[Au s der Heidelberger Universiti~tsaugenklinik (Dir. : Geh. Rat Prof.W a g e n m a n n) und aus der parasitologischen Abteilung (Leiter Prof. v. W a s i e l e ~ v s k i ) des
Instituts ftir Krebsforschung (Wirkl. Geh. Rat Prof. C z e r n y Exc.).]
[ ber intraokulare Transplantation yon Rattensarkom ).
Y o n
L. Ruben,
Assistent der Augenklinik.
Mit Tar. XIV u. XV, Fig. 1--6.
Die Transplantation maligner Tiertumoren hat in den letzten Jahren eine grosse Bedeutung fiir die Geschwulstforschung erlangt, d~ sie uns ermSglicht, auf experimentellem Wege vide Bedingungen kennen zu ]ernen, welche das Wachstum der Tumoren beeinflussen (1),(2).
Die Ubertragung erfolgt im allgemeinen durch subcutane oder intra- peritoneale Impfung wegen der Einfachheit und Ubersiehtlichke~t der Methode, ~ueh in den parenchymatSsen Organen und dureh Ein- spritzung in die Blutbahn sind erfolgreiche Ubertragungen gemaeht worden. Es schien mir nun yon Interesse, die Transplantationen in das Augeninnere vorzunehmen, well hier in verschiedener Hinsicht besondere Verh~ltnisse bestehen. Der Bulbus ist eine abgesehlossene Kapsel mit hohem intraokularem Druck. Inwiefern wird dadurch das Wachstum des Tumors gehemmt oder kommt es zur Bildung beson- derer Wachstumsformen? Das Bulbusinnere enth~ilt mit eiweissarmer Fliissigkeit gefiillte Kammern und die verschiedenartigsten, zum Teil gefi~sslosen Gewebe, wodurch besondere Bedingungen fiir die Erniih- rung und Ausbreitung der transplantierten Zellen gesetzt sind. Die Durchsichtigkeit der Medien nnd der iibersichtliche differenzierte Bau der Gewebe gestatten eine gute Beobaehtung in vivo und bei der histologischen Untersuchung. Von ophthalmologischem Interesse ist es, die intraokularen Impftumoren mit den entsprechenden spontanen
2) Eine kurze Mitteilung und Demonstration erfolgte bereits auf der dies- ji~hrigen Versammlung der Heidelberger ophthalmologischen Gesellschaft.
v. Graefe's A r c h i v f'fir Ophthalmologie. L X X X L 2. 14
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des Menschen zu vergleichen. Von der Bedeuttmg der besonderen Immunit~tsverhfiltnisse des Auges ftir die Transplantation auf art- fremde Tiere sol] sparer die Rede sein.
Wenn bisher bei der Transplantation yon Tiertumoren die in- traokulare Impfung nieht angewandt wurde, so mag das wohl zum Teil daran liegen, dass die gewShnlieh allein zu verwendenden M~use und Ratten ihrem KSrperbau entsprechend sehr kleine Augen haben, wodurch die Technik der Ubertragung und die Beobaehtung er- schwert wird. Dagegen wurde bei andern Untersuchungen die vor- dere Augenkammer sehr h~ufig zu Gewebsimplantationen benutzt.
Als erster stellte im Jahre 1873 van D o o r e m a a l ( 3 ) unter D o n d e r s ' Leitung derartige Versuche an zur Prtifung der R o t h - mundschen Hypothese tiber die Genese der Iriscyste. Naeh dieser entstehen dieselben infolge Wucherung yon Gewebspartikeln, welehe bei Verletzungen in die Vorderkammer geraten~ also infolge einer aeciden- tellen Transplantation. van D o o r e m a a l brachte nun bei Hunden und Kaninchen Stiicke lebender Gewebe wie Cornea, Conjunetiva, Lippenschleimhaut in die vordere Kammer, erhielt danach zwar keine Cysten, aber wiederholt ein Erhaltenbleiben oder ein Wachstum der implantierten Gewebe. Die stiirkste Wucherung zeigte ein Sttick Lippenschleimhaut, das zu einer Geschwulst auswuchs, welehe die D e s c e m e t sche Membran an einer Stelle zum Versehwinden braehte, in die Cornea hineinwucherte und die Iris nach hinten driingte.
Am Schluss seiner Arbeit findet sich die Bemerkung: es kommt uns vor~ dass unsere Versuche in jeder Hinsicht einer Fortsetzung wert sind. Besonders kommt es in Betracht, die Folgen des Hinein- bringens kleiner Stiiekchen gut- und b0sartiger Neoplasmen zu be- obachten.
Wucherungen yon ~hnliehem Grade erhielt ein J a h r sp~ter G o l d z i e h e r ( 4 ) . Das Waehstum der imp]antierten Gewebe (Con- junetiva, Epidermis usw.) hielt sich dabei immer in engen Grenzen.
Es kam zu polypSsen und auch zu cystischen Bildungen.
Von sonstigen intraokularen Transplantationen stehen in engerer Beziehung zu unsern Versuehen dann die Ubertragungen embryonalen Gewebes, welehe dutch die C o h n h e i m s c h e Theorie der Gesehwulst- entstehung veranlasst wurden. Z ahn(5) konnte naeh Transplantation yon fStalem Knorpel in die vordere Augenkammer, wie aueh an andern Stellen~ ein l~nger dauerndes st~rkeres Waehstum beobachten, sogar bei Ubertragungen auf artfremde Tiere. Doeh kam es nicht zu einer dauernden atypischen Wucherung~ sondern es bildete sich aus-
[Jber intraokulare Transplantation yon Rattensarkom. 201 gewachsener hyaliner Knorpel oder es traten regressive Metamor- phosen auf. Andere embryonale Gewebe und Knorpe~ yon geborenen Tieren aber zeigten diese Wucheruagen nieht.
L e o p o l d (6) braehte naeh dem Vorgange yon Z a h n kleine Stiiekchen embryonalen Knorpels in die Vorderkammer des Kanin- ehens und beobachtete dabei eine sehr starke, in einem Fall auch nach 205 Tagen noeh andauernde Vergr5sserung des St~ickes. Dabei ging eine mit der Zeit stetig zunehmende Umwandlung yon embryo- haleru Knorpel in hyalinen Knorpel und Knoehen vor sieh. Mehr- fach ftillte der Tumor die Vorderkammer grossenteils aus, legte sieh der Cornea an, konnte breit mit der Iris verwachsen und durch diese hindurch in die hintere Augenkammer eindringen~ wie bei fokaler Beleuchtung festgestellt wurde. Am ausgewachsenen Knorpel dagegen land keine GrSssenzunahme start. L e o p o l d sah in diesem Ergebnis eine Stiitze fiir die C o h n h e i m s c h e Theorie, dass die Gesehwiilste auf embryonaler Anlage beruhten.
Neuerdings wurden yon Baron yon T i e s e n h a ~ s e n ( 7 ) Implaia- tationen in die Vorder- und Itinterkammer des Huhnes ausgefiihrt, um das Verhalten yon Embroynalgewebe in sehr friihem Stadium zu untersuehen. WNarend die Impfungen in die Hinterkammer negativ ausfielen, kam es in der Vorderkammer in 50o[o der F~lle zu einem Waehstum. Im allgemeinen differenzierten sieh die embryenalen Gewebe dabei zu denen des erwaehsenen Tieres. Nur in einigen Fallen bil- deten sieh zwisehen differenzierten Geweben sehr zahlrelehe sarkom- i~hnliche KnStehen, die in die Iris hineinwuehsen und zwisehen die Hornhautlamellen eindrangen. Diese Bildungen fanden sieh aber nur in den ersten 3--4 Woehen~ so dass sie naeh der Ansieht yon T i e s e n h a u s e n s im weiteren Verlauf sieh noeh differenziert haben wiirden.
yon H i p p e l (8) erhielt naeh Injektion des zerriebenen Embryonen- kopfes yon Kaninchen in den Glask6rper keine intraokulare Gesehwulst~
sondern ein haselnussgrosses episklerales Teratom.
Uber intraokulare Transplantation maligner Tumoren sind mir nur ganz vereinzelte Mitteilungen bekannt geworden~ welehe sich auf Ubertragungen yon Menseh auf Tier beziehen.
