DIABETES MELLITUS TYP 2 ERHÖHTE BLUTZUCKERWERTE NACH DER NEUEN NVL 2021 ERFOLGREICH BEHANDELN. Dr. med. Heiner Pasch Praktischer Arzt, Kürten

D IABETES MELLITUS T ^YP 2 – E ^RHÖHTE B LUTZUCKERWERTE NACH DER NEUEN NVL 2021 ERFOLGREICH BEHANDELN

Dr. med. Heiner Pasch Praktischer Arzt, Kürten

M ^ÖGLICHE I NTERESSENKONFLIKTE

2

Der Kursleiter gibt an, dass er Autorentätigkeiten für

„Arzt und Wirtschaft“ (Medical Tribune Verlagsgesellschaft mbH),

„Der Hausarzt“ (mm medizin + medien Verlag GmbH),

„Abrechnung aktuell“ (IWW Institut für Wissen in der Wirtschaft GmbH)

„Der Privatarzt“ (MiM Verlagsgesellschaft mbH) und für den WPV Wirtschafts- und Praxisverlag GmbH erbringt sowie einen Beratervertrag mit Fa. Engelhard Arzneimittel GmbH hat.

D IABETES MELLITUS T YP 2 - E RHÖHTE B LUTZUCKERWERTE NACH DER NEUEN NVL 2021 ERFOLGREICH BEHANDELN

2 1

3

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2 – E

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NVL 2021

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K

1

Diabetes mellitus Typ 2

Epidemiologie | Definition

D IABETES MELLITUS – E PIDEMIOLOGIE IN E ^UROPA

International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 9th edn.Brussels, Belgium: 2019. Available at: https://www.diabetesatlas.org

Altersbereinigte vergleichende Prävalenz (%) der Erwachsenen (20-79 Jahre) mit Diabetes in Europe 2019

Prävalenz (%) von Diabetes nach Alter und Geschlecht, 2019

Top fünf Länder für die Anzahl der Menschen mit Diabetes (20-79 Jahre), 2019

Deutschland

Russische Föderation Türkei

Italien Spanien

Altersgruppen (Jahre)

In Deutschland leiden 9,5 Millionen der Erwachsenen im Alter von 20 bis 79 Jahren an Diabetes mellitus:

D IABETES MELLITUS – D EFINITION UND U ^RSACHEN

6 https://www.bundesgesundheitsministerium.de/themen/praevention/gesundheitsgefahren/diabetes.html

• Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) ist ein Überbegriff für verschiedene Erkrankungen des Stoffwechsels.

• Allen gemeinsam ist, dass sie zu erhöhten Blutzuckerwerten führen, weil die Patienten einen Mangel am Hormon Insulin haben und/oder die Insulinwirkung vermindert ist. Die zwei Hauptformen des Diabetes mellitus sind:

D

T

1

• wird durch einen absoluten Mangel des Hormons Insulin verursacht

• wird durch ein absolutes Versagen der Zellen in der Bauchspeicheldrüse, die das Hormon Insulin produzieren, verursacht

• beginnt meist im Kindes- und Jugendalter

• ist (bisher) nicht heilbar. Patienten müssen ihr ganzes Leben lang Insulin spritzen.

D

T

2

• entsteht zum einen durch Insulinresistenz, zum anderen durch Erschöpfung der

insulinproduzierenden Zellen,

• beginnt meist schleichend.

• Neben einer erblichen Veranlagung gelten Übergewicht und Bewegungsmangel als die wichtigsten Ursachen der Erkrankung.

• Es stehen diverse Therapiebausteine zur Verfügung. Am wichtigsten sind angepasste Ernährung, regelmäßige Bewegung und ein normales Körpergewicht.

ca. 90-95 % aller Diabetiker

D IABETES MELLITUS T ^YP 2 UND KARDIOVASKULÄRE E RKRANKUNGEN

1. World Heart Federation. Online publiziert unter: www.world-heart-federation.org/cardiovascular-health/cardiovascular-disease-risk-factors/diabetes/(zuletzt aufgerufen: Januar 2017).

Trotz Fortschritten in der Versorgung sind kardiovaskuläre Erkrankungen noch immer die Haupttodesursache bei Menschen mit Typ-2-Diabetes.¹

Diagnosekriterien | Ursachen |Pathomechanismen |

Komplikationen | kardiovaskuläre und renale Erkrankungen

K

2

Diagnose und Folgeerkrankungen

D ^IABETES M ^ELLITUS T ^YP 2 - D IAGNOSEKRITERIEN

Diabetes mellitus Typ 2 ist chronisch, sehr heterogen und multifaktoriell

D

• Gelegenheitsplasmaglukosewert von ≥ 200mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) oder

• Nüchternplasmaglukose von≥ 126mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) oder

• HbA_1c-Wert ≥ 6,5 % (≥ 48 mmol/mol)

Alter, ethnischer Hintergrund, das mögliche Vorliegen einer Anämie oder einer Hämoglobinopathie sollten bei der Bestimmung des HbA_1c-Werts berücksichtigt werden.

S YMPTOME BEI D ^IABETES M ^ELLITUS T ^YP 2

10

Weitere Symptome: trockene Haut, Juckreiz, erhöhte Anfälligkeit für Infektionen, Taubheitsgefühle, Muskelkrämpfe, Kribbeln, Potenzstörungen/Libidoverlust.

Polyurie

Extremer Durst, Exsikkose

Müdigkeit, Schwäche, Schwindel

Sehstörungen

abwechselnd Appetitlosigkeit und Hungerattacken

Gewichtsabnahme (bei Kindern) Schlechte Wundheilung Blutzucker

M ^ULTIPLE P ATHOMECHANISMEN BEI D ^IABETES M ^ELLITUS T ^YP 2

Vermindeter Inkretin-Effekt

Verstärkte Lipolyse

Erhöhte Glukose- Rückresorption (SGLT-2)

Verminderte muskuläre Glukoseaufnahme Neurotransmitter-

dysfunktion Verstärkte hepatische

Glukoseproduktion Erhöhte

Glukagon- sekretion

α-Zellen

Verminderte Insulinsekretion

β-Zellen

Modifiziert nach: DeFronzo RA. Diabetes 2009; 58:773-95

D ^IABETES M ^ELLITUS T ^YP 2 – K OMPLIKATIONEN

12

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 haben ein hohes Risiko für mikro- und makrovaskuläre Komplikationen:

• Diabetische Retinopathie

• Diabetische Neuropathie

• Diabetische Nephropathie

M

K

:

• Koronare Herzkrankheit (KHK)

• periphere arterielle

Verschlusskrankheit (pAVK)

• zerebrale Durchblutungsstörungen

M

K

:

Bild: Mögliche Folgeschäden des Diabetes, https://www.zuckerkrank.de/diabetes-typ-2/folgeerkrankungen

D IABETES M ELLITUS T YP 2 –

KARDIOVASKULÄRE UND RENALE E RKRANKUNGEN

• die Lebenserwartung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 ist durch kardiovaskuläre Todesfälle reduziert

• je mehr Faktoren des metabolischen Syndroms (Übergewicht, Hyperglykämie, erhöhte Blutfettwerte + Bluthochdruck ) vorliegen, umso höher ist das kardiovaskuläre Risiko¹

• bis zu 50 % der Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sind von einer (beginnenden) chronischen Nierenerkrankung (CKD) betroffen²

• das Risiko für Nierenversagen ist bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 um das 6-8fache erhöht³

• ein Ziel der Therapie des Glukosestoffwechsels ist unter anderem die Verhinderung von kardiovaskulären und renalen Ereignissen

1. Guzder RN, et al. Diabetologia 2006; 49:49-55; 2. Bramlage P et al. Cardiovasc Diabetol 2019; 16: 33; 3. Narres M et al. PLoS One 2016; 11(1): e0147329

Zielwerte | Therapie-Empfehlung NVL 2021 | vergleichende Betrachtung Antidiabetika | Algorithmus der Insulin-Therapie

K

3

Therapie nach der NVL 2021

Z ^IELWERTE - O RIENTIERUNGSGRÖßEN DER T ^HERAPIE

Landgraf R et al. Therapie des Typ-2-Diabetes, Praxisempfehlungen der Deutschen Diabetes Gesellschaft, Diabetologie 2020; 15 (Suppl 1): S65–S92

mg/dl mmol/l

Nüchtern-/prandiale Plasmaglukose (venös)

100-125 5,6-6,9

Postprandiale Plasmaglukose (venös) 1-2 Std. postprandial

140-199 7,8-11,0

HbA_1c HbA_1c-Zielkorridor von 6,5–7,5% (48–58 mmol/mol Hb) zur Prävention von Folgekomplikationen und Vermeidung von schweren Hypoglykämien. Bei multimorbiden älteren Menschen und Menschen mit stark eingeschränkter Lebenserwartung HbA_1c-Wert < 8,0% (< 64 mmol/mol Hb), seltener < 8,5% (< 69 mmol/mol Hb). Falls nur antidiabetische Medikationen ohne intrinsisches Hypoglykämierisiko eingesetzt werden, können auch niedrigere HbA_1c-Wert-Ziele vereinbart werden.

Harnsäure Serumspiegel ≤ 6,0mg/dl (357 μmol/l)

Lipide LDL-Cholesterin-Senkung:

Sehr hohes Risiko in der Primär- und Sekundärprävention:

≥ 50 % LDL-C-Reduktion von der Basis vor lipidsenkender Therapie und ein LDL-C-Ziel < 1,4mmol/l (< 55mg/dl) High Risk: ≥ 50 % LDL-C-Reduktion von der Basis und ein LDL-C

< 1,8mmol/l (< 70mg/dl).

Mäßiges Risiko: < 2,6 mmol/l (< 100mg/dl).

Niedriges Risiko: < 3,0 mmol/l (< 116 mg/d) Gewichtsabnahme bei

Übergewicht

bei BMI von 27 bis 35 kg/m²: > 5 % Gewichtsabnahme; bei BMI > 35 kg/m²: >10% Gewichtsabnahme

Blutdruck • systolischer Blutdruck: 120–140mmHg (≥ 65 Jahre 130–140mm Hg; ≤ 65 Jahre 120–129mm Hg);

• diastolischer Blutdruck: < 80mm Hg (nicht < 70mm Hg); wenn die Therapie ohne relevante Nebenwirkungen ist

N ^ICHT - MEDIKAMENTÖSE B ASISTHERAPIE

16

• gesunder Lebensstil zum Normalisieren der Blutwerte

• Gewichtsreduktion

• gesunde Ernährung

• mehr Bewegung

• Aufgeben des Rauchens

• Teilnahme an einer Diabetes-Schulung

Die Techniker, Behandlungen und Medizin, Diabetes, Diabetes mellitus Typ 2 behandeln

Weiterführende Angaben und Empfehlungen zur

nicht-medikamentösen Basistherapie finden Sie z.B. in:

Landgraf R et al. Therapie des Typ-2-Diabetes, Praxisempfehlungen der Deutschen Diabetes

Gesellschaft, Diabetologie 2020; 15 (Suppl 1): S65–S92

Nationale VersorgungsLeitlinie, Typ-2-Diabetes, 2. Auflage, Version 1, AWMF-Register-Nr. nvl-001, 2021

Nach Ausschöpfung der nicht-medikamentösen Basistherapie:

Indikation zur medikamentösen Therapie unter Berücksichtigung individueller Therapieziele und unter Fortführung der nicht-medikamentösen Therapie

D IABETES M ELLITUS T YP 2 –

A ^LGORITHMUS M EDIKAMENTÖSE T ^HERAPIE

Kein hohes Risiko Hohes Risiko (z. B. klinisch relevante renale

Erkrankung)

Klinisch relevante kardiovaskuläre

Erkrankung)

Metformin

Ggf. Intensivierung - Auswahl eines zusätzlichen oder alternativen Medikaments entsprechend der Effekte auf priorisierte Endpunkte (siehe nächste Folie)

* Bei einem HbA1c von ≤ 7% liegen keine Daten für die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie bei Menschen mit Typ-2-Diabetes ohne Herzinsuffizienz vor.

Der Algorithmus bezieht sich nicht auf Patient*innen mit schwerer Stoffwechseldekompensation bzw. Notfallsituationen. Aktuelle Fachinformationen sind zu berücksichtigen.

Abschätzung des Risikos für diabetesassoziierte kardiovaskuläre und/oder renale Ereignisse unter Einbeziehung der kardiovaskulären Risikofaktoren

Individuelle Bewertung und gemeinsame Entscheidungsfindung

Auswahl eines zweiten Medikaments entsprechend der Effekte auf priorisierte

Endpunkte (siehe nächste Folien)

= Überprüfung der Therapiestrategie und des Therapieziels in partizipativer Entscheidungsfindung

= wenn nach 3-6 Monaten das individuelles Therapieziel nicht erreicht: Überprüfung der Therapiestrategie und des Therapieziels in partizipativer Entscheidungsfindung,

• (biologisches) Alter

• Geschlecht

• (männlich > weiblich)

• Diabetesdauer

• Lebensstil/Ernährung/

Bewegungsmangel

• familiäre/genetische Disposition

• Hypertonie

• Dyslipidämie

• Adipositas

• Niereninsuffizienz

• Albuminurie

• Raucherstatus

• starke Stoffwechsel- instabilität und schwere Hypoglykämien

• linksventrikuläre Hypertrophie

• subklinische Arteriosklerose bzw. subklinische

kardiovaskuläre Erkrankung

kardiovaskuläre Risikofaktoren

Metforminplus*

SGLT2-Hemmer oder GLP-1-RA (Auswahl entsprechend der Effekte auf priorisierte Endpunkte)

(siehe nächste Folien)

V ERGLEICHENDE B ETRACHTUNG DER A NTIDIABETIKA I

18 Nationale VersorgungsLeitlinie, Typ-2-Diabetes, 2. Auflage, Version 1, AWMF-Register-Nr. nvl-001, 2021

Medikament Gesamt- mortalität

Kardiovaskul.

Endpunkte

Mikrovaskuläre Endpunkte¹

Renale Endpunkte

Hypo- glykämien

HbA1c, Gewicht

Anmerkungen/ Ausgewählte Sicherheitshinweise

Metformin (↓) (↓) (0) (0) ↔ HbA1c ↓↓

Gewicht: ↔↓

• Risiko der Laktatazidose

• bei Krankheit („sick days“) pausieren SGLT2-

Inhibitoren

• Risiko genitaler Infektionen, atypischer Ketoazidose, Fournier-Gangrän

• bei Krankheit („sick days“) pausieren

• Gewichtsreduktion (bei Frailty uner- wünscht)

Empagliflozin ↓ senkt* MACE: ↓ senkt CV-Tod: ↓ senkt HHI: ↓ senkt

k. A. ↓ senkt ↔ HbA1c ↓↓

Gewicht: ↓

Canagliflozin 0 MACE: ↓ senkt

CV-Tod: 0 HHI: ↓ senkt

k. A.: Retinopathie, Neuropathie

Amputationen 0 bis ↑

↓ senkt ↔ HbA1c ↓↓

Gewicht: ↓

Dapagliflozin 0* MACE: 0

CV-Tod: 0 HHI: ↓ senkt

k. A.: Retinopathie, Neuropathie;

Amputationen: 0

↓ senkt ↔ HbA1c ↓↓

Gewicht: ↓

GLP-1-RA • gastrointestinale Nebenwirkungen,

Gallensteine

• bei den meisten Wirkstoffen Injektionen notwendig

• Gewichtsreduk. (bei Frailty unerwünscht)

V ERGLEICHENDE B ETRACHTUNG DER A NTIDIABETIKA II

Nationale VersorgungsLeitlinie, Typ-2-Diabetes, 2. Auflage, Version 1, AWMF-Register-Nr. nvl-001, 2021

Medikament Gesamt- mortalität

Kardiovaskul.

Endpunkte

Mikrovaskuläre Endpunkte¹

Renale Endpunkte

Hypo- glykämien

HbA1c, Gewicht

Anmerkungen/ Ausgewählte Sicherheitshinweise

Liraglutid ↓ senkt* MACE: ↓ senkt CV-Tod: ↓ senkt HHI: 0

Retinopathie: 0 k. A.: Neuropathie, Amputationen

↓ senkt ↔ HbA1c: ↓↓

Gewicht: ↓

Exenatid ↓ senkt* MACE: 0

CV-Tod: 0 HHI: 0

k. A.: Retinopathie, Neuropathie Amputationen: 0

k. A. ↔ HbA1c: ↓↓

Gewicht: ↓

Semaglutid s.c. 0* MACE: ↓ senkt CV-Tod: 0 HHI: 0

Retinopathie: ↑ k. A.: Neuropathie, Amputationen

↓ senkt ↔ HbA1c: ↓↓

Gewicht: ↓

Semaglutid oral

↓ senkt* MACE: 0

CV-Tod: ↓ senkt HHI: 0

k. A.: Retinopathie, Neuropathie, Amputationen

k. A. k. A. HbA1c: ↓↓

Gewicht: ↓

Lixisenatid 0* MACE: 0

CV-Tod: 0 HHI: 0

k. A.: Retinopathie, Amputationen, Neuropathie

k. A. ↔ HbA1c: ↓↓

Gewicht: ↓

Albiglutid 0* MACE: ↓ senkt

CV-Tod: 0 HHI: k. A.

Retinopathie: 0 k. A.: Neuropathie, Amputationen

k. A. ↔ HbA1c: ↓↓

Gewicht: ↓

Dulaglutid 0 MACE: ↓ senkt

CV-Tod: 0 HHI: 0

Retinopathie: 0 k. A.: Amputationen, Neuropathie

↓ senkt ↔ HbA1c: ↓↓

Gewicht: ↓

• gastrointestinale Nebenwirkungen, Gallensteine

• bei den meisten Wirkstoffen Injektionen notwendig

• Gewichtsreduk. (bei Frailty unerwünscht)

V ERGLEICHENDE B ETRACHTUNG DER A NTIDIABETIKA III

20 Nationale VersorgungsLeitlinie, Typ-2-Diabetes, 2. Auflage, Version 1, AWMF-Register-Nr. nvl-001, 2021

Medikament Gesamt- mortalität

Kardiovaskul.

Endpunkte

Mikrovaskuläre Endpunkte¹

Renale Endpunkte

Hypo- glykämien

HbA1c, Gewicht

Anmerkungen/ Ausgewählte Sicherheitshinweise

Sulfonyl- harnstoffe

(0) MACE: k. A.

CV-Tod: (0) HHI: (0)

(0 bis ↓) (0 bis ↓) ↑↑ HbA1c: ↓↓

Gewicht: ↑

• Risiko schwerer prolongierter Hypoglykämien

DPP-4- Inhibitoren

(0) MACE: k. A.

CV-Tod: (0) HHI: (0)

(0) (0) ↔ HbA1c: ↓

Gewicht: ↔

• Risiko für Pankreatitis, entzündliche Darmerkrankungen

Ggf. ab Stufe 3 des Algorithmus:

Insulin (0) (0) (↓) (0) ↑↑ HbA1c: ↓↓

(dosisabhängig) Gewicht: ↑↑

• Risiko für Hypoglykämien, besonders zu Therapiebeginn

• Lipohypertrophien

• Injektionen nötig LEGENDE

Effektangaben ↓: positiver Effekt (Endpunkt wurde in den Studien seltener erreicht); ↑: negativer Effekt (Endpunkt wurde in den Studien häufiger erreicht);

0: der Endpunkt wurde nicht beeinflusst; k. A.: keine Angabe (die Effektgrößen wurden in der Hauptpublikation nicht, oder ohne Konfidenzintervall angegeben);

renale Endpunkte: bei SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-RA bezogen auf renale Kompositendpunkte.

Annahmen in Klammern () stammen aus Studien mit niedriger methodischer Qualität, oder es lag keine ausreichende Evidenz zur Beurteilung vor.

Hypoglykämien ↑: erhöhtes Risiko; ↔: geringes Risiko, k. A.: keine Angabe (Hypoglykämien: Intervention > Placebo, Angabe ohne Konfidenzintervall)

HbA1c ↓: Senkung

Gewicht ↑: Gewichtszunahme; ↓: Gewichtsabnahme

Gesamtmortalität *: Die Studie war nicht für den Endpunkt Gesamtmortalität gepowert

Abkürzungen MACE: i. d. R. kardiovaskul. Tod, Schlaganfall, Myokardinfarkt (Definitionen teils heterogen); CV-Tod: kardiovaskul. Tod; HHI: Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierung

1Mikrovaskuläre Endpunkte: Retinopathie, Neuropathie, Amputationen

M ^ETFORMIN

• orales Antidiabetikum und Mittel der ersten Wahl

• Blutglukose-senkende Wirkung unter anderem durch die Hemmung der Glukoseproduktion in der Leber, die

verzögerte Glukoseresorption im Darm sowie die Verbesserung der Insulinsensitivität in der Leber

• die blutzuckersenkende Wirkung ist unabhängig von Insulin

• die Einstufung von Metformin als Mittel der Wahl erfolgte unter anderem aufgrund der vorteilhaften Endpunkt-

resultate (einschließlich der Gesamtmortalität) der UKPDS- Teilstudie einer intensivierten Blutzuckersenkung mit

primärem Einsatz von Metformin bei übergewichtigen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

Nationale VersorgungsLeitlinie, Typ-2-Diabetes, 2. Auflage, Version 1, AWMF-Register-Nr. nvl-001, 2021; Landgraf R et al. Therapie des Typ-2-Diabetes, Praxisempfehlungen der Deutschen Diabetes Gesellschaft,

• beim Vergleich von Metformin mit anderen Antidiabetika (Sulfonylharnstoffe, DPP-4-Inhibitoren, Insulin, GLP-1-RA) wurde kein signifikanter Effekt auf die Gesamtmortalität oder kardiovaskuläre Mortalität, nicht-tödliche

Myokardinfarkte oder nicht-tödliche Schlaganfälle beschrieben oder die Daten waren nicht ausreichend

• gute Effektivität bei Senkung des HbA_1c

• geringes Risiko für Hypoglykämien (CAVE: gleichzeitiger Alkoholkonsum)

• eine Gewichtsabnahme ist möglich

22

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen :

• häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Abdominalschmerzen und Appetitverlust, diese können durch eine einschleichende Dosierung gemildert werden

• es können Geschmacksveränderungen auftreten

• Metformin kann das Risiko einer Laktatazidose erhöhen

Kontraindikationen:

• Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min

• bei einer Kreatinin-Clearance von 30 - 59 ml/min darf Metformin nur verordnet werden, wenn keine anderen Faktoren für eine Laktatazidose vorliegen, eine Dosisanpassung entsprechend der Nierenfunktion ist zu beachten

Nationale VersorgungsLeitlinie, Typ-2-Diabetes, 2. Auflage, Version 1, AWMF-Register-Nr. nvl-001, 2021; Landgraf R et al. Therapie des Typ-2-Diabetes, Praxisempfehlungen der Deutschen Diabetes Gesellschaft, Diabetologie 2020; 15 (Suppl 1): S65–S92; Fachinformationen Metformin; Schatz, H. & Pfeiffer, A. F. H. Diabetologie kompakt, 5. Auflage. (Springer Berlin Heidelberg: 2014)

M ^ETFORMIN - UNERWÜNSCHTE A RZNEIMITTELWIRKUNGEN /K ONTRAINDIKATIONEN

SGLT2-I ^NHIBITOREN (G ^LIFLOZINE )

• orale Antidiabetika

• in Deutschland verfügbar: Dapagliflozin, Empagliflozin, Ertugliflozin (nur in Kombination mit Sitagliptin)

• SGLT2- Inhibitoren hemmen selektiv den Natrium-Glukose- Cotransporters-2 im proximalen Tubulus der Niere,

wodurch die Glukose-Rückresorption inhibiert wird, was in einer verstärkten Ausscheidung von Glukose mit dem Urin resultiert

• die blutzuckersenkende Wirkung ist unabhängig von Insulin

Nationale VersorgungsLeitlinie, Typ-2-Diabetes, 2. Auflage, Version 1, AWMF-Register-Nr. nvl-001, 2021; Landgraf R et al. Therapie des Typ-2-Diabetes, Praxisempfehlungen der Deutschen Diabetes Gesellschaft,

• Empagliflozin und Dapagliflozin führten zu einer deutlichen Risikoreduktion für Dialyse, Nierentransplantation oder Mortalität wegen Niereninsuffizienz

• SGLT2-Inhibitoren reduzierten zudem das Risiko für eine terminale Niereninsuffizienz sowie ein akutes

Nierenversagen

• geringes Risiko für Hypoglykämien

• Gewichtsabnahme bei Patienten

• SGLT2-Inhibitoren zeigen eine klinisch relevante Absenkung des systolischen Blutdrucks

• in der EMPA-REG-OUTCOME-Studie zeigten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bereits manifesten kardiovaskulären Erkrankungen unter Empagliflozin weniger kardiovaskuläre Ereignisse im Vergleich zu Placebo; es gab keinen Unterschied bei Myokardinfarkten und Schlaganfällen, aber eine signifikant niedrigere Ereignisrate für kardiovaskuläre Mortalität, für

Gesamtmortalität und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz

• in der DECLARE-TIMI-58-Studie resultierte die Therapie mit Dapagliflozin in einer signifikant niedrigeren Hospitalisierungsrate wegen Herzinsuffizienz im Vergleich zu Placebo; es konnte kein Unterschied bei schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen (3P-MACE), kardiovaskulärer Mortalität und Gesamtmortalität festgestellt werden

• in der DAPA-HF-Studie kam es unter Dapagliflozin zur Reduktion zahlreicher sekundärer Endpunkte wie Gesamtzahl der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, Senkung der Gesamtmortalität und Verbesserung der Lebensqualität

SGLT2-I ^NHIBITOREN - UNERWÜNSCHTE A RZNEIMITTELWIRKUNGEN

24

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Kontraindikationen:

• häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind Harnwegsinfektionen (teilweise einschließlich Pyelonephritis und Urosepsis), genitale Infektionen und Polyurie

• Volumenmangel bzw. Dehydrierung und Durst sind ebenfalls möglich

• bei einer Anwendung zusammen mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin können Hypoglykämien auftreten

• zudem kann es durch eine Therapie mit SGLT2-Inhibitoren zu einer atypischen diabetischen Ketoazidose kommen

• in seltenen Fällen wurde das Auftreten von Fournier-Gangränen (eine nekrotisierende Fasziitis des Perineums und des Genitale) beobachtet

• da die Wirksamkeit der SGLT2-Inhibitoren von der Nierenfunktion abhängig ist, ist diese bei Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung reduziert und bleibt wahrscheinlich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung aus

Nationale VersorgungsLeitlinie, Typ-2-Diabetes, 2. Auflage, Version 1, AWMF-Register-Nr. nvl-001, 2021; Landgraf R et al. Therapie des Typ-2-Diabetes, Praxisempfehlungen der Deutschen Diabetes Gesellschaft, Diabetologie 2020; 15 (Suppl 1): S65–S92; Fachinformationen SGLT2-Inhibitoren

GLP-1-R EZEPTORAGONISTEN (GLP-1-RA)

• vorwiegend subkutane Antidiabetika, Semaglutid steht auch oral zur Verfügung

• Vertreter sind unter anderem Dulaglutid, Exenatid, Liraglutid, Lixisenatid und Semaglutid

• geringes Risiko für Hypoglykämien

• Gewichtsabnahme bei Patienten

• können den Blutdruck geringfügig senken

Nationale VersorgungsLeitlinie, Typ-2-Diabetes, 2. Auflage, Version 1, AWMF-Register-Nr. nvl-001, 2021; Landgraf R et al. Therapie des Typ-2-Diabetes, Praxisempfehlungen der Deutschen Diabetes Gesellschaft,

• GLP-1-Rezeptoragonisten haben dieselbe Wirkung wie das körpereigenen Hormons GLP-1 und

simulieren die glukoseabhängige Freisetzung von Insulin aus den ß-Zellen, supprimieren die Glukagon- Ausschüttung, verzögern die Magenentleerung und hemmen den Appetit

• die blutzuckersenkende Wirkung ist somit abhängig von Insulin

• in einer Metaanalyse der 4 großen RCTs ELIXA (Lixisenatid), EXSCEL (Exenatid), LEADER (Liraglutid) und SUSTAIN 6 (Semaglutid) zeigten die GLP-1-RA im Vergleich zu Placebo eine signifikante Risikoreduktion beim primären

Endpunkt (kardiovaskuläre Mortalität, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall), eine relative Risikoreduktion (RRR) von 13 % für die kardiovaskuläre Mortalität und 12 % für die Gesamtmortalität; die

statistische Heterogenität zwischen den Studien war groß

• zudem zeigte diese Metaanalyse keine signifikanten Reduktionen durch GLP-1-RAs für nicht-tödlichen oder tödlichen Myokardinfarkt, für Schlaganfall, Hospitalisierung wegen instabiler Angina oder Herzinsuffizienz

GLP-1-RA - UNERWÜNSCHTE A RZNEIMITTELWIRKUNGEN

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Unerwünschte Arzneimittelwirkungen:

• unerwünschte Arzneimittelwirkungen können gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit und Diarrhoe) sein

• zudem kann die Anwendung von GLP-1-RA mit dem Risiko für die Entwicklung einer akuten Pankreatitis assoziiert sein

• das Risiko für Gallensteine kann unter der Therapie mit GLP-1-RA erhöht sein

• Patienten mit vorbestehender Retinopathie zeigten unter Semaglutid retinale Komplikationen

• Hinweise für eine mögliche Assoziation von Cholangiokarzinomen mit der Einnahme von GLP-1-RA werden

diskutiert, der kausale Zusammenhang wird allerdings als nicht sehr wahrscheinlich erachtet, weitere Studien seien erforderlich

Nationale VersorgungsLeitlinie, Typ-2-Diabetes, 2. Auflage, Version 1, AWMF-Register-Nr. nvl-001, 2021; Landgraf R et al. Therapie des Typ-2-Diabetes, Praxisempfehlungen der Deutschen Diabetes Gesellschaft, Diabetologie 2020; 15 (Suppl 1): S65–S92; Fachinformationen GLP-1-RA

S ULFONYLHARNSTOFFE

• Orale Antidiabetika

• Vertreter sind unter anderem Glibenclamid, Gliclazid und Glimepirid

• erhöhen durch Blockade der Kalium-Kanäle in den ß- Zellen des Pankreas die Insulinfreisetzung

• die blutzuckersenkende Wirkung ist somit abhängig von Insulin

Nationale VersorgungsLeitlinie, Typ-2-Diabetes, 2. Auflage, Version 1, AWMF-Register-Nr. nvl-001, 2021; Landgraf R et al. Therapie des Typ-2-Diabetes, Praxisempfehlungen der Deutschen Diabetes Gesellschaft,

• Die kardiovaskuläre Sicherheit der Sulfonylharnstoffe wird seit langem kontrovers diskutiert

• Hohes Hypoglykämie-Potenzial mit der Gefahr z. T.

schwerer und prolongierter Hypoglykämien, insbesondere bei älteren Menschen mit

eingeschränkter Nierenfunktion und Polypharmazie

• Moderate Gewichtszunahme

• In mehreren retrospektiven Beobachtungsstudien, in einer großen randomisierten, pragmatischen Studie, in Analysen aus Registerdaten und deren Metaanalysen sowie Cochrane-Reviews wurde gezeigt, dass

Sulfonylharnstoffe keine Vorteile bezüglich makrovaskuläre Endpunkte haben, weder in der Mono- noch in der Kombinationstherapie

• In der CAROLINA-Studie zeigten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und erhöhtem kardiovaskulären Risiko keine signifikanten Unterschiede zwischen Linagliptin und Glimepirid bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse und Gesamtmortalität

S ULFONYLHARNSTOFFE - K ONTRAINDIKATION

28

• Sulfonylharnstoffe sind bei nachlassender Nierenfunktion (eGFR < 30ml/min) mit der Ausnahme von Gliclazid und Gliquidon weitgehend kontraindiziert

• Gefährdung der Patienten insbesondere mit kardiovaskulären und renalen Komplikationen durch schwere Hypoglykämien

Nationale VersorgungsLeitlinie, Typ-2-Diabetes, 2. Auflage, Version 1, AWMF-Register-Nr. nvl-001, 2021; Landgraf R et al. Therapie des Typ-2-Diabetes, Praxisempfehlungen der Deutschen Diabetes Gesellschaft, Diabetologie 2020; 15 (Suppl 1): S65–S92; Fachinformationen Sulfonylharnstoffe

DPP-4-H ^EMMER

• orale Antidiabetika

• in Deutschland verfügbar: Sitagliptin, Vildagliptin und Saxagliptin, Linagliptin nur in einer

Fixkombination mit Empagliflozin

• hemmen das Enzym Dipeptidylpeptidase-4, wodurch die nach Nahrungsaufnahme glukose- abhängig ausgeschütteten Inkretine nur noch verzögert abgebaut werden und die insulin- freisetzende Wirkung von GLP-1 gesteigert wird.

Nationale VersorgungsLeitlinie, Typ-2-Diabetes, 2. Auflage, Version 1, AWMF-Register-Nr. nvl-001, 2021; Landgraf R et al. Therapie des Typ-2-Diabetes, Praxisempfehlungen der Deutschen Diabetes Gesellschaft,

• die blutzuckersenkende Wirkung ist somit abhängig von Insulin

• geringes Risiko für Hypoglykämien

• gewichtsneutral

• Studien bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko zeigten für die zusätzliche Gabe von Sitagliptin und Saxagliptin zur vorbestehenden Therapie mit Metformin, Glitazonen, Sulfonylharnstoffen und/oder Insulin eine Nichtunterlegenheit im Vergleich zu Placebo einen kombinierten kardiovaskulären Endpunkt betreffend

• eine Metaanalyse über Linagliptin, Saxagliptin und Sitagliptin zeigte einen neutralen Effekt auf Myokardinfarkt, Schlaganfall, Herzinsuffizienz und kardiovaskulären Tod

DPP-4-H ^EMMER - UNERWÜNSCHTE A RZNEIMITTELWIRKUNGEN

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Unerwünschte Arzneimittelwirkungen / Kontraindikationen:

• die FDA informierte 2016 über das erhöhte Risiko von Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz unter Saxagliptin und Alogliptin (SAVOR-TIM-53-Studie und EXAMINE-Studie)

• eine Assoziation zwischen DPP-4-Hemmern und dem Risiko für eine akute Pankreatitis fand sich in Metaanalysen, die Fallzahl war jedoch zu gering war, um eine eindeutige Aussage zu machen

• DPP-4-Hemmer waren in einer umfangreichen populationsbasierten Studie mit einer deutlich höheren Inzidenz entzündlicher Darmerkrankungen assoziiert, in einer Metaanalyse von 13 RCTs fand sich jedoch keine Assoziation

• DPP-4-Hemmer müssen bis auf Linagliptin in der Dosierung an die Nierenfunktion angepasst werden

Nationale VersorgungsLeitlinie, Typ-2-Diabetes, 2. Auflage, Version 1, AWMF-Register-Nr. nvl-001, 2021; Landgraf R et al. Therapie des Typ-2-Diabetes, Praxisempfehlungen der Deutschen Diabetes Gesellschaft, Diabetologie 2020; 15 (Suppl 1): S65–S92; Fachinformationen DPP-4-Hemmer

I ^NSULINE

• werden subkutan verabreicht

• es stehen verschiedene kurzwirksame und langwirksame Insuline zur Verfügung

• zudem gibt es verschiedene Formen der Insulintherapie wie beispielsweise die konventionelle Insulintherapie (CT), die

supplementäre Insulintherapie (SIT) oder die intensivierte Insulintherapie

• die Wahl der Art und der Form der Insulintherapie sollte sich an der Lebenssituation der Patienten orientieren

Nationale VersorgungsLeitlinie, Typ-2-Diabetes, 2. Auflage, Version 1, AWMF-Register-Nr. nvl-001, 2021; Landgraf R et al. Therapie des Typ-2-Diabetes, Praxisempfehlungen der Deutschen Diabetes Gesellschaft,

• für den Nutzen einer Therapie mit Insulin bezüglich patientenrelevanter Langzeit-Endpunkte wie

Mortalität und mikro- oder makrovaskuläre Endpunkte liegt kein ausreichend belastbarer Nachweis vor

• zwar zeigten sich in der UKPDS-33-Studie Hinweise auf eine Senkung mikrovaskulärer Endpunkte unter einer Insulintherapie, allerdings wurden in dieser Studie unterschiedliche Wirkstoffe und auch

unterschiedliche Zielbereiche der Blutglukoseeinstellung verglichen

• Risiko für Hypoglykämien

• Gewichtszunahme

I ^NSULINE - UNERWÜNSCHTE A RZNEIMITTELWIRKUNGEN

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Unerwünschte Arzneimittelwirkungen:

• Eine erhöhte Inzidenz von Krebserkrankungen unter Therapie mit langwirksamen Insulinanaloga ließ sich in den meisten Beobachtungsstudien nicht bestätigen, Unsicherheiten bleiben bezüglich einer möglichen Assoziation von Insulin Glargin mit Mammakarzinomen

• Auftreten von schweren Hypoglykämien möglich, besonders zu Therapiebeginn

• Lipohypertrophien können auftreten

Nationale VersorgungsLeitlinie, Typ-2-Diabetes, 2. Auflage, Version 1, AWMF-Register-Nr. nvl-001, 2021; Landgraf R et al. Therapie des Typ-2-Diabetes, Praxisempfehlungen der Deutschen Diabetes Gesellschaft, Diabetologie 2020; 15 (Suppl 1): S65–S92; Fachinformationen Insuline

I ^NSULINE - E MPFEHLUNGEN ZUR I NSULINTHERAPIE

• Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sollte die INDIKATION zur Insulintherapie in folgenden

Situationen geprüft werden:

• bei Nicht-Erreichen des individuellen Therapieziels trotz Ausschöpfung der nicht-medikamentösen Maßnahmen und medikamentösen Therapien

• bei metabolischen Entgleisungen, z. B. bei Erstdiagnose (unklare diagnostische Situation, Typ-1-Diabetes nicht sicher ausgeschlossen)

• bei Gabe von diabetogenen Medikamenten (z. B.

Glukokortikoide), bei schweren Infekten, Traumata oder größeren Operationen (eventuell nur

temporär)

• bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (in Abhängigkeit vom individuellen Therapieziel)

Nationale VersorgungsLeitlinie, Typ-2-Diabetes, 2. Auflage, Version 1, AWMF-Register-Nr. nvl-001, 2021

• Die DEESKALATION der Insulintherapie soll bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in folgenden Situationen geprüft werden:

• wenn die Indikation (z. B. akute Erkrankung, metabolische Entgleisung, Verschlechterung der Nierenfunktion) nicht mehr besteht

• wenn die Zielwerte des Glukosestoffwechsels erreicht sind oder unterschritten werden

• wenn Hypoglykämien auftreten

• wenn sich das individuelle Therapieziel ändert (z. B.

in Folge von Multimorbidität)

E

I

E

D

Dieser Algorithmus schließt an den Algorithmus zur Medikamentösen Therapie des Typ-2-Diabetes (siehe Folie 17) an und ist als dessen Fortführung beim Einsatz von Insulin zu verstehen.

Dieser Algorithmus bezieht sich vorwiegend auf die längerfristige Therapie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, bei denen das individuelle Therapieziel trotz vorheriger Eskalationsstufen nicht erreicht wurde.

34 Nationale VersorgungsLeitlinie, Typ-2-Diabetes, 2. Auflage, Version 1, AWMF-Register-Nr. nvl-001, 2021; Landgraf R et al. Therapie des Typ-2-Diabetes, Praxisempfehlungen der Deutschen Diabetes Gesellschaft,

Diabetologie 2020; 15 (Suppl 1): S65–S92

I ^NSULINE - A LGORITHMUS DER I ^NSULIN -T ^HERAPIE

Patienten, die nach Indikationsstellung zur medikamentösen Therapie initial eine

Kombinationstherapie aus Metformin und SGLT2-Inhibitor oder GLP-1-RA

erhalten haben

Empfehlung zur Eskalation der Insulintherapie:

Patienten, die nach Indikationsstellung zur medikamentösen Therapie initial Metformin als Monotherapie erhalten

haben

Empfehlungen Indikation zur Insulintherapie (vorige Folie):

• unter Berücksichtigung individueller Therapieziele

• unter Fortführung der nicht-medikamentösen Basistherapie

Eskalation der medikamentösen Therapie gemäß Algorithmus Medikamentöse Therapie

Die Kontraindikationen der eingesetzten Wirkstoffe sind zu beachten (z. B. bei stark eingeschränkter Nierenfunktion).

= Überprüfung der Therapiestrategie und des Therapieziels in partizipativer Entscheidungsfindung

Metformin + Basalinsulin

Metformin+

SGLT2-Inhibitor/GLP-1-RA + Basalinsulin

Intensivierte Insulintherapie

Kombination aus Basalinsulin und kurzwirksamen Insulin (ggf. als Mischinsulin)

Zusammenfassung

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Vorgehen im Praxisalltag

Z USAMMENFASSUNG I

Diabetes mellitus Typ 2 ist eine chronische Erkrankung, die sehr heterogen und multifaktoriell ist

Patienten mit Diabetes mellitus haben ein hohes Risiko für mikro- und makrovaskuläre Komplikationen

Ein Ziel der Therapie des Glukosestoffwechsels ist unter anderem die Verhinderung von kardiovaskulären und renalen Ereignissen

Es sollte versucht werden, gemeinsam mit dem Patienten individuelle Therapieziele festzulegen

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Z USAMMENFASSUNG II

Zunächst sollte eine nicht-medikamentöse Basistherapie wie Gewichtsreduktion, gesunde Ernährung und mehr Bewegung erfolgen

Nach Ausschöpfen der nicht-medikamentösen Basistherapie sollte die medikamentöse Therapie unter Berücksichtigung der individuellen Therapieziele und unter Fortführung der nicht-medikamentösen Therapie erfolgen

Zur medikamentösen Therapie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 stehen verschiedene Antidiabetika zur Verfügung

Metformin ist das Mittel der ersten Wahl, die Antidiabetika sollten entsprechend des individuellen Risikos des Patienten für kardiovaskuläre und renale Ereignisse und entsprechend der Effekte auf priorisierte Endpunkte ausgewählt werden

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Diese Fortbildung ist Teil der CME-Serie „Wissen fördern, Wissen teilen“ der MedLearning AG, die Sie unter https://cme.medlearning.de/cme-fortbildung-partner.htm?partner=medlearning finden.

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