Archiv "Ebola-Epidemie in Afrika: Vakzinetests in Vorbereitung" (03.10.2014)

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ie Ebola-Epidemie ist wahrscheinlich die größte medizi- nisch-humanitäre Katastrophe, mit der die Vereinten Nationen (UN) je- mals konfrontiert worden sind, und sie könnte durch Hungersnöte und Migration die internationale Si - cherheit bedrohen. Das schrieb die Generaldirektorin der Weltgesund- heitsorganisation (WHO), Dr. Mar- garet Chan, Mitte September an den UN-Sicherheitsrat. Chan steht allerdings auch in der Kritik. Denn die WHO hatte erst am 8. August nach Meldung von circa 1 000 Ebolato- desfällen aus drei westafrikanischen Staaten den internationalen Gesund- heitsnotstand ausgerufen und die Staatengemeinschaft aufgefordert, die betroffenen Länder mit Geld, Medikamenten, medizinischen Ein- richtungen und Fachkräften zu un- terstützen. Seit Dezember 2013 bis

Redaktionsschluss (26. September) wurden der WHO 6 242 Infektionen und 2 917 Todesfälle gemeldet. Die WHO fürchtet, die Zahl der Infizier- ten könnte fünfstellig werden.

Exponentielle Infektionsraten Zu wenig Unterstützung sei zu spät auch von der Bundesregierung ge- kommen, kritisieren Ärztehilfsor- ganisationen und Seuchenexperten.

Unter Medizinern ist Fassungslo- sigkeit spürbar. „Es war seit Mona- ten absehbar, dass die Infrastruktu- ren der betroffenen Länder es nicht zulassen, den Ausbruch unter Kon- trolle und die dafür notwendigen Experten in die Regionen zu brin- gen“, sagt etwa PD Dr. med. Jonas Schmidt-Chanasit, Virologe am Bernhard-Nocht-Institut für Tropen- medizin (BNITM) in Hamburg.

„Dennoch hat sich niemand vor-

stellen können, wie schlimm das Ganze wird“, so Schmidt-Chanasit zum DÄ. Die Infektionsraten stie- gen im August noch exponentiell.

Die Zahl der Neuinfizierten ver- doppelte sich in den stark betroffenen westafrikanischen Ländern durchschnittlich in 15,7 Tagen in Guinea (95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]: 12,9–20,3), 23,6 Tagen in Liberia (95-%-KI: 20,2–28,2) und 30,2 Tagen in Sierra Leone (95-%-KI: 23,6–42,3; [1]).

In Liberia stehen für jeweils 10 000 Einwohner acht Betten, 0,1 Ärzte und 1,7 Schwestern und Heb- ammen zur Verfügung (2). Auch aus Nigeria und vereinzelt aus dem Sene- gal und der Demokratischen Repu- blik Kongo, dem ehemaligen Zaire, wo das Filovirus 1976 weltweit erst- mals isoliert worden war, werden Fälle gemeldet. Im Kongo gebe es ein „separates epidemiologisches Ge- schehen“, sagte Schmidt-Chanasit.

Ebola- und Marburgviren bilden taxonomisch die beiden Genera der Familie Filoviridae. Das Genom besteht aus einzelsträngiger, unseg- mentierter RNA. Filoviridae sind Zoonosen mit geringer Kontagiosi- tät, aber mit extrem hoher Pathoge- nität. Die Letalität variiert bei Ebo- la, je nach Subtyp, Stamm und Um- gebungsbedingungen, zwischen 23 und 90 Prozent (zitiert nach [3]).

Pathologische Befunde von Ebo- lakranken mit ausgedehnten Nekro- sen in parenchymatösen Organen wie Leber, Milz, Nieren und Gona- den lassen auf eine direkte Zytopa- thogenität der Viren schließen. Zu den von Viren befallenen Zelltypen gehören Makrophagen, Monozyten, dendritische Zellen, Endothel- und Epithelzellen und Hepatozyten. Die in schweren Fällen ausgeprägte hämorrhagische Diathese („hämor-

Foto: picture alliance

Körperkontakt vermeiden, um sich vor Infektion mit dem Ebolavirus zu schützen: Das ist die Botschaft an die von der Epidemie stark betroffene Be-

völkerung Liberias.

EBOLA-EPIDEMIE IN AFRIKA

Vakzinetests in Vorbereitung

Die Ausbreitung des Ebolavirus muss mit klassischen Mitteln der Hygiene gestoppt werden. Zur Weiterentwicklung von Diagnostik, Therapie und Prävention aber können deutsche Forscher wesentlich beitragen:

Sie möchten zum Beispiel eine Vakzine klinisch prüfen.

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3. Oktober 2014 A 1699 rhagisches Fieber“) kann durch aus-

geprägte Thrombopenie und Absin- ken praktisch aller Gerinnungspara- meter entstehen. Der Schockzu- stand ist multifaktoriell bedingt, da- runter der Ausfall der Hormone der Nebennierenrinde (4).

Als Erregerreservoir für Ebolavi- ren werden Flughunde und Fleder- mäuse vermutet, die Viren wurden auch von erkrankten Primaten isoliert. Menschen infizieren sich im Kontakt mit kontaminierten Tieren, in Afrika zum Beispiel über soge- nanntes „bush meat“.

Fünf Ebolasubtypen gefunden Die Transmission von Mensch zu Mensch erfolgt über Körperflüssig- keiten wie Blut, Urin, Erbrochenem und Stuhl, nicht über Aerosole.

„Das Virus kann sich stark in Schweißdrüsen vermehren, so dass vermutlich auch Schweiß von Er- krankten vermutlich ebenfalls kon- tagiös und für die Übertragung durch Hautkontakt wichtig ist“, er- läuterte Prof. Dr. rer. nat. Stephan Becker, Direktor des Instituts für Virologie der Universität Marburg, dem DÄ. Die maximal beobachtete Inkubationszeit beträgt 21 Tage.

Vor den aktuellen Ausbrüchen in Afrika wurden 22 deutlich kleinere registriert. Bislang wurden aus Pa- tientenmaterial fünf Subtypen iden- tifiziert: Zaire Ebolavirus (ZEBOV), ursächlich für die erste festgestellte Epidemie 1976 im Kongo und für den aktuellen Ausbruch in Westafri- ka, das Sudan Ebolavirus, Tai Forest Ebolavirus, Bundibugyo Ebolavirus und das Reston Ebolavirus (5).

Als Indexpatient für die aktuelle Epidemie gilt ein zweijähriger Jun- ge, der im Dezember 2013 in Gue- ckedou, Guinea, an einer Ebola-In- fektion gestorben war. Aus Genom- analysen von 78 Patienten ist re- konstruiert worden, dass in Guinea zwei Stämme des Subtyps Zaire kursieren. Im Rahmen einer Beerdi- gung kamen Menschen aus Sierra Leone ins Nachbarland Guinea.

Mindestens zwölf Teilnehmer infizierten sich den Analysen zufolge, und zwar vermutlich mit zwei Stämmen von ZEBOV (6). Nach der Rückkehr in das Heimatland breitete sich das Ebolavirus in Sier-

ra Leone und dann in Liberia aus, das Grenzen zu beiden Ländern hat.

Entscheidend für die Kontrolle über den Ausbruch ist eine direkte Trennung von Verdachtsfällen, von bestätigten Ebolapatienten und nicht mit Ebola infizierten Perso- nen. „Nur so kann eine weitere Aus- breitung des Virus verhindert werden“, sagt Schmidt-Chanasit. Eine sichere Diagnostik des Ebolavirus ist derzeit nur über den Nachweis der Virus-RNA mittels Reverse- Transkriptase-Polymerasekettenre- aktion (RT-PCR) möglich – ein für die betroffenen Länder aufwendi- ges Verfahren, das die bisherigen Engpässe der Versorgung mit Iso- lierstationen und qualifiziertem medizinischen und pflegerischen Per- sonal weiter verstärkt. „Wün- schenswert für die Eboladiagnostik wäre, die PCR-Analyse durch einen

rascher und einfacher durchführba- ren kombinierten Antigen-Antikör- pertest zu ersetzen, vergleichbar den HIV-Schnelltests der vierten Generation“, sagt Schmidt-Chana- sit. „Entsprechende Forschungspro- jekte laufen in Deutschland.“ Sie müssten nun intensiv gefördert und die in Afrika tätigen, in der Ebola- diagnostik qualifizierten deutschen Forscher personell und finanziell mit Mitteln vom Bund stärker un- terstützt werden.

„Es wäre sinnvoll, Bundesmittel zur Bekämpfung der Ebola-Epidemie nicht nur über EU-Programme oder die WHO zu vergeben, sondern deutsche Projekte direkt vor Ort zu un- terstützen“, sagt Schmidt-Chanasit.

Therapeutisch stehen Volumen-, Elektrolytsubstitution und Bluttrans- fusion bei hämorrhagischer Diathese im Vordergrund. Wegen des Risikos für Sekundärinfektionen als Folge des durch Ebola geschwächten Im- munsystems werden teilweise auch Antibiotika gegeben. Angesichts der Größe des Ausbruchs gehen Wissen- schaftler inzwischen davon aus, dass bis zur Kontrolle der Epidemie noch Monate vergehen könnten (siehe Kasten „3 Fragen an . . .)

Anwendung neuer Strategien Vor diesem Hintergrund plädieren internationale Forscher und auch die WHO dafür, klinisch bislang wenig erprobte Verfahren an infek- tionsgefährdeten oder infizierten Personen anzuwenden und unter wissenschaftlicher Kontrolle auf Sicherheit und Effektivität zu prü- fen (7). Strategien sind

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passive Immunisierung durch Gabe eines Gemischs monoklona- ler Antikörper gegen das Virusober- flächen-Glykoprotein (EBOV-GP), zum Beispiel ZMapp (8, 9), oder durch Infusion von Rekonvaleszen- tenseren, was Plasmaphereseein- richtungen und umfangreiche Tests auf Krankheitserreger wie HIV, He- patitis, Malaria und Tbc erfordert,

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neue Virustatika wie Favipira- vir (siehe Kasten),

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die Gabe von zugelassenen Substanzen, mit Hinweis auf eine Anti-EBOV-Wirkung wie die Anti- arrhythmika Amiodaron, Dronade- ron und den Kalziumantagonisten Verapamil (möglicher Wirkmecha- nismus: Viruseintritt-Inhibition),

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die aktive Immunisierung gegen EBOV-GP, das Tierexperimen- ten zufolge humorale und zelluläre Immunreaktionen auslöst.

Welche Strategie sinnvoll um- setzbar ist, wird auch von der Unter- stützung des Gesundheitswesens der betroffenen Länder durch die internationale Staatengemeinschaft ab- hängig sein. Die WHO hat bei einer Konferenz über Ebola mit interna- Hohe Sicherheit

ist für die Diagnos- tik bei Ebolaver- dacht erforderlich:

In Guinea wird ein mobiles Labor als europäisches Pro- jekt gefördert und von Stephan Gün- ther am BNITM koordiniert.

Foto: BNITM, Hamburg

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3. Oktober 2014 tionalen Forschern, Behörden- und

Industrievertretern Anfang Septem- ber in Genf vier bislang präklinisch geprüfte Substanzen und Impfstoffe für frühe klinische Tests vorgeschla- gen: ZMapp, Favipiravir (T-705) und zwei EBOV-GP-Vakzine.

Eine Vakzine besteht aus einem rekombinanten, adenovirusbasierten Vektor (ADV-GP), der sich bei Pri- maten als effektiv erwiesen hatte (10). Die zweite Vakzine basiert auf einem rekombinierten vesikulären Stomatitis-Virus (rVSV): Im Vektor wird das Gen für das VSV-Glyko- protein durch EBOV-GP-Gene der- jenigen Subtypen ersetzt, gegen die geimpft werden soll. Die Vektoren vermehren sich im Wirt, bewirken eine Expression der EBOV-Glyko- proteine und lösen die Bildung EBOV-spezifischer Antikörper und eine zelluläre Immunantwort aus (3). „Der Vorteil des rVSV-basierten Impfstoffs ist, dass er rasch in gro- ßen Mengen herstellbar wäre und sich im Tierversuch als sicher und effektiv nach nur einer intramusku- lären Injektion erwiesen hat“, sagte Becker als Koordinator des DZIF- Forschungssschwerpunktes „Neu

auftretende Infektionen“ zum DÄ.

Nach einem Laborunfall mit Ebola in Hamburg war der Impfstoff post- expositionell der Mitarbeiterin unter vollstationärer Beobachtung ver- abreicht worden (11). Außer kurz dauerndem Fieber traten keine un- erwünschten Effekte auf. Es entwi- ckelte sich rasch eine Immunant- wort mit hohen Titern von EBOV- GP-spezifischen IgG-Antikörpern.

Wettlauf gegen die Zeit

„Wir sind bereit, diesen aus meiner Sicht sehr vielversprechenden Impf- stoff in Zusammenarbeit mit dem Universitätsklinikum Hamburg-Ep- pendorf an 20 gesunden Freiwilli- gen auf Sicherheit und Immunoge- nität zu untersuchen“, sagt Becker.

Die erforderliche Impfstoffcharge stehe zur Verfügung, vor wenigen Tagen habe auch das Bundesminis- terium für Gesundheit signalisiert, die Prüfkosten zu übernehmen.

Allerdings habe der amerikanische Lizenzinhaber NewLink Genetics dem Paul-Ehrlich-Institut noch nicht alle Daten geliefert, die für die Genehmigung der Prüfung erforderlich seien (12). „Es ist ein Wettlauf

gegen die Zeit“, sagt Becker. Nach Beginn der Prüfung könne man bin- nen drei Monaten mit einem Ergeb- nis rechnen, welches vielleicht für die aktuelle Epidemie, sicher aber für künftige Ausbrüche relevant sei.

Becker: „Vor Ort brauchen wir vor allem Ärzte, Ärzte, Ärzte.“

Das Robert-Koch-Institut schätzt nach wie vor die Wahrscheinlich- keit, dass Ebola-Infizierte einreisen, gering ein. Ein Schema soll klären helfen, ob ein begründeter Ebola- verdacht bei Einreisenden vorliegt (www.rki.de/ebola-flussschema; er- höhte Temperatur oder Fieber

> 38,5 °C; Durchfall, Übelkeit, Er- brechen, Hämorrhagien). Dabei wird nach Kontakt zu Krankheits- verdächtigen bis 21 Tage vor Symp- tombeginn gefragt. „Wenn die Epi- demie anhält, dürfte fast bei jedem Einreisenden aus stark betroffenen Regionen Kontakt zu krankheits- verdächtigen Personen bestehen“, sagt Schmidt-Chanasit.

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Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

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Literatur im Internet:

www.aerzteblatt.de/lit4014 oder über QR-Code

Kann die deutsche Infektionsforschung einen Beitrag zur Bewältigung der Ebola- epidemie leisten?

Rolf Horstmann: Die Bewältigung der aktuellen Ebolaepidemie ist in erster Linie eine Heraus- forderung für die Versorgung, nicht für die For- schung. So wurden unsere Virologen um Ste- phan Günther, die in einem Projekt der europäi- schen Kommission die Entwicklung eines mobi- len Sicherheitslabors koordinieren, unvermittelt mit dem enormen Versorgungsbedarf im Epide- miegebiet konfrontiert. Seit April organisieren sie die Routinediagnostik bei Ebolaverdacht, können also kaum noch forschen. Ein wirksamer Beitrag der Forschung benötigt beim aktuellen Stand der Entwicklung möglicher Wirkstoffe mehr Vorlauf.

Die Epidemie könnte aber laut WHO noch 18 Monate andauern.

Horstmann: Das ist richtig, und deshalb scheint akzeptiert zu sein, auch experimentelle

Ansätze für die Therapie zu erwägen. Anfang des Jahres haben Virologen unseres Instituts gezeigt, dass das neue Influenzamittel T-705 (Favipiravir) im Mausmodell gegen Ebolafieber wirksam ist. Das Deutsche Zentrum für Infekti- onsforschung (DZIF) ist aktiv geworden, seit absehbar ist, wie sehr sich die Epidemie aus- breitet. Es ist eine klinische Studie zu Verträg- lichkeit und Immunogenität eines in Kanada entwickelten Impfstoffs geplant. Die Technolo- gie auf Basis des vesikulären Stomatitis-Virus (VSV) erlaubt eine rasche Entwicklung solcher Impfstoffe.

Gibt es Schwerpunkte bei viralen Zoono- sen, die mehr gefördert werden sollten?

Horstmann: Unser Institut arbeitet seit Jahr- zehnte auf diesem Gebiet. Das 2012 gegrün- dete DZIF hat das Thema mit dem Schwer- punkt „Neu auftretende Infektionen“ aufgegrif- fen. Dennoch stellt sich die Frage, ob diese Ak-

tivitäten ausreichen. Das Thema der viralen Zoonosen berührt zwei Gebiete, die sich mit fortschreitender Globalisierung annähern: Ers- tens neu auftretende Infektionen wie SARS und MERS, die offfenbar erst vor kurzem aus dem Tierreich auf den Menschen übergesprungen sind. Da sie über Fernreisen auch Menschen in den wohlhabenden Industriestaaten bedrohen, erhalten sie relativ große Aufmerksamkeit.

Zum zweiten sind es armutsbedingte Infek - tionserkrankungen, die wenig Aufmerksam- keit bekommen. Ebola zeigt drastisch, wie sol- che „vernachlässigten Tropenkrankheiten“ – dazu gehörte vor Jahrzehnten auch HIV – zu einer globalen Bedrohung werden können. In Deutschland wird Forschung auf diesem Ge- biet seit einigen Jahren zwar besser gefördert, die Anstrengungen aber reichen nicht. Die For- schungsförderung muss sichtbarer gesteigert und nachhaltig werden: im weltweiten und im nationalen Interesse.

3 FRAGEN AN . . .

Prof. Dr. med. Rolf Horstmann, Leiter des Bernhard-Nocht-Instituts für Tropenmedizin in Hamburg

Foto: BNITM

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3. Oktober 2014 A 4 LITERATURVERZEICHNIS DÄ 40/2014, ZU

EBOLA-EPIDEMIE IN AFRIKA

Vakzinetests in Vorbereitung

Die Ausbreitung des Ebolavirus muss mit klassischen Mitteln der Hygiene gestoppt werden. Zur Weiterentwicklung der Diagnostik, Therapie

und Prävention aber können deutsche Forscher wesentlich beitragen:

Sie möchten zum Beispiel eine Vakzine klinisch prüfen.

LITERATUR

1. WHO Ebola Response Team: Ebola virus disease in West Africa – the first 9 months of the epidemic and forward projections.

NEJM online 23. 09. 2014; DOI:

10.1056/NEJMoa1411100.

2. Tomori O: Ebola in an unprepared Africa.

BMJ 2014; 349: g5597.

3. Mire CE, Geisbert JB, Marzi A, et al.: Vesi- culat stomatitis virus-based vaccines pro- tect nonhuman primates against Bundibu- gyo ebolavirus. PLOS Negl Trop Dis 2013;

7: e2600.

4. Bauerfeind R, Kimmig P, Schiefer HG, Schwarz T, Slenczka W, Zahner H: Zoono- sen. Zwischen Tier und Mensch übertrag- bare Infektionskrankheiten. 4. vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage.

Deutscher Ärzte Verlag, Köln 2014.

5. Kuhn JH, Becker S, Ebihara H, Geisbert TW, et al.: Proposal for a revised taxono- my of the familiy Filoviridae: clasification, names of taxa and viruses, and virus abbreviations. Arch Virol 2010; 155:

2083–103.

6. Gire SK, Goba A, Andersen KG, et al.: Ge- nomic surveillance elucidates Ebola virus origin and transmission during the 2014 outbreak. Science 2014; 345: 1369–72.

7. Butler D: Ebola drug trials set to begin amid crisis. Nature 2014; 513: 13–4.

8. Qiu X, Audet J, Fernando L, et al.: Sus- tained protection against Ebola virus infection following treatment of infected nonhuman primates with ZMab. Scientific Reports 2013; 3: 3365.

9. Pettitt J, Zeitlin L, Kim DH, et al.: Thera- peutic intervention of Ebola virus infection in Rhesus Macaques with the MB-003 monoclonal antibody cocktail. Sci Trans Med 2013; 5: 199ra113.

10. Sullivan NJ, Sanchez A, Rollin PE, et al.:

Development of a preventive vaccine for Ebola virus infection in primates. Nature 2000; 408: 605–10.

11. Günther S, Feldmann H, Geisbert TW, Hensley LE, et al.: Management of acci- dental exposure to Ebola virus in the bio- safety level 4 laboratory, Hamburg, Ger- many. The Journal of Infectious Diseases 2011; 204: 785–90.

12. Paul Ehrlich-Institut und Robert Koch-In- stitut unterstützen die klinische Entwick- lung von Arzneimitteln gegen Ebola.

Homepage Paul-Ehrlich-Institut http://www.pei.de; abgerufen am 17.09.2014.