Z a h n ( 5 ) berichtet yon der Impfung eines hyalinen Enehon- droms in die Vorderkammer des Kaninehens. Es land eine v611ige Resorption des Stiickes start, w~hrend nach Implant in die Vena jugularis sieh einmal in der Lunge ein Knorpelkern fando J i i r g e n s (9) besehreibt einen metastatisehen intraokularen Knoten naeh intraperi-
1~*
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tone~ler Impfung eines Kaninchens mit einem der Leiche entnom- menen metastatiscl4en Tumor der Hirnhaut, desseu prim~irer Sitz im Augo war. Nach subconjunctivaler Impfung eines menschlichen Sar- koms bildete sich ein kirschkerngrosser Tumor aus. Diese J i i r g e n s - schen Befunde, die nur sehr kurz mitgeteilt sind, lassen verschiedene Deutungen zu und werden yon der Mehrzahl der Forseher nicht als gelungene ~bertragungen menschlicher Geschwiilste angesehen.
Als Ausgangsmaterial fiir die Impfungen benutzte ich ein tlatten- sarkom, das yon dem Spindelzellensarkom J e n s e n s in Kopenhage~
abstammte und im hiesigen Krebsinstitut durch subcutane Impfung schon ~iele Rattengenerationen hindurch fortgeziichtet war. In einem hohen Prozentsatz der :Fiille, oft bis zu 100°/0, ergeben diese sub- cutanen Impfungen ein positives Resultat, wobei die entstehenden Tumoren innerhalb ¢ - - 8 Wochen im. Mittel etwa WalnussgrSsse erreichen, in vielen Fi~llen allerdings nach anfi~nglichem Wachs- turn eine Riickbildung erleiden. Histologisch ist der Tumor ein ty- pisches grosszelliges Spinahellensarkom mit sehr wenig Intercellular- substanz.
Da die leichte Ubertragbarkeit auf Tiere der gleichen Art be- schr~nkt ist~ so musste die Impfung in die Augen yon andern weissen und gefleckten Ratten erfolgen, trotz der damit verbundenen Nach- teile. Bei einer Ratte mittlerer Grbsse betri~gt der Durchmesser des Bulbus nut etwa 5 mm und die Linse nimmt einen verhiiltnismi~ssig grossen Teil darin ein, so dass nut sehr kleine Quantitiiten verimpft werden kSnnen. Es wurden entweder Sttickchen etwa bis zur GrSsse eines Stecknadelkopfes iibertragen, oder es wurde eine Emulsion des Tumorgewebes in physiologischer KochsalzlSsung eingespritzt.
Withrend der Operation wurden die Ratten an Rumpf, Schwanz und Kopf festgehalten, der Bulbus luxiert und mit einer Hakenpincette fixiert. Bei tier Stiickimpfung wurde nach Ergffnung der Vorderkammer mit d e r Lanze das Stiick entweder innerhalb einer Kaniile oder mit einer feinen Pincette eingeftihrt. Wegen der Wildheit der Tiere kam es bei dieser Methode abet hiiufiger vor, dass die Ratten gerade in dem entscheideuden Moment eine Bewegung machten, wodurch un- beabsichtigte Verletzungen, haupts~ichlich der Linse, entstanden. Es ist deshalb besser, die Operation in Narkose vorzunehmen. Im ganzen wurden 28 Impfungen vorgenommen, darunter S Stiickimpfungen in die Vorderkammer, 21 Injektionen yon Tumoremulsion und zwar 13 real in die Vorderkammer, 7 real in den Glasl~Srper. Die Beobach- tungszeit wechselte zwischen z~--79 Tagen. W~hrend der heissen
L'ber intrxokulare Transplantation yon Rattensarkom. 203 Sommermonate gingen mehrere Tiere zugrunde, infolgedessen verftige ieh noeh nieht fiber l~ngere Beobaehtungen.
Bet der StiieMmpfung erfolgte in 6 F~llen ein Wachstum des transplantierten Tumorgewebes, in 2 Fgllen Resorption, 1 Fall blieb wegen zu fr[then Todes unentschieden. Nach den E[nspritzungen in die Vorderkammer kam es 5 real zur Tumorbildnng, wghrend 6 Ver- suche negativ ausfielen und 2 zweifelhaft blieben. Von den 7 Glas- kSrperinjektionen ergaben 2 ein positives Results.t, 2 Bulbi wurden in den ersten Tagen zur Feststellung des Beflmdes enucleiert, die tibrigen 3 fielen negativ aus.
Beim negativen Resultat der Impfang war ein allmghliehes Kleinerwerden und sehliessliehes Verschwinden des implantierten Stiickes innerhalb 4 - - 6 Wochen zu verfolgen, ohne dass st~trkere Begleiterscheinungen auftraten, bzw. nach Injektionen waren iiber- haupt keine Ver~nderungen zu beob~chten. Wghrend diese Augen nicht wetter untersucht wurden, wurde der grSsste Teil der Bulbi, die in vivo Symptome einer Ansbreitung des transplantierten Stiickes zeigten, nach Formolfixierung in Celloidin eingebettet und dann in Serien gesehnitten. Die Sehnitte wurden mit Hgmatoxylin-Eosin oder Eisenh~matoxylin- v an G i e s o n gemiseh gef~rbt, einzelne aueh nach dem A l f i e r i s e h e n Depigmentierungsverfahren behandelt oder zur Perlsschen Eisenreaktion verwandt. Ich gebe nun zun[ichst die kli- uischen und mikroskopischen Befunde der bemerkenswertesten Trans- plantationen wieder, aus denen sigh eine Ubersicht tiber den Ablauf der Vergnderungen und die sehr verschiedene Form der Neubil- dungen ergibt.
RI IV. ~.
10. VII. 1911. Einspritzung in den Glask~rper 14. VII. Enueleation.
Mikroskopischer Befund: In dem sonst normalen Bulbus hat an einer kleinen Stelle nahe dem Sehnerveneintritt eine Verklebung der Retina mit tier Cho- rioklea stattgefunden. Davor im Glaski~rper liegt ein kleines Bluteoagulum und auf und in der yon einem StiehkanaI durehsetzten Retina und Sklera ein Hauflein Sarkomzellen, die weder Mitosen noeh regressive Verande- rungen zeigen.
R. III. 4. (Taf. XV, Fig. 6).
9. V. 1911. Stiiekimpfung i n die Vorderkammer.
17..V. 1911. Sfiick innen auf der Iris liegend; wenig vergrSssert, Ka- tarakt; Cornea leieht getrtibt.
24. V. 1911. Eine fleisehige Wncherung ragt hornKhnlieh aus der inneren HS, lfte der Cornea hervor. Vorderer Bulbusteil stark vergrSssert~ Cornea ge- tri~bt auf der Irisperipherie~ rings rote Massen. Katarakt. Enueleation.
Mikroskopiseher Befund: Nasaler Tell der Vorderkammer yon einem
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nur aus Zellen bes~:ehenden Sarkomgewebe ausgefiillt~ in dem sich sehr viele Mitosen finden. Der Tumor ist nahe am Limbus dutch die Cornea heraus- gewaehsen nnd hal die oben beschriebene horn~ihnliche Wueherung gebildet.
Diese ist grSsstenteils noch yon Itornhautepithel bedeekt~ das nur in einem kleinen Bezirk auseinandergerissen ist. Es handelt sieh wohl um ein Waehs- turn aus der nnvo~lkommen vernarbten Sehnittwunde, die yon dem waehsen- den Tumor gesprengt ist. Aus der Richtung der Sarkomzttge und aus der Lebhafligkeit der Zellvermehrung erkennt man deutlich, dass an der Per- forationsSffnung das st~irkste Waehstum stattfindet. Die Hornhaut ist auf weite Strecken bin yon Tumorzellen infiltliert, ausserdem hat sieh sowohl suf der Deseemeesehen Membran wie in den oberfiiiehliehen Schiehten ein Pannus mit entziindlieher Infiltration entwiekelt und das Epithel ist in grossen Blasen abgehoben.
Vom nasalen Tell aus iiberzieht und durehsetzt eine dieke Tumor- sehieht die ganze ~ris, spannt sich tiber die Pupille mid verlegt den Kam- merwinkel. Die vordere Linsenkapsel ist hinter dem Haupfsitz des Sarkoms sehmal erSffnet~ die Linse ganz zerfallen und dureh Resorption bedeutend verkleinert. Subkapsular sind yon der ErSffnungsstelle aus die Sarkomzellen ein Sttiek ~'eit eingewaehsen~ und vereinzelt liegen sie aueh innerhalb der zerfallenen Linsensubstanz.
Von tier Linse aus sieht man zahlreiche, einzelliegende Sarkomzellen entlang den Fasern der ZonulaZinnii zur Ora serrata hintiberziehen (Tat. XV, Fig. 6)~ sie nehmen dabei wechselnde Formen an~ sind moist ganz dtinn und tang gestreekt~ oft aueh mit amSboiden Forts~tzen versehen; besonders grosse und runde Zellen sieht man demgegeniiber an der Oberflliehe des soliden Tumors auf der Iris und yon ihm abgeliist in der eiweissreiehen Vorderkammerfitissigkeit , die h~iufig geformte Elemente wie melanotisehes Pigment oder rote BlutkSrperchen in sieh aufgenommen haben. Im hinteren Bulbus beschritnkt sich die Ausbreitung des Tumors auf einige Zellen ira Glaskfrper.
R. II. 3. (Taf. XV: Fig. 3 u. 4).
12. IV. 1911. Einspritzung yon Emulsion in die Vorderkammer be~- derseits; zweifelhaft, ob sie links gelingt.
19. IV. :1911. Links Katarakt~ sonst unver~indert, rechts Knoten auf der Iris, etwas Blur in der ¥orderkammer. Bulbus vergrSssert.
2. V. t911. Linkes Auge unver~ndert. Reehts starker Reizzustand.
Bulbus im vorderen Abschnitt stark vergrSssert, leichte diffuse Hornhaut- triibung, graugelbe kniitehenfSrmige Masse ant der Iris. E n u c l e a t i o n .
Mikroskopischer Befund: Vorderkammer sehr stark vergrSssert, Cornea ektatisch. Die Hinterfiaehe der Vorderkammer ist yon Sarkomgewebe aus- gekleidet~ das den Kammerwinkel ausfollt und die Pupille iiberzieht. Zwi- sehen Tumor and Cornea finder sieh geronnene Fltissigkeit mit nur we- nigen Tumorzellen und Lymphoeyten. Vom Kammerwinkel aus "ist das Sarkom eiu Stiiek entlang der Hornhauthinterfiache gewachsen und peripher in die hintersten Hornhautsehichten eingedrungen. Die Iris ist vSllig yon Tumorgewebe durehwuchert, ihr Pigment aufgesplittert und versehleppt, zu'.n Tell innerhalb yon Tumorzellen. Nur ihre Gef~isse und das hintere Pigmentblatt sind ~aOell besser erhalten.
Uber intraokulare Transplantation yon Rattensarkom. .905 Die Sarkomzellen stud um die Linse herumgewachsen~ so dass diese rings yore Tumor umgeben ist~ in der einen BulbushKlfte erst yon einer ganz d[innen Zellage, in der andern yon einer diekeren Sehieht. Die hin- tere Kapsel ist an vielen Stellen in Aufl~sung~ nur eben noeh siehtbar oder ganz versehwunden. Zahlreiehe Zellen des Gesehwulstmantels sind hier in die Linse hiniibergetreten und haben lange Gewebszfige gebildet~ welehe tief in ihre Substanz hineingewaehsen sind (Taft XV, Fig. 4). Die Linse ist bis auf einen kleinen Kern zu homogenen und scholligen Massen zerfalIen.
An der vorderen Kapsel finden sieh grosse Partien ohne Epithel, w~hrend an andern eine Anh~ufung yon l~ngliehen Zellen besteht~ die einem Kapsel- star ~hnelt und stellenweise zu kolbigen Neubildungen glash~utiger Sub- stanz gefi~hrt hat. Vom Kammerwinkel ist der Tumor in den Ciliark51~er eingedrungen und ragt mit einem Zapfen in den GlaskSrper hiuein. Die Retina ist abgehoben und in kleine Sffmkehen zerfallen und besonders in ihren inneren Sehichten~ welehe den Sarkomzellen nahe liegen~ nekrotiseh.
Die Chorioidea zeigt nur sehr geringe Verlinderungen. Vom Kammerwinkel aus findet ein Durchtreten yon Tumorzellen durch die Sklera statt~ u n d e s hat sieh in einem Teil der Cireumferenz am Limbus ein flacher episkleraler Tumor entwiekelt.
R. II. 7. (Tar. XIV, Fig. 1 u. Tar. XV~ Fig. 5).
12. IV. 1911. Links Einspritzung in den GlaskSrper.
19. IV. 1911. Links Katarakt; oben am Limbus kleine Hornhaut- triibung.
2. V. 1911. Auffallend weite Pupille~ sonst Status idem.
8. V. 1911. Unverandert.
17. V. 1911. Tier gestorben. Pupille weit~ die eine H~ilfte grau~ in der andern schimmert ~ine gelbliehe Masse aus dam Glask(irper dutch. Auf derselben temporalen Seite grauweisse~ tumor~hnliche Verdiekung auf der Sklera.
Mikroskopiseher Befund: GrSsster Teil des Glaskiirpers yon Tumor- reassert eingenommen~ die dureh eine enge 0ffnung (die Einstiehstelle) hinter dem Limbus mit einem grSsseren flaehen episkleralen Tumor in Verbindung stehen. Das Sarkom ist in die Linse hineingewaehsen und hat den Linsen- kern aus der Kapsel heraus ganz auf die nasa[e Seite gedr~tngt. Die hintere Linsenkapsel nnd der grSsste Tell der Cortiealis sind zugrunde gegangen, w~ihrend die vordere Kapsel mit etwas gequollener und zerfallener Cortiealis sieh noeh an der normalen Stelle befindet.
Bet Vergleich zwischen epibulb~irem und intraokularem Tumor f~illt auf~ dass der erstere durehweg aus gut gefiirbten Zellen besteht~ yon der Gesehwulst im GlaskSrper abet die zentralen Partien pyknotisehe Ver~nde- rungen der Kerne oder ausgesprochene Nekrose zeigen. Die weitere Aus- breitung im Bulbus geht yon den RandteiIen aus. In ganz diinner Sehieht sind die Sarkomzellen entlang der Vorder- und Hinterfl~ehe der vorderen Linsenkapsel gewachsen, so dass sic diese ganz wie ein Deckepithel um- kleiden. Sie tiberziehen in dieser Weise aueh die Pupille und schlagen sich an deren Rand auf die Iris urn, verbreiten sich abel" nicht im Vorder- kammerwasser. An tier hinteren Fl~che der vorderen Kapsel ist die Unter- seheidung zwisehen Kapselepithel und Sarkomzellen sehwierig, abet der
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direkte Ubergang in Geschwulstztige sprieht sehr dafiir, dass es sich hier ebenso wie zweifellos an der Vorderfl~ehe um Sarkomzellen handelt. Das Kapselepithel ist wahrseheinlich zugrunde gegangen. Viele Zellen liegen mitten in der Cortiealis und am Rande des Kernes zwischen den sieh auf- splitternden Fasern.
An der Perforationssteile finder ein ausgesproehen infiltrierendes Waehs- turn tier SarkomzeHen zwisehen die Lamellen der Hornhaut statt~ die im iibrigen sehr wenig ver~ndert ist (Tat. XV, Fig. 5). Der Bulbus ist yon normaler Gr~sse.
R. III. 6.
9. V. 1911. Links Stiickimpfung in die Vorderkammer.
17. V. 1911. Das nich: vergrSsserte Stiick liegt auf de:" Pupille.
Katarakt.
24. V. 1911. Aussen oben kleiner grauroter Knoten auf tier Iris, gri~sser als das Stiiek. Katarakt.
1. VI. 1911. Gelbe, zum Tell knStchenfSrmige Massen in der ganzen Vorderkammer~ grosset gelber Knoten oben. Anscheinend viele Blutgefiisse.
Starke Hornhauttriibung. Hornhautstaphylom naeh oben. E n u e l e a t i o n . Mikroskopiseher Befund: Vorderkammer in den oberen Zweidritteln ganz von Tumor ausgeftillt~ unten geronnene Fltissigkeit und ein kleinerer Knoten ant der Iris. Die Geschwulst besteht hier zum Tell aus dichtstehen- den~ gut gefi~rbten Spindelzellen~ zum Tell aus nekrotisehen kSrnigen Massen mit einzelnen Kernen. Die Iris ist fast ganz in den Tumor aufgegangen und ihr Pigment weithin zerstreut. An mehreren Stellen ist das Sarkom nach Durchbreehung der Descemet in die hintersten Hornhautschiehten ein- gedrungen. In der ganzen Hornhaut ist es zu ether starken Lymphoeyten- ansammlung und zur Bildung eines diehten Pannus gekommen. Von der V0rderkammer aus setzt sieh der Tumor kontinuierlich naeh hinten fort~
nimmt den ganzen GlaskSrper ein und hat die ~etzhaut so vSllig zerstSrt, class niehts mehr yon ihr zu erkennen ist. Im GlaskSrper hinter der Linse liegt ein Knoten, der durch die zahlreiehen Mitosen als das Zentrum der Proliferation hervortritt~ und tier aus sieh durehflechtenden Zellziigen besteht, w/ihrend daneben mehr oder weniger nekrotische Partien liegen. Die Cho- rioidea ist aufgeloekert, doeh nieht yon Tumorwueherung ergriffen, sondern yon Rundzellen infiltriert, die yon hier aus sehr zahlreich in den GlaskSrper ausgewandert sin& t2berhaupt ist in diesem Fall die entziindliehe Reaktion st~trker als in den andern Augen. Es finden sieh aueh mehrere H/tmorrhagien im Glask5rper, in deren l'qaehbarschaft die Tumorzelien oft seholliges H/imo- siderin enthalten.
Die Linsenkapsel ist sowohl vorn wie hinten mehrfaeh durehbroehen und zusammengesehnurrt. An mehreren Stellen haben sieh entlang tier Kapsel typische Fremdk0rperriesenzeIIen gebildet, die mit ihren Ausl~ufern in Vertiefungen der Kapsel hineingreifen. In ihrer Umgebung finder sieh eine sehr diehte Ansammlung yon Sarkomzellen, Lymphoeyten und yon Zellen, yon d e n e n e s zweifelhaft ist, ob sie zum Granulationsgewebe oder zum Sarkom gehSren. Unter tier Linsenkapsel hat eine starke Sarkom- wueherung stattgefunden~ welehe die Kapsel ganz auskleidet und ihr in
{~'ber intraokulare Transplantation vorl Rattensarkom. 207 allen Falten nachfolgt. Zwisehen diesem Tumorgewebe und dem Linsenkern liegen an Stelle der resorbierten Rinde allerhand nekrotische Massen, frei- gewordenes Pigment und Zelltriimmer. Es scheint deft ein starker Fltissig- keitsaustausch zu bestehen~ dureh den die toten Partikel hineingesptilt wer- den wie in einen Sehlammfang.
Bemerkenswert ist ein yon Tumorziigen abgegrenzter cysteniihnlicher Raum auf der Chofioidea, in dora einige hoehgradig aufgequollene Zellen liegen; ~ihnlieh wie im Fall R. IV. i (sieho spiiter) ist das wohl ein ur- sprtinglich subreiinaler Raum, der dadureh erhalten geblieben ist, dass die Sarkomzellen dem Verlauf der allm~ihlieh zugrunde gegangenen Netzhaut gefolgt sind.
R. IV. 1. (Tat. XIV, Fig. 2).
10. VII. 1911. Einspritzung in den GlaskOrper.
14. VII. 1911. Cornea klar, nur oben kleiner grauer Fleck. Pupille normal, fraglich~ ob Katarakt.
26. VII. 1911. Vorderkammer yell Blut.
11. VIII. 1911. Vorderkamraer fiaeh~ Blut resorbiert~ Pupille weit~
Katarakt.
22. VIII. 1911. Befund unveriindert.
15. IX. 1911. Vorderkammer flact b darin gelbrote Massen. 0ben an- scheinend flacher epibulbgrer Tumor am Limbus. E n u c l e a t i o n .
Mikroskopiseher Befund: V o n d e r PupiUe zieht die triehterfUrmig ab- gehobene Netzhaut als ein Strang nach vorne. In den dutch ihr Ausein- anderweichen gebildeten spitzen Winkel sehieben sieh Sarkommassen~ die den dem Glask~irper entspreehenden Raum ausftillen. Aueh sic ziehen yon hinten nach vorn in Btindeln, die der Anordnung der Netzhaut folgen.
Sie enthalten viele kleine nekrotisehe Bezirke~ die yon proliferierenden Tm morziigen eingesehlossen werden. Zwisehen den Zellziigen finden sich sp~h'- liehe Bindegewebsfibrillen. Die nur zentral noeh einigermassen erhaltene Retina ist welter peripher dutch Sarkomztige substituiert~ welche genau den friiheren Verlauf der Netzhaut erkennen lassen und einen urspriinglieh snb- retinalen Raum~ der grSsstenteils mit nieht gef/irbter Fliissigkeit, ausserdem mit Bluteoagula und einigen Fibrinf~den ausgeftillt ist~ abgrenzen. In dieser Fltissigkeit finden sieh nut wenige Sarkomzellen~ die den Fibrinfiiden au- gelagert sind.
Der ganze vordere Tell des Bulbus wird bis auf den noch vorhan- deneu Linsenkern~ weleher mit der zerrissenen Kapsel naeh vorn unten bis an die Hornhaut versehoben ist, yon Tumormassen eingenommen. Oben am Limbus hat ein Sarkomknoten Sklera und Cornea vorgebuehtet und dabei ihre Fasern bis auf geringe Reste eingeschmolzen, so dass er stellenweise nut yon Epithel bedeekt ist. (Dies ist der scheinbar epibulblir gelegene Tumor.) Man sieht mitten im Sarkom die resistentere Deseemet, deren Endignng wirbelf/Jrmig yon den Sarkomzellen umlagert wird. Die ganze Hornhant ist ektatisch~ ihre Fasern sind durch ser(Sse Fl[issigkeit~ rote und weisse Bintk~rperehen und Tumorzellen auseinandergedri~ngt.
]qach hinten zu hat sieh der Knoten in den Ciliark~rper und den vor- deren Tell tier Chorioidea ansgebreitet und sich zwisehen letztere und
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Pigment geschoben. Von der Iris und dem Ciliark~rper sieht man nut noch mehrere dichtere PigmentanhAufungen. Die Linse ist yon Sarkomgewebe um- geben und auch zwischen Kapsel und Kern haben sich Sarkomziige aus- gebildet. Auf der Kapsel finden sich ganz ~ihnlich wie bei R. VI. Fremd- kSrperriesenzellen, die auch hier zwischen Sarkomzellen und Lymphocyten liegen. Der Sehnerv ist nicht yon Sarkomzellen infiltriert, es findet sich keine epibulbAre Ausbreitung.
R. III. 1.
9. V. 1911. Links Stiiekimpfung in die Vorderkammer.
17. V. 1911. Blutung in Vorderkammer, Sttick oben auf der Iris liegend, Einzelheiten nicilt zu erkennen.
24. V. 1911. ~ornhaut stark vergrSssert~ naeh oben Staphylom, dis fuse Hornhauttriibung~ tiefe Gefiisse.
1. VI. 1911. Cornea noeh weiter vergrSssert, stark getriibt.
12. VI. 1911. Auge kleiner geworden, sonst Stat. idem.
16. VI. 1911. Auge wieder etwas grSsser, erhebliche Massen in der Vorderkammer. Punkfion der Vorderkammer mit der Lanze.
27. VI. 1911. Auge etwas kleiner.
5. VII. 1911. Auge nieht mehr verffrSssert gegen die Norm. Vorder- kammer grossenteils voll gelber Massen, zum Teil voll Blur.
14. ¥II. 1911. Linkes Auge noch kleiner geworden.
23. VII. 1911. Tier vor 3 Tagen gestorben, im Gefrierraum aufbe- wahrt. Linkes Auge deutlieh verkleinert, keine Einzelheiten zu erkennen.
Mikroskopischer Befund: Der Bulbus bietet den Befund einer hoeh- gradigen Sehrumpfung. Die hinteren Hornhautlamellen haben sich in Falten gelegt, und zwischen Hornhaut und Linse liegt nur eine d~inne Sehieht yon Zellen~ die sich aus Spindelzellen und Lymphoeyten zusammensetzen. Da- zwischen finden sich Sehollen yon H~mosiderin und einzelne kleine Blut- gefiisse. Die Orientierung ist dadureh sehr schwierig, dass das Tier albi- notiseh ist. Als Iris ist nichts mehr abzugrenzen, eln Tell der Spindelzellen ist nach seiner Lagerung nebeneinander ohne Zwisehensubstanz und naeh seiner den gewShnlichen Sarkomzellen entspreehenden Form mit grosset Wahrseheinliehkeit ebenfalls als Sarkomzellen anzusehen. Aueh vom Ciliar- kSrper und Chorioidea ist wenig mehr zu erkennen, man findet in der ihnen entsprechenden Gegend dieselben Zellen wie in der Vorderkammer~
nur in der Chorioidea mehr Rundzellen. Die Linse liegt an. ihrem Platz in der nicht zerrissenen Kapsel. Die RiMe ist v~llig zerfallen~ unter der Kapsd finden sich mehrere konzentrisch angeordnete Zetlwueherungen.
In der Aquatorgegend liegt der Linse eine naeh hinten sieh erstreekende bindegewebige Schwarte auf~ zu der die Falten tier vielfaeh iibereinander gelegten Netzhant hinziehen. Auf diese Weise ftillt die Retina den ganzen noch vorhandenen Raum zwischen Linse und Chorioidea aus~ sie ist noch relativ gut erhalten~ besonders die KSrnersehiehten noeh deutlieh zu er- kennen~ die inneren Schiehten dagegen starker verfallen. Zwisehen de.~
Falten liegen vereinzelt kleine Gruppen von Zellen~ die ihrer Anordnung and Form naeh ganz den Sarkomzellen entspreehen. Sie sind oft deuflieh nekrotiscl b sehleeht farbba b zeigen nirgends Mitosen.
Uber intraokulare Transplantation von Rattensarkom. 209 In dem yon der Punktion herrfihrenden Wundkanal ~tm Limbus sind die gleichen Zellelemente wie in der Vorderkammer eingelagert.
Der zeitliche Ablauf des Wachstums geht also etwa folgender- massen vor sich. In den ersten 4 - - 8 Tagen treten an den in die Vorderkammer implantierten Stricken sehr geringe oder gar keine sichtbaren Ver~nderungen auf, bzw. zeigen sich nach Einspritzung keine Neubildungen. Nur einmal ist nach Injektion schon naeh 5 Tagen eine VergrSsserung des Bulbus und ein Knoten auf der Iris zu sehen (R. II. 3). 4~ Tage nach Einspritzung in den Glas- kSrper finden sich an einem im Bulbus liegenden I-Iaufen yon Sar- komzellen weder Zeichen yon Proliferation noeh yon Degeneration.
Es ist allerdings nicht zu entscheiden, ob hier die Transplantation zu positivem Resultat gefiihrt h~tte. Nach 1 2 - - 1 4 Tagen sind in den meisten FMlen, in denen iiberhaupt ein Wachstum erfolgt, schon st~rkere Ver~nderungen aufgetreten. Es haben sich gelbliche Massen in der Vorderkammer gebildet, wobei es zur Ektasie der ttornhaut oder gar zu ihrer Perforation mit Herauswachsen des Tumors aus dem Bulbus gekommen ist. Einmal sah ich indessen erst nach 41/~ Wochen KnStchenbildung yon eineln Stfick aus, alas his dahin ohne sichtbare Ver~nderungen in der Vorderkammer gelegen hatte (R. HI. 4). Gleichzeitig mit diesen Wachstumsvorg~ngen treten H~- morrhagien in der Vorderkammer und starke vaskularisierende Hon~- hauttr~ibungen auf.
In den n~chsten Wochen finder vor a]lem die Geschwulstaus- breitung tiber den ganzen Bulbus statt, der unter ZerstSrung der intraokularen Gewebe mehr oder weniger ausgefiillt werden kann, da- gegen nimmt der Bulbus als Gauzes nur noch wenig an GrSsse zu oder wird sogar kleiner. Der schliessliche Ausgang der Geschwulst- bfldung l~sst sich wegen der zu kurzen Beobachtungsdauer noeh nicht angeben; Befunde wie bei R. IV. 1, in denen nach 91]~ Wocherl noch grosse proliferierende Tumorknoten vorhanden sind, sprechen da- ftir~ dass die Dauer des Wachstums nicht geringer ist als bei den subcutanen Impftumoren.
Der geringere Prozentsatz positiver iutraokularer Impfungen is~
wohl mehr auf die kleine Menge des Impfmaterials zuriickzuftthren als auf ung[instige Ern~hrungsverh~ltnisse. Das zeigt sich darin, dass die Injektionen, bei denen das Hineingelangen lebensffihiger Zellen ins Auge mit der minimalen eingespritzten Fliissigkeitsmenge vie1 mehr in Frage gestellt ist, schlechtere Resultate geliefert haben als die Stiicldmpfungen. Aufgefallen ist mir aber, dass bei positivem Vet-
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lauf der Impfungen in die Vorderkammer meist Katarakt vor- handen war, bei negativem sehr selten, und da die Katarakt in der Mehrzahl der Fiille dureh Kapselverletzung bei der Transplantation entstanden war, so ist die Annahme bereehtigt, dass das mit Linsen- substanz vermengte Kammerwasser ein besseres Niihrsubstrat fiir die Tumorzellen darstellt als das gew5hnliehe, analog dem Verhalten gegeniiber Bakterien.
Verfo]gen wit nun die Ausbreitung des Sarkoms im einzelnen, so kSnnen wir in den versehiedenen Abschnitten des Auges die man- nigfaehsten Formen beobaehten. In allen Augenkammern, in der vor- deren, hinteren und im GlaskSrper finder ein starkes Waehstum start derart, dass sieh auf die sehon vorhandenen Gewebe wie Iris, Re- tina solide Sarkomknoten auflagern. Sie bestehen ganz wie die Aus- gangstumoren aus typisehen Spindelzellen, die oft eine Anordnung in gerade oder gebogene Ziige erkennen lassen; sie enthalten keine oder nut sehr wenig Zwisehensubstanz und meist nur vereinzelt Ge- f~sse an Stelle der urspriinglieh gef~sshaltigen Gewebe. Bei grSsserer Ausdehnung der Gesehwulst enthNg ihr Zentrum mehr oder we- niger regressiv "~er~nderte Absehnitte mit Pyknose der Kerne oder vollst~ndiger Zertrtimmerung der Zellen. A n den Randteilen der Knoten finder eine Diekenzunahme dureh Zellvermehrung start. Die Zellen dieser obersten Lagen sind da, wo sie an die intraokulare Fliissigkeit grenzen, rundlieher als die gewShnliehen Tumorzellen, ein- zelne yon ihnen haben sich losgelSst und befinden sieh nun isoliert, aber nahe der Oberfl~ehe in dem eiweissreiehen Kammerwasser oder dem GlaskSrper. Diese oft ganz kugligen Zellen, die sieh dureh ihren allm~hliehen Ubergang in die benaehbarten soliden Tumorziige mit grSsster Wahrseheinlichkeit als Sarkomzellen erkennen lassen, kSnnen sieh teilen, kSnnen melanotisehes Pigment und Sehollen yon H~imosiderin in sieh aufnehmen. Die einzelnen Tumorzellen vermSgen also selbst~tndig alle lebenswiehtigen Funktionen auszuiiben.
Itgufiger als die besehriebene Art der Wueherung abet ist in den Augenfliissigkeiten die Ausbreitung der Sarkomzellen entlang irgendwelehen festen Gewebsztigen. Sie geh5rt zu den auffallendsten~
immer wiederkehrenden Erseheinungen. Bei Entwieklung des Tumors im GtaskSrper haben die Sarkomzellen die Vorderfliiehe der vorderen Linsenkapsel mit einer ganz dtinnen Schieht naeh Art eines Deek- epithels tiberzogen (R. II. 7), und umgekehrt haben sie yon tier Vor- derkammer aus die ganze hintere Linsenkapsel nmwaehsen (B. II. 3);
sie bilden Ziige an der Hinterfl~tehe der ttornhaut und auf der :Re-
Uber intraokulare Transplantation yon Rattensarkom. 211 tina. Besonders deutlich wird dies Verhalten bei der Ausbreitung yon der Linse zur Ora serrata entlang den Fasern der Zonula Zinnii:
man sieht entlang den Fasern und der Linsenkapsel ]anggestreckte Zellen liegen, andere wieder, die mit einem Ende sich an die Kapsel angelegt haben, mit dem andern noch in der Fltissigkeit schwimmen.
Zwischen den Fasern liegen einzelne Zellen, welche am5boide Fort- s~tze zeigen (R. III. 4). In einer grossenteils yon Sarkomztigen be- grenzten Fliissigkeit, die urspriinglich subretinal gelegen war~ finden sich Geschwulstzellen fast ausschliesslich entlang den wenigen vor- handenen Fibrinf~iden (R. IV. 1). Alle diese ]~ings der Gewebsober- fl~chen liegenden Zellen sind diinn und langgestreckt.
Die Tendenz der Sarkomzelien zur Anlagerung an feste KSrper erscheint als der wichtigste Faktor fiir die Art der Ausbreitung des ganzen intraokularen Tumors wie auch fiir die Form der einzelnen Zellen. Wo solche nicht vorhanden sind, wie z.]~. in Berfihrung mit dem nichtfibrinhaltigen Kammerwasser, wachsen die Tumor- massen geschlossen in die Flfissigkeit ein, indem sie sich durch Auf- lagerung auf die eigene Oberfl~iche vergrSssern, und die einzelnen Ze]len nehmen dabei eine mehr kuglige Form an.
Auf die gleiche Eigenschaft, die im Verhalten gegen die Fltis- sigkeitsr~iume deutlich wird, lassen sich auch manche Eigentiimlich- keiten des Sarkomwachstums im Gewebe zuriickftihren, z.B. das Urn- wachsen nekrotischer Partien. Die Bildung sich durchflechtender Sar- kombiindel erkliirt sich dadurch~ dass an der Oberfl~iche iilterer Sar- komztige andere entlang gewachsen sind. Vor kurzem hat F u c h s ( 1 0 ) die verschiedenen Strukturen der ,Aderhautsarkome eingehend ge- schildert. Er beschreibt darin die Durchwachsung yon Sarkombiindeln durch jiingere, wodurch ein Scheingeriist entsteht, und erw~hnt mehr- fach eine epitheliale Anordnung der an der Oberfl~che yon Zell- schl~iuchen liegenden Zellen.
In dem Aufbau des intraokularen Rattensarkoms tritt der Ein- fluss der Beriihrung mit festen KSrpern stiirker hervor, well es sich um ein ganz undifferenziertes Gewebe handelt, in welchem kompli- ziertere formende Kr~fte keine grosse Rolle spielen, doch ist sie auch fiir manche Fiille normaler tierischer Formbildung yon Bedeu- tung, wie zuerst J a q u e s LSb (11) nachgewiesen hat. Bei einer Reihe Hydroidpolypen beobachtete er, dass die Wurzel~ sobald sie mit festen KSrpern in Kontakt kam, sich an der Oberfl~iChe derselben festheftete und weiterwuchs. Er bezeichnete diese Eigenschaft Ms Kontaktreiz- barkeit oder Stereotropismus. L e o LSb (12) land, dass bei der Re-
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generation yon Epithel die Zellen in der Richtung ihrer Wande- rung durch den Koutakt mit festen KSrpern~ z.B. Haarwurzeln, be- stimmt werden.
Im Auge bestehen in reacher Hinsicht ~hnliehe Verh~ltnisse wie bei der neuerdings gelungenen Ziichtung ~on Zellen des Menschen und warmbl[itiger Tiere ausserhalb des Organismus, insofern als ein Teil der transplangerten Zellen ohne Kontakt mit den Gewebszellen
• ,viichst, nur yon Fltissigkeit und leblosen Zeilprodukten umgeben.
Die Augenmedien spielen die Rolle des N~brbodens, der Organismus die des Thermostaten. Es ist nun interessant~ daMS naeh der Mit- teilung yon C a r r e l und B u r r o w s ( 1 3 ) fiir diese Zfichtung entweder Blutplasma, daM Fibrin als ein Netz fester Substanz enth~lt, genera- men werden muss, oder dass man in einem fliissigen Medium dafiir sorgen muss, dass die wachsenden Zellen eine passende Sttitze finden, z. B. an einem Seidenfaden oder an der Deckglasoberfliiehe. Das Waehs- turn der Zellen erfo]gt in erster Linie entlang diesen festen KSrpern.
Gegeniiber si~mtlichen Geweben des Auges besitzen die Gesehwulst- zellen die Fiihigkeit zu destruierendem Waehstum. Sie durchbrechen die D e s c e m e t sehe Membran, dringen zwischen die ~Hornhautlamellen und zerstSren diese]ben. Schon sehr friihzeitig, wenn nur im Kammer- winkel der Einbrueh des Tumors eben begonnen hat, reagiert die Hornhaut mit tlundzelleninfiltration und Bildung eines oberfli~ehlichen und tiefen Pannus. Wird sie starker yon der Wuaherung ergriffen, so dringt Fliissigkeit zwisehen die einzelnen Hornhautlamellen, und das Epithel wird blasig abgehoben.
Die Iris wird schon sehr friihzeitig durchwuehert, ihr Pigment aufgesplittert und innerhalb und ausserhalb yon Zellen versehleppt, so dass in den weitgediehensten F~llen ausser einer dichten Lagerung des Pigments nichts mehr yon ihr zu sehen ist. Ahnlich, aber meist in geringerem Masse werden aueh CiliarkSrper und Aderhaut affiziert, doeh wird besonders letztere oft nicht yon Sarkomzellen durchsetzt, vielmehr geht yon ihren Gef~ssen eine st~rkere lymphoeyt~ire :Reaktion aus. Gerade bei diesen Wucherungen liisst sich nun verfolgen~ dass das Wachstum des transplantierten Sarkomgewebes aueh zwisehen Bindegewebe nur aus sich heraus erfolgt~ was sonst sehwierig zu entscheiden ist. Wfirde hier aueh eine Wucherung der meist pigmen- tierten Stromazellen des Uvealtractus stattfinden, so miisste aueh eine Vermehrung des Pigments erfo]gen; das ist aber nicht der Fall.
Die Linsenkapsel ist oft bei der Operation verletzt, sie sehnurrt dann zusammen, und dureh die Offnung waehsen Tumorzellen ein,
Uber intraokulare Transplantation yon Rattensarkom. 213 die sich rings unter der Kapsel ausbreiten, in die quellende zerfallene Rindensubstanz eindringen und sie naeh ihrer Resm~otion ersetzen.
Nur der harte Kern seheint dem Eindringen der Sarkomzellen grossen Widerstand entgegenzusetzen, so dass er nut an den Randpartien etwas aufgesplittert und als Ganzes yon der waehsenden Gesehwulst- masse zur Seite gesehoben wird. Aueh bei unverletzter Linsenkapsel vermSgen die Tumorzellen in die Linse einzudringen. Im Fall R. II. 3, in dem naeh Einspritzung in die Vorderkammer die Sarkomzellen rings um die Linse herumgewaehsen sind~ ist an vielen Stellen ein Undeutliehwerden oder "~511iges Versehwinden tier hinteren Kapsel zu bemerken, und man sieht hier lange Ziige yon Tumorzellen in die Linse hineinwaehsen und sieh darin ausbreiten. In andern F~llen, in denen die Linse aueh yon Tumorgewebe umgeben ist, ist die Kapsel ~ielfaeh zen~ssen und liisst an manehen Stellen einen begin- nenden Zerfall erkennen; es haben sieh an ihr Riesenzellen yore Typus der FremdkSrperriesenzellen gebildet (R. III. 6 und 1%. IV. 1).
Es handelt sieh da offenbar um eine AuflSsung der Kapsel unter der Einwirkung der Gesehwulstzellen, um eine Erweiehung der resi- stenten Glashaut dureh chemisehe Beeinflussung. Ob dabei aueh die Riesenzellen yon Sarkomzellen abstammen, liisst sieh nieht entseheiden, da gerade in ihrer Gegend ein Gemiseh versehiedener Zellen liegt.
Die Bildung yon Riesenzellen entlang der Linsenkapsel und ihre histolytisehe Wirkung auf diese hat zuerst W a g e n m a n n (14) in zwei Fiillen besehrieben, in denen Granulationsgewebe die Kapsel umgab und in denen eine Entstehung aus lymphoiden Zellen anzunehmen war.
Die Retina ist oft lange erhalten~ doeh wird sie leieht yon ihrer Unterlage abgelSst und zerrissen. Sie kann sehon nekrotiseh werden, wenn sieh Gesehwulstzellen in ihrer Niihe befinden, ohne in sie ein- zudringen (R. II. 3). In andern FSllen waehsen die Tumorzellen yon der Aussen- und Innenfliiehe in sie ein und zerstSren alle ihre Elemente.
Eine Propagation auf die Papille und den Sehnerven war hie zu beobachten, dagegen sah man oft in der Gegend des S c h l e m m - sehen Kanals Sarkomzellen im Skleralgewebe und subeonjunctival am Limbus den B~ginn eines epibulb~ren Wachstums.
In weleher Weise erfolgt nun die E r n i ~ h r u n g der in das Auge implantierten wuchernden Geschwulstzellen ? Bei Impfung in die Vor- derkammer finden die Zellen in der Iris ein gef~sshaltiges Gewebe, und bei Injektion in den GlaskSrper kommt es wenigstens an der Einstiehstelle zur Beriihrung mit tier Aderhaut. Doeh nut in einzelnen
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Pgllen (R. IL 3, 1%. II. 7) finder yon hier aus eine st?irkere Neubil- dung primitiver Gefgsse im Tmnorgewebe start. Auffallend dabei ist, dass auch in der zentralen nekrotischen Geschwulstpartie bei R. II. 7 noeh viele kleine Blutgefgsse vorhanden sin& Anderseits liegen in grossen~ stark waehsenden Knoten - - soweit dies ohne Gef~ssinjek- tionen zu erkennen i s t - keine oder nur ganz spgrliehe Gefgsse (g. III. 6, R. IV. 1), aueh wenn das Wachstum auf der Iris start- finder (R. III. 40. Diese Befunde stimmen iiberein mit dem Resultat tier ausgedehnten Untersuchungen G o l d m a n n s ( 1 5 ) , dass die in Tu- morea vorkommenden Nekrosen nicht in erster Linie yon der Quan- titiit der Gefgssentwicklung abh~ingen.
Eine Gefgssneubildung in der Umgebung der Geschwulst ist in- nerhalb des UveMtractus sehwer festzustellen; sie ist bei R. III. 6 deutlieh in tier vor der Chorioidea liegenden Zone reaktiver Infiltra- tion und tritt besonders stark an der gefgsslosen Cornea hervor, in der sich leicht ein dichter Pannus entwiekelt.
FUr die Ernghrung des intraoku]aren Sarkoms spielt vor allem al~er aueh das in den Geweben und Fliissigkeiten des Auges vor- handene Material eine Rolle. Ein ganz gefiissloser Geschwulstmantel um die Linse, tier nur mit GlaskSrper und Linsenkapsel in Bertih- rung steht (R. II. 3)~ ist fiir seinen Stoffwechsel auf die ihn um- spiilende GlaskSrperfliissigkeit angewiesen. Die in tier zerfallenen Linsensubstanz sieh ausbreitenden Tumorziige miissen die F~ihigkeit haben, das Linseneiweiss zu assimilieren.
Dass innerhalb des Tumors, aueh wenn er keine Gefiisse ent- hi~lt, ein starker Fliissigkeitsweehsel stattfindet~ zeigt sich daring dass bisweilen (R. IV. 1) in kleinen nekrotischen Bezirken inmitten leben- tier pigmentloser Sarkomziige eine Anh~ufung yon freigewordenen FuseinkSrnern aus dem benachbarten Uvealtraetns zu beobachten ist, und dass zwischen subkapsul~rem Sarkom und Linsenkern zahlreiehe PigmentkSrner und Zelltrilmmer abgelagert werden. Vielleieht spielt diese passive Verschleppung des Pigments nach nekrotisehen Teilen aueh bei tier Pigmentierung der in Aderhautsarkomen vorkommenden Nekrosen eine gewisse Rolle.
Im Verg]eich mit den entspreehenden Spontantumoren zefgen die dureh Transplantation erzeugten ein ungemein rasehes Wachs- turn. Sehon nach einigen Wochen hubert sie eine Ausbreitung im Bulbus erlangt, die yon den Spontantumoren erst nach Monaten oder Jahren erreieht wird~ und das Waehstum tier seltenen meta- statisehen intraokularen Geschwiilste, die noeh eher in Parallele mi~
IJber intraokulare Transplantation yon Rattensarkom. 215 den Impftumoren zu setzen sind, bleibt iiberhaupt in engeren Grenzen.
Dagegen bildet die feste Bulbuswand ebenso eine Schranke fiir die Rattensarkome wie fiir die beim Menschen vorkommenden Tumoren.
Die ersteren erreiehen bei weitem nicht die Dimensionen, welche die subeutanen Impfgesehwiilste in der gleiehen Zeit annehmen. Ahnlich wie bei der klinischen Beobaehtung tritt am Rattenauge ein ,,Stadium glaueomatosum ~' auf, das sich wegen der dtinnen Wandung in einer VergrSsserung des Bulbus ~ussert. Bei Entwieklung der Geschwulst im GlaskSrper kommt ein Bild zu stande, das an das amaurotisehe Katzenauge erinnert: weite Pupille im reizlosen Auge, gelber Knoten im GlaskSrper (R. II. 7). Die Ektasie entsteht aueh in diesen Fi~llen dutch eine mit der Gesehwulstwueherung verbundene Cirkulations- stSrung, in erster Linie dadureh, dass die Abfuhrwege im Kammer- winkel verlegt werden (R. III. 4, R. II. 3) und zugleich eine er- hShte Exsudation stattfindet, class also der Raum fiir Tumor plus intraokulare Fliissigkeit zu klein ist. Die beschri~nkende Wirkung der Bulbuskapsel tritt darin zutage, dass eher das ganze Augeninnere yon Tumor ausgefiillt als dass die Bulbuswand durehbroehen wird (R. III. 6). Aueh ein so stark proliferierender Tumor wie R. IV. 1 hat naeh 2t]3 Monaten erst an einer kleinen Stelle die Sklera ganz eingesehmolzen; anderseits finder dort, wo dureh Perforation das g e m m n i s iiberwunden ist, an der Offnung die st~rkste Wueherung start (R. III. 4).
Sehr merkwiirdig ist der Fall R. IV. 1, in dem zugleieh mit einer Geschwulstentwieklung im GlaskSrper eine triehterfSmige Netz- hautablSsung entstanden ist, und in dem das subretinale Exsudat die einzige Fliissigkeit im Bulbus darstellt. Man muss wohl annehmen, dass die NetzhautablSsung sehr friihzeitig, vielleieht infolge der Ope- ration, entstanden ist, und dass die Tumorzellen sich wegen ihrer Tendenz, entlang den Oberfl~ehen zu wachsen, sich ganz an die Re- tina gehalten haben und den Verlanf derselben auch naeh ihrer Zer- stSrung noch bewahrt haben. Da der CilliarkSrper zerstSrt ist uncl in der Geschwulst nur sehr wenig Gef~sse sind, so spielt wahrsehein- lich die subretinale Flilssigkeit eine wichtige Rolle fiir die Ern~hrung des Tumors.
Bei den intraokularen Impftumoren liegen nach dem Ausgeftihrten die Verhiiltnisse besonders giinstig fiir eine totale Nekrose der Ge- sehwulst, wie sie in sehr seltenen Fiillen auch bei Aderhautsarkomen und Gliomen vorkommt. Wenn (lurch das Geschwulstwachstum eine fortschreitende ZerstSrung der gefiisshaltigen und absondernden Teile
Graefe~s Archly ffir O p h t h a l m o l o g i e . LXX.XI. ~,, 15
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des Bulbus eintritt, bevor eine extrabulb~re Propagation stattgefun- den hat, so kann der Tumor infolge eines durch lokale Verhfiltnisse bedingten Mangels an Nahrung zugrunde gehen. Bei R. III. 1 liegen die Verh~]tnisse aber anders, denn bier sind einige Gewebe wie die Retina noeh ganz gut erhalten; deshalb ist die Riickbildung des Tumors~ die hier nach deutliehem Wachstum einen nahezu totalen Schwund des Sarkoms mit hoehgradiger Phthisis bulbi herbeifiihrte, eher auf eine relative Sehwiiehung der Sarkomzellen zu beziehen. Sie steht n~ch meiner Auffassung in Paratlele mit den aueh bei sub- cutanen Impffumoren h~ufigen Riiekbildungen naeh anf~ngliehem Waehstum, beruht also auf einer Reaktion oder Disposition des ganzen Wirtsorganismus.
Die vorliegenden Versuche und die oben angefiihrten Transplan- tationen normalen und embryonalen Gewebes in die vordere Augen- kammer erg~nzen sich gegenseitig dadurch, dass sie das }Vachstum unter den gleichen Verh~iltnissen, gegenfiber den gleiehen Geweben zeigen und infolgedessen die verschiedenen Eigenschaften der einzelnen Gewebs~rten deutlich hervortreten lassen. Auch beim normalen Ge- webe kann eine m~ssige Volumzunahme und ein Einwachsen in die Hornhaut stattfinden (Stilek Lippensehleimhaut, van Dooremaal).
Beim embryonalen Gewebe ist das Wachstum viel umfangreicher, die Vorderkammer kann zu einem grossen Teil ausgefiillt werden, die Neubildung kann die Iris durehwaehsen und zwisehen die Hornhaut- lamellen eindringen. Dagegen finder keine vSllige ZerstSrung eines Tells der Cornea, keine ausgedehntere Ausbreitung auf den hinteren Bulbusabsehnitt start, wie bei den Sarkomtransplantationen. Das embryonale Gewebe hat demnach mit dem Sarkom eine erhShte Proliferationskraft und F~higkeit zu destruierendem Wachstum ge- meiasam, und der Untersehied erscheint noeh geringer, wenn wir bedenken, dass das Rattensarkom sich auch unter den Gesehw~ilsten durch seine Wachstumsenergie auszeiehnet. Inwieweit die Uberein- stimmnng in wichtigen Eigenseh~ffen auf einem genetisehen Zusam- menhang beruht~ dariiber sagen natiirlich alle diese Versuche nichts aus. Als die wesentliche Verschiedenheit tritt aueh bier hervor, dass das Waehstum des embryonalen Gewebe's unter fortsehreitender Dif- ferenzierung und Umwandlung in fertiges Gewebe vor sich geht, w~hrend das Rattensarkom dauernd auf der niedrigsten Stufe der Gewebsbildung stehen bleibt.
Mit einigen Worten mSehte ieh noch auf die intraokulare Trans- plantation bei artfremden Tieren eingehen, auch wenn die Versuche
Uber intraokulare Transplantation yon Rattensarkom. 217 bis jetzt noeh kein positives Resultat ergeben haben. Die Transplan- tierbarkeit der malignen Tiergeschwiilste beschr~nkt sich, yon seltenen Ausnahmen abgesehen, auf artgleiche Tiere. Uber das Wesen der Immunit~t artfremder Tiere stehen sieh nun verschiedene Anschau- nngen gegentiber. Die Mehrzahl de~ Forscher, so vor kurzem U h l e n - huth(16) und seine Mitarbeiter, nehmen eine Wirkung yon Anti- k5rpern an, v. D u n g e r n und Coca(17) eine verst~rkte Gewebs- reaktion naeh der Art der t3berempfindlichkeitserseheinungen. Da- gegen handelt es sieh naeh E h r l i c h und A p o l a n t ( 2 ) wenigstens bei den maximal virulenten Tumoren am eine besondere Art yon Immunit~t, die sogenannte athreptische, die darin besteht, dass einr ganz bestimmter N[ihrstoff dem Tumor im fremdartigen Organismus nicht in gentigendem Masse zur Verffigung steht, i
Da nun das Augeninnere naeh vielfachen Untersuchungen seh~
arm an Abwehrstoffen ist und auch der Ubertritt yon solchen aus dem Blur nur in geringem Masse st~tthat, so erseheinen die Be- dingungen ffir ein intraokulares Waehstum besonders giinstig. Ander¢
seits haben wir in der Linse eine Substanz, die nach den Untersu.
chungen U h l e n h u t h s und R S m e r s bei den versehiedenen Tiers arten biologisch gleichwertig ist, daher auch vielleicht den nach E h r - lich nStigen hT~hrstoff enthalten kann.
Von der ersten MSglichkeit ausgehend, maehte ich 7 mal Trans- plantationen mit Rattensarkom in die Vorderkammer und den Glas- kSrper yon Kaninchen. Um eine Beriihrung rait Linseneiweiss her- beizufiihren, nahm ich in andern 3 Versuc.hen naeh Sttiekimpfung in die Vorderkammer des K~ninehens eine einmalige oder wiederholte Diseission der Linse vor und spritzte in einem Fall eine Tumor- emulsion mSglichst tier in die Linse ein. In der ersten Gruppe blieben "die transplantierten S~tieke eine Zeitlang unvergndert und wurden dann immer kleiner, dagegen konnte in einem Fall mit Dis- eission eine etwa 18 Tage dauernde VergrSsserung des implantierten Stttekes beobaehtet werden, der dann eine schnelle AuflSsung zu- gleich mit Verschluss der Kapselwunde folgte, und nach der Ein- spritzung bildete sieh w~hrend der ersten 10 Tage ein gelbliehes, yon der Linse zur Einstichstelle in der Hornhaut ziehendes kegelfSrmig zugespitztes Gewebe aus. Dieses wurde dann sehr schnell kleiner und bei der Untersuchung des nach 15 Tagen enucleierten Bulbus land sich nur im Pupillargebiet auf der Linse eine kleine Gruppe spind- liger ZeUen mit vielen Mitosen, die aber mehr den Oharakter eines Granul&tionsgewebes. als eines Sarkoms hatte. Innerhalb der Linse
15"
218 L. Ruben
u n d im GlaskSrper lagen nekrotische Zelltriimmer. I n den andern F~llen yon ErSffnung der Linsenkapsel war der Verlauf nich~ anders wie in den F~illen der ersten @ruppe. Ob die voriibergehende, n u r makroskopiseh beobachtete Volumzunahme auf eine Begiinstigung des W a c h s t u m s dutch die Bertihrung, mit Linseneiweiss zurtiekzufiihrea ist, erseheint nach dem im ganzen negativen Ausfatl als zweifelhaft und bedarf noch weiterer Versuehe.
Z u m Sehluss spreche ich H e r r n Geh. R a t W a g e n m a n n meinea besten D a n k aus fiir das rege Interesse, mit dem er diese Arbeit begleitet hat, ebenso danke ieh H e r r n Professor y o n W a s i e l e w s k i herzlich fiir seine wertvollen Ratsehl~ige und der Direktion des I n - stituts far Krebsforschung fiir die 0 b e r l a s s u n g yon geeignetem Tier- material und sonstigen Hilfsmitteln.
L i t e r a t u r v e r z e i c h n i s . 1) L e w i n , Die b0sartigen Geschwtilste/ Leipzig 1909.
2) A p o l a n t , Die expgrimentelle Erforschung der Geschwiilste. Handb. yon K o l l e - W a s s e r m a n n . Erster Erg~nzungsband 1907.
3) v a n D o o r e m a a l , Die Entwicklung der in fremden Grund versetztenleben- den Gewebe. v. G r a e f e ' s Arch. f. Ophth. Bd. XIX, 3. 1873.
4) G o l d z i e h e r , Uber Implantationen in die vordere Augenkammer. Arch. L experim...Pathol. Bd. II. 1874.
5) Z a h n , Uber das 8ehicksal der in den 0rganismus implantierten Gewebe.
Virch. Arch. Bd. XCV, 3. 1884.
6) L e o p o 1 d, Experimentelle Untersuchungen fiber die ~tio]ogie tier Geschwiilste.
Virch. Arch. Bd. LXXXV, 2. 1881.
7) Baron v. T i e s e n h a u s e n , Zur Frag e fiber die Implantationen yon Embryo- nalgewebe. Virch. Arch. Bd. CXCV, 1. 1909.
8) v. H i p p e l , 0ber ein experimentelt erzeugtes Teratom. 88. Vers. d. ophth.
Ges. Heidelberg 1906.
9) Jiirgens. Verhandlungen der deutschen Gesellsehaft ffir Chirurgie. 1906 and 1907.
10) Fuchs, Uber Sarkom der Aderhaut usw. v. G r a e f e ' s Arch. f. 0phth.
Bd. LXXVII. 1910.
11) LSb, J a q u e s , Untersuchungen zur physiologischen Morphologie der Tiere.
Wiirzburg 1891.
12) L 5 b, L e o, Uber Regeneration des Epithels. Arch. f. Entwickhngsmechanik.
Bd. VI, 3. 1898.
18) C a r r e l and Burrows, An addition to the technique of the cultivation of tