Wissen über sequenzielle Genmutationen bei den Abbildung:OP-Situs nach standardisierter Resektion eines Pankreaskopfkarzinoms.
Pfortader und Vena mesenterica superior (blaues Band) frei von Gewebe disseziert; dorsal:
Vena cava intrahepatica und Aorta. Aorta-cavaler Zwischenraum frei von Lymphknoten disseziert (Chirurg. Universitätsklinikum Ulm, Abteilung Allgemein- und Viszeralchirurgie)
Überlebenszeiten von 172 Patienten nach Resektion eines duktalen Pankreaskarzinoms im TNM-Stadium III (Chirurgische Klinik, Universität Ulm [1982–1997]).
GRAFIK 2
zystischen Neoplasien der Bauchspeicheldrüse erlaubt zwar heute noch keine sichere Risikovorhersage, es gilt aber die Erfahrung, dass bei zystischen Neoplasien in ei- ner Größe von über 2 bis 3 cm, insbesondere bei be- kannter Diagnose (IPMN, MCN und serös zystisches Adenom [SCA]) eine operative Entfernung erfolgen sollte. Die komplette Exstirpation von zystischen Neo- plasien ist bei vielen dieser Erkrankungen eine krebs- präventive Strategie und wird heute ohne Operations- sterblichkeit in Behandlungszentren ausgeführt. Die komplette Entfernung eines zystischen Tumors (IPMN, MCN) bringt dem Patienten Heilung von der zystischen Neoplasie und Befreiung von der Angst vor einem Pankreaskarzinom (e10, e41, e68).
Interessenkonflikt
Frau PD Dr. Rau, Universität Rostock war Teilnehmerin an der europäischen ESPAC-III-Studie. Professor Beger ist Gründer und Vorsitzender der Deutschen Stiftung Pankreaskarzinom, c/o Universitätsklinikum Ulm; als Gründer der ESPAC hat er an der ESPAC-I-Studie teilgenommen. Die anderen Autoren er- klären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 20. 2. 2007, revidierte Fassung angenommen: 10. 1. 2008
LITERATUR
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S = onkologische Resektion; RT = Radiotherapie; EBRT = externe Radiotherapie; CHT = Chemotherapie;
FU = Flurouracil + Folinic acid; Cis = Cisplatin; IFNα= Interferon α; Gemza = Gemcitabine
*1Periampulläre Tumoren einbezogen
*2monoinstitutionelle, prospektive, kontrollierte Studie Mittlerer Follow-up 31,9 Monate, 67 % der Patienten noch am Leben
*3Kaplan-Maier – kalkulierte Überlebenschancen
TABELLE 8
Pankreaskarzinom, R0-Resektion und adjuvante Chemotherapie; Ergebnisse kontrollierter (e62, e64) und aller bisher publizierten randomisierten Multicenterstudien
Studien- Überleben*3
Patienten Adjuvante patienten median 2 Jahre 3 Jahre 5 Jahre
(n) Therapie (n) (Monate) (Prozent)
GITSG 1987 (e61) 43 S+RT+5-FU 21 20 42 % 19 %
S 22 11
YEO 1997 (e62) 120 S+RT+FU 21 19,5
S 99 13,5
EORTC-GITCCG*11997 (e63) 228 S+RT+CHT 108 23,5
S 110 19,1
Picozzi *22003 (e64) 43 S+RT-FU+Cis+IFNα 27 > 24 64 % 64 % 55 %
S+RT+FU 16 18,5 54 %
Neoptolemos 2004 (25) 289 S+CT 75 20,1 21 %
S 69 15 8 %
RTOG 2006 (e65) 442 S+RX/5FU 16,9 21 %
S+Gemza RX/5FU 20,6 32 %
Oettle 2007 (20) 368 S+Gemza 147 22,1 34 % 22,5 %
S 164 20,2 20,5 % 18,5 %
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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Dr. h. c. Hans G. Beger Stiftung Bauchspeicheldrüsenkrebs c/o Universitätsklinikum Ulm Steinhövelstraße 9 89075 Ulm
E-Mail: hans.beger@medizin.uni-ulm.de
SUMMARY
Pancreatic Cancer – Low Survival Rates
Introduction: Cancers of the pancreas are identified in 11 800 to 13 500 patients each year in Germany. Epidemiological studies prove smoking and chronic alcohol consumption as causes of about 30% of pancreatic cancers. Methods: Selective literature review. Results: Only patients within TNM stage I and II have after oncologic tumor extirpation a chance for long term survival. Controlled prospective clinical trials demonstrated adjuvant chemotherapy yielding an additional significant survival benefit.
The 3- and 5-year-survival after R0-resection and adjuvant chemotherapy are about 30% and below 15% respectively. Using the criteria of observed 5-year-survival less than 2% of all pancreatic cancer patients are alive. After R0-resection the median survival time is between 17 and 28 months, after R1/2-resection between 8 and 22 months. Discussion:
Pancreatic cancer is even today for more than 95% of the patients incu- rable. Strategies to prevent pancreatic cancer are intended to stop smo- king and chronic alcohol consumption and early surgical extirpation of cystic neoplastic lesions. For patients with established pancreatic cancer risk a follow-up protocol is discussed.
Dtsch Arztebl 2008; 105(14): 255–62 DOI: 10.3238/arztebl.2008.0255 Key words: pancreatic cancer, systemic disease, early cancer dissemination into nerves, lymph tissue and blood circulation, R0-resection, adjuvant chemotherapy
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit1408
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Einteilung der Erfolgsklassen nach Gewichtszunahme bzw. relativer Gewichtsabnahme entsprechend 0–4,9 %, 5–9,9 %, 10 % und mehr.
* k.A., keine Angaben; Angaben zur Gewichtsveränderung der Abbrecher liegen nicht vor.
Angaben als Mittelwert ± Standardabweichung; Diff., Differenz aus Wert (nach–vor) TABELLE 2a
Relative Verteilung der Teilnehmer (n = 517) und ihre absoluten Gewichtsveränderungen im Interventionszeitraum für die jeweiligen Erfolgsklassen
Abbrecher Teilnehmer mit Teilnehmer mit Teilnehmer mit Teilnehmer mit Gewichtszunahme geringem Erfolg gutem Erfolg sehr gutem
0–4,9 % 5–9,9 % Erfolg
10 % und mehr
Anzahl (n) 63 77 142 118 117
Prozentueller 12,2 14,9 27,5 22,8 22,6
Anteil
Diff. (kg) k.A.* 3,0 ± 2,98 –2,6 ± 1,39 –7,4 ± 1,62 –16,3 ± 5,45
In dem Referat „Welches orale Antidiabetikum ist das Beste?“ im Deutschen Ärzteblatt vom 7. März (Heft 10) wurde als Stoffgruppe Glukuronidasehemmer genannt. Die richtige Bezeichnung ist: Glukosidasehemmer.
In dem Beitrag „Bewegungsorientierte Schulung für adipöse Erwachsene – Ergebnisse zum Interventionspro- gramm M.O.B.I.L.I.S.“ von Aloys Berg und Koautoren im Deutschen Ärzteblatt vom 14. März (Heft 11) ist in der Tabelle 2a ein kleiner Fehler in der Beschriftung der Spalten aufgetreten. Dabei wurden die Prozentangaben falsch positioniert. Die korrekte Tabelle lautet:
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