Archiv "Dosieraerosole in der Asthmabehandlung: Die Verwirrung hat schon begonnen" (07.10.1976)

Zur Fortbildung Aktuelle Medizin ÜBERSICHTSAUFSATZ

Die medizinischen Tascheninhala- toren, auch Medihaler genannt, brachten für die Asthmakranken eine große Erleichterung. Der Wirkstoff ist darin in einem indiffe- renten Treibgas suspendiert. Mit- tels eines Dosierventils wird eine stets gleichbleibende, therapeu- tisch genau dosierte Wirkstoffmen- ge in optimaler Teilchengröße zur Inhalation freigesetzt. Durch die lo- kale Applikation des Wirkstoffs ist die Bronchospasmolyse fast eben- so rasch und intensiv zu erreichen wie bei intravenöser Injektion.

Während die anfänglich verwende- ten betaadrenergen Substanzen noch starke kardiovaskuläre Ne- benwirkungen entfalteten, ist es der pharmazeutischen Industrie in- zwischen gelungen, durch Experi- mentieren an der Molekülstruktur den angestrebten Effekt auf die Betat-Rezeptoren des Bronchial- systems schrittweise zu verbessern und gleichzeitig die unerwünschten Nebenwirkungen auf die Betai- Rezeptoren des Herzens auszu- schalten. So wirken die neuen Verbindungen Terbutalin (Brica- nyl®), Salbutamol (Sultanol®) und Fenoterol (Berotec®) bereits weit- gehend selektiv auf die Beta2-Re- zeptoren.

In letzter Zeit sind nun weitere Do- sieraerosole zur Asthmatherapie auf den Markt gekommen, die kei- ne Weiterentwicklung der beta- adrenergen Substanzen darstellen.

Es sind dies das Anticholinergikum Ipratropiumbromid (Atrovent®) und der Kortikoidester Beclometha-

sondipropionat (Becotide®, Sa- nasthmyl®, Viarox°). Auch diese Aerosole erfüllen eine wichtige Aufgabe in der Asthmatherapie, ge- genüber den betaadrenergen Sub- stanzen haben sie aber ganz diffe- rente Indikationen. Da zuvor jeder neue Dosierinhalator eine Verbes- serung der bisher verwendeten Präparate brachte, war es unaus- bleiblich, daß auch diese neuen Substanzen irrtümlich für die An- fallsbehandlung eingesetzt wurden, für die sie aber nicht gedacht und auch nicht geeignet sind.

Sinn dieses Beitrages soll es daher sein, Wirkungsweise und Indikatio- nen der einzelnen Dosieraerosole darzustellen, um therapeutische Mißerfolge durch falsche Indika- tionsstellung zu verhüten.

1. Betaadrenerge Substanzen

0 Adrenalin

Die Reihe der betaadrenergen Do- sieraerosole leitet sich vom Adre- nalin ab. Adrenalin selbst ist in der Asthmatherapie als überholt zu be- trachten. Unerwünschte Nebenwir- kungen wie Tachykardie, Blut- druckanstieg und pektanginöse Be- schwerden können das Oppressi- onsgefühl, Angst und Erregung trotz prompter Bronchospasmolyse noch verstärken. Außerdem kann auf die vorübergehende Lösung des Bronchospasmus durch Adre- nalin als Folge von Gegenregula- tionsvorgängen über den Sinus ca- roticus und den Nervus depressor

In den letzten Jahren sind zahlreiche neue Dosieraero- sole für die Therapie asthma- tischer Zustände auf den Markt gekommen. Im Gegen- satz zu den gebräuchlichen betaadrenergen Substanzen sind einige davon nicht zum Kupieren des akuten Anfalls gedacht, sondern haben ein ganz differenziertes Anwen- dungsgebiet. Sie haben eini- ge Verwirrung bei Ärzten und Patienten gestiftet, wenn bei falscher Indikationsstellung der vom bisher verwendeten Präparat bekannte Sofortef- fekt ausblieb.

eine Phase gesteigerter Reaktivität der Bronchialmuskulatur folgen, die den Patienten schließlich in den Status asthmaticus bringen kann.

Ein Adrenalinmedihaler ist noch im Handel; eine Ventilbetätigung setzt 0,35 mg Adrenalin-Bitartrat in fein- ster Verteilung frei, die von der Schleimhaut resorbiert wird. Da in- folge Tachyphylaxie der broncholy- tische Effekt rasch nachläßt und der Inhalator in immer kürzeren In- tervallen betätigt werden muß, ist der Adrenalinmedihaler in der Hand des Kranken nicht ganz un- gefährlich. In der Arzttasche kann er unter Umständen durch die star- ke lokale Vasokonstriktion und Schleimhautabschwellung lebens- rettend sein, zum Beispiel bei Glot- tisödem nach Insektenstich oder Einatmen eines Reizgases.

Isoprenalin

Die am Amino-N des Adrenalinmo- leküls hängenden Gruppen sind von großer Bedeutung für den broncholytischen Effekt. Als beson- ders wirksam erwies sich der Er- satz der endständigen Methylgrup- pe an der Seitenkette durch eine Isopropylgruppe, von Konzett als broncholysophore Gruppe bezeich- net. N-Isopropyl-Noradrenalin mit

Dosieraerosole

in der Asthmabehandlung

Die Verwirrung hat schon begonnen

Rolf Protivinsky

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 41 vom 7. Oktober 1976 2571

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Dosieraerosole

der Kurzbezeichnung Isoprenalin oder Isoproterenol wurde bereits 1940 in die Asthmatherapie einge- führt. Es wirkt etwa zehnmal stär- ker broncholytisch als Adrenalin.

Als Dosieraerosol (Aludrin ® , Bell- asthman®, Medihaler iso°) kam es Ende der 50er Jahre auf den Markt. Eine Ventilbetätigung gibt 0,1 mg der Verbindung zur Inhala- tion frei.

Die Wirkung tritt innerhalb einer Minute ein, hält allerdings nur etwa 15 Minuten an. Der Kreislaufeffekt ist nicht so hochgradig wie bei Adrenalin, aber doch noch sehr störend. Die ausgeprägte positiv chronotrope Wirkung führt durch Zunahme der Herzfrequenz zu star- ker Vermehrung des Herzminuten- volumens. Bei chronischer Ob- struktion in Verbindung mit Lun- genemphysem kann dadurch der Pulmonalisdruck noch weiter anstei- gen, wenn die Zunahme des Herz- minutenvolumens den peripher ge- fäßerweiternden Effekt des lsopre- nalins übersteigt. Das bedeutet aber eine erhebliche Mehrbela- stung des Herzens. Da mit dem Herzminutenvolumen der systoli- sche Blutdruck steigt, während der diastolische durch periphere Vaso- dilatation absinkt, nimmt die Blut- druckamplitude zu. Der periphere Puls wird dadurch stärker ins Be- wußtsein gerückt; Herzklopfen und Hämmern in den Schläfen sind auf diese hohe Blutdruckamplitude und die Tachykardie zurückzufüh- ren. Eine Gefahr ist dabei, daß der Kranke den Kreislaufeffekt der Ver- bindung nicht von der Bronchialob- struktion unterscheiden kann und das medikamentös induzierte Op- pressionsgefühl durch weitere Do- sen zu beseitigen trachtet. Todes- fälle infolge Überdosierung wurden beobachtet, besonders wenn bei Einlieferung ins Krankenhaus noch ein weiteres Betaadrenergikum parenteral verabreicht wurde.

Selbstverständlich wurden von al- len Erzeugerfirmen Versuche un- ternommen, die störenden kardio- vaskulären Nebenwirkungen zu be- seitigen und gleichzeitig die Wir- kungsdauer zu verlängern. Der

Duo-Medihaler® gibt pro Ventilbe- tätigung ein Gemisch von 0,2 mg Isoprenalinhydrochlorid und 0,3 mg Phenylephrinhydrogentartrat frei.

Beide Substanzen wirken synerge- tisch bezüglich Bronchospasmoly- se, wobei aber durch den lokal va- sokonstriktorischen Effekt des Phenylephrins der Abtransport von lsoprenalin aus der Bronchial- schleimhaut verzögert und die Wir- kungsdauer auf einige Stunden verlängert wird.

Die langsamere Resorption und der antagonistische Einfluß beider Verbindungen auf Herzfrequenz und Blutdruck setzen die oben be- schriebenen unerwünschten Kreis- laufeffekte herab.

• Orciprenalin

Durch Umstellen der paraständi- gen Hydroxylgruppe am Benzol- kern des Isoprenalinmoleküls in Metastellung entstand Orciprenalin (Alupent®). Sein broncholytischer Effekt ist dem des Isoprenalin an- nähernd gleich, hält aber einige Stunden an, weil die Molekül- struktur im Gegensatz zum Isopre- nalin nicht so rasch durch die Ka- techol-O-methyl-transferase abge- baut werden kann.

Auch Orciprenalin wirkt positiv chrono-, ino- und dromotrop, aber schwächer als Isoprenalin. Herz- klopfen und Oppressionsgefühl sind daher nicht so stark ausge- prägt wie nach lsoprenalin, halten dafür aber länger an. Pro Ventil- druck werden 0,75 mg Orciprena- linlösung in optimaler Teilchengrö- ße freigegeben. Jahrelang war Alu- pent das Mittel für Prophylaxe und Therapie des Anfalls, das fast jeder Asthmakranke in der Tasche trug.

Es wurde erst in den letzten Jahren durch bessere Nachfolgepräparate abgelöst.

O Terbutalin

Durch Ersatz der Isopropylgruppe am Amino-N der Seitenkette durch eine tertiäre Butylgrup- pe, unter Beibehaltung der Meta-

stellung beider Hydroxylgruppen wie beim Orciprenalin, entstand Terbutalin (Bricanyl®). Es wirkt etwa dreimal stärker broncholy- tisch als Orciprenalin, die Wirkung tritt ebenso prompt ein und hält noch länger an. Die selektive Affi- nität zu den Beta2-Rezeptoren ist höher als beim Orciprenalin. Kli- nisch bedeutsame kardiovaskuläre Nebenwirkungen sind bei normalen Dosen nicht mehr festzustellen. Ein Ventildruck setzt 0,25 mg der Sub- stanz frei.

O Salbutamol

Auch Salbutamol (Sultanol®, Ven- tolin®) trägt wie Terbutalin einen lsobutylrest in der Seitenkette; wie beim Isoprenalin steht am Benzol- kern eine Hydroxylgruppe in Para- stellung, die andere in Metastel- lung ist durch eine Hydroxymethyl- gruppe ersetzt. Auch bei dieser Verbindung tritt die Wirkung rasch ein und hält lange an, sie ist etwa doppelt so stark wie die des Terbu- talin und weitgehend betat-selektiv.

O Fenoterol

Durch Koppelung der Isopropylket- te des Orciprenalinmoleküls mit ei- nem 4-Hydroxyphenylrest entstand Fenoterol (Berotec®), dessen broncholytische Aktivität etwa zehn- mal stärker ist als die des Or- ciprenalin, ebenfalls mit fast voll- ständig selektiver Wirkung auf die Beta2-Rezeptoren. Die drei zu- letzt genannten Substanzen sind daher als die derzeit besten Präpa- rate anzusehen, wenn es gilt, rasch und anhaltend einen broncholyti- schen Effekt zu erzielen. Sie haben Isoprenalin und Orciprenalin prak- tisch ganz verdrängt. Manche Pa- tienten wollten sich anfänglich nur schwer vom Orciprenalin auf eines der neuen Nachfolgepräparate um- stellen lassen, weil sie die mit dem Wirkungseintritt verbundenen Kreislaufsensationen vermißten.

Nur beträchtliche Überschreitung der vorgeschriebenen therapeuti- schen Dosen — zu der manche un- disziplinierte Patienten allerdings immer wieder neigen — kann auch bei diesen modernen betaadrener-

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Dosieraerosole

gen Dosieraerosolen noch kardio- vaskuläre Nebenerscheinungen und Oppression auslösen. Dage- gen hat der oft beobachtete Fin- gertremor nichts mit zentralnervö- ser Erregung zu tun, sondern wird durch direktes Angreifen an den Betat-Rezeptoren der Skelettmus- kulatur ausgelöst.

II. Anticholinergika

Atropin blockiert die cholinergen Rezeptoren und hemmt dadurch die Freisetzung von Acetylcholin und einer Reihe anderer Mediator- stoffe. Die durch den Vagus indu- zierte Reflexbronchokonstriktion bleibt dadurch aus. Demgegenüber heben die Betaadrenergika nur die Wirkung bereits freigesetzter Me- diatorstoffe auf das Effektorsystem auf. Das Ergebnis ist freilich das gleiche, beide Substanzen können eine akute Bronchialobstruktion beseitigen wie auch verhüten.

Ipratropiumbromid (Atrovent ® ) leitet sich als Tropasäureester vom Atropin ab, wird aber im Gegensatz zu anderen Atropinverbindungen bei lokaler Applikation nicht resor- biert. Unerwünschte Nebenwirkun- gen des Atropins wie Mundtrok- kenheit, Tachykardie, Erregung oder Mydriasis sind daher bei Inha- lation aus dem Dosierinhalator nicht zu befürchten. Allerdings muß vermieden werden, daß der Sprühnebel in die Augen gelangt.

Auf Grund der anderen Wirkungs- weise stellt Ipratropiumbromid kei- ne Alternative zu den Betaadrener- gika dar, sondern ist eine Ergän- zung dazu. Die Erfahrung hat ge- zeigt, daß die Wirkung langsamer eintritt als bei den betaadrenergen Dosieraerosolen. Daher ist Atro- vent im Anfall nicht indiziert. Bei chronisch obstruktiven Atemweg- krankheiten hat sich die Kombina- tion beziehungsweise der alternie- rende Einsatz beider Substanzen als Therapie der Wahl erwiesen:

Am Morgen wie bei akuter Bron- chialobstruktion, zunächst eines der modernen Betaadrenergika

(Bricanyl®, Sultanol®, Bero- tec®), danach alle drei bis vier Stunden regelmäßig (unabhängig vom Befinden, also auch dann, wenn gar keine Beschwerden be- stehen!) zwei Atemzüge Atro- vent® zum Aufrechterhalten des asthmafreien Zustandes. Ein Do- sieraerosolstoß enthält 0,02 mg der Substanz.

Auch bei dieser Verbindung ist — neben der längeren Anlaufzeit — das Fehlen von Nebenwirkungen immer wieder ein Grund dafür, daß Patienten, die ihr betaadrenerges Aerosol gewöhnt sind, nur schwer von der Wirksamkeit des Atro- ventO-Inhalators zu überzeugen sind. Für die Dauerbehandlung ei- ner chronischen Bronchialobstruk- tion ist Atrovent aber sicher besser geeignet als jedes Betaadrenergi- kum. Vor allem kann es auch bei älteren Menschen mit chronischen Herz- und Kreislaufkrankheiten be- denkenlos eingesetzt werden.

III. Kortikoide

Handelte es sich beim zuletzt be- schriebenen Ipratropiumbromid noch um ein Bronchospasmolyti- kum, wenn auch nicht aus der Rei- he der Betaadrenergika, so haben die neuesten Dosieraerosole für die Asthmabehandlung (Becoti- de®, Sanastmyl®, Viarox®) über- haupt nichts mehr mit Asthmamit- teln im eigentlichen Sinn zu tun.

Rasche Linderung asthmatischer Beschwerden ist von ihnen nicht zu erwarten. Diese Dosierinhalatoren enthalten den Kortikoidester Be- clomethasondipropionat, der ähn- lich wie der zuletzt besprochene Atropinester bei Inhalation nicht resorbiert, sondern in hoher Kon- zentration an der Schleimhaut ab- gelagert wird. Infolge langer Ver- weildauer kann die Verbindung dort ihren entzündungshemmenden Effekt lokal voll entfalten. Das Do- sieraerosol soll daher ausschließ- lich bei jenen Fällen, bei denen Asthmatherapie ohne Kortikoide nicht mehr möglich ist, die syste- mische Kortikoidmedikation mit ih-

ren bekannten unerwünschten Ne- benwirkungen ablösen. Auf keinen Fall darf einem Asthmakranken ein Beclomethasoninhalator an Stelle des bisher verwendeten betaadren- ergen Dosieraerosols verordnet werden. Man kann aber auch nicht einfach eine orale Kortikoiddosis abrupt absetzen und durch den Kortikoidinhalator ersetzen.

Die Umstellung muß langsam erfol- gen: Unter einer Dosierung von drei- bis viermal zwei Hüben täg- lich sollte die orale Dosis höch- stens alle zehn Tage um 2,5 mg (eine halbe Tablette) Prednisolon oder das Äquivalent eines anderen Kortikoids reduziert werden. Bei 60 bis 75 Prozent der Patienten ge- lingt es, die orale Dauertherapie vollständig durch die inhalative zu ersetzen, bei den übrigen Patienten müssen beide Dosierungsformen parallel weitergeführt werden.

Auch dann ist es aber schon als Vorteil zu werten, wenn eineTages- dosis von bisher zwei bis drei Ta- bletten Prednisolon-Äquivalent auf eine oder eine halbe Tablette re- duziert werden kann, weil bei die- ser geringen Dosis Cushingsympto- me oder andere Nebenwirkungen auch bei Langzeittherapie nicht mehr zu befürchten sind. Weitere Steigerung der inhalierten Korti- koiddosis über viermal vier Hübe täglich ist wegen lokaler Reizung der Mund- und Rachenschleimhaut mit Trockenheitsgefühl und Heiser- keit nicht möglich. Als unangeneh- me Komplikation kann auch Mund- soor auftreten; er läßt sich vermei- den, wenn dem Patienten einge- schärft wird, nach jeder Inhalation den Mund sauber auszuspülen.

Keine Nebenwirkung der Behand- lung, sondern ein klinischer Be- weis für die fehlende Resorption ist das gelegentliche Wiederauftreten von Ekzemen oder chronischer Po- lyarthritis, die unter der systemi- schen Therapie in Schach gehalten worden waren. Das darf aber kein Grund dafür sein, die orale Thera- pie wiederaufzunehmen, wenn das Asthma durch die Kortikoidinhala- tion zu beherrschen ist.

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 41 vom 7. Oktober 1976 2573

TECHNIK IN DER MEDIZIN

EEG-Auswertung durch Spektrum-Analysator

Sichtschirm des EEG- Intervall- Spektrum- Analysators

Werkfoto Zur Fortbildung

Aktuelle Medizin

Ein neues Verfahren zur rationellen EEG-Auswertung bietet der EEG- Intervall-Spektrum-Analysator. Das Gerät besteht aus einem Speicher- oszillographen, dessen Sichtschirm von einem rechtwinkligen Koordi-

natenraster überzogen ist. Die Ab- szissenwerte dieses Rasters sind den EEG-Frequenzen zugeordnet, und zwar entsprechend den Berei- chen Alpha-, Beta-, Gamma-, Delta- und Thetawellen.

Jede Hirnstromwelle wird durch ei- nen Lichtpunkt im entsprechenden Frequenzbereich des Sichtschir- mes dargestellt. Enthält beispiels- weise ein EEG vornehmlich Alpha- wellen — siehe Abbildung —, ent- steht infolge der Häufung von Lichtpunkten ein Lichtband im Be- reich zwischen 8 und 13 Hertz. Än- dern sich die Frequenzen, wandern die Lichtbänder seitwärts: nach rechts bei zunehmender Frequenz, nach links bei abnehmender Fre- quenz.

Zusätzlich wird der aktuelle Hirn- stromverlauf am linken Rand des Sichtschirmes aufgezeichnet. We- gen des langsamen Zeitvorschubes bleibt die Amplitude des EEG er- kennbar. Das Gerät zeigt dem Be- nutzer, etwa dem Neurologen oder dem Anästhesisten, in übersichtli- cher Darstellung Änderungen der Wellenstruktur an. Es eignet sich für Langzeitüberwachung, Schlaf-

untersuchung, Intensivpflege, Nar- koseüberwachung und für die For-

schung. Ha

Vertrieb: Heilige KG, 78 Freiburg im Breisgau, Heinrich-von-Stephan- Straße 4

ECHO

Zu: „Abschließende Stellungnah- me zur ,Immunotherapie des Kreb- ses' von Dr. Bal'a" von Dr. med.

Hans Jörg Sauer und Professor Dr. med. Wolfgang Wilmanns in Heft 32/1976, Seite 2059 ff.

Wirkungslos

„Die von dem libanesischen Arzt Dr. Bal'a in Beirut prakti- zierte Therapie des Krebses wurde dem DEUTSCHEN ÄRZTEBLATT zufolge von deutschen Wissenschaftlern überprüft, nachdem Sensa- tions-Berichte vielen Krebs- kranken neue Hoffnung ge- macht hatten. Professor Dr.

Hansjörg Sauer und Dr. Wolf- gang Wilmanns (Stuttgart) sind überzeugt, daß diese Methode weder das Krebs- wachstum noch die Lebens- erwartung der Patienten be- einflußt." (Die Rheinpfalz, Ludwigshafen)

Dosieraerosole

Zusammenfassung:

Für die Asthmatherapie stehen drei verschiedene Wirksubstanzen in Dosierinhalatoren zur Verfügung:

O Die Betaadrenergika (Isopre- nalin, Orciprenalin, Terbutalin, Sal- butamol, Fenoterol). Sie wirken rasch, sind daher zum Kupieren des Anfalls bestimmt. Die drei letztgenannten Verbindungen wir- ken annähernd selektiv auf die Be- ta,-Rezeptoren des Bronchialsy- stems, mit unbedeutenden Unter- schieden in Intensität und Dauer ihres broncholytischen Effektes.

• lpratropiumbromid als Anticho- linergikum wirkt synergistisch mit den adrenergen Substanzen. Der langsamere Wirkungseintritt macht es für die Anfallsbehandlung weni- ger geeignet, wird aber durch das völlige Wegfallen von Nebenwir-

kungen wettgemacht. Daher ist die- ses Bronchospasmolytikum vor al- lem für eine regelmäßige Dauerbe- handlung und zur Prophylaxe asth- matischer Zustände geeignet, be- sonders bei chronischer Bronchi- tis, obstruktivem Lungenemphy- sem und Hyperreaktivität der Atem- wege.

• Beclomethasondipropionat ist als Kortikoidester ausschließlich dann einzusetzen, wenn — beson- ders bei rein allergischem Asthma

— nach Ausschöpfen aller anderen Behandlungsmethoden auf Lang- zeittherapie mit Kortikoiden nicht verzichtet werden kann. Es erspart dann die systemische Kortikoid- therapie mit ihren Gefahren.

So hat jedes dieser Dosieraerosole seine ganz bestimmten Eigenschaf- ten und Indikationen. Der Arzt, der diese kennt, wird aus dem großen Angebot nicht wahllos herausgrei- fen, sondern kann für jede Form asthmatischer Dyspnoe das best- geeignete Präparat auswählen.

Anschrift des Verfassers:

Dr. med. Rolf Protivinsky Facharzt für Lungenkrankheiten Schrannengasse 2

A-5020 Salzburg

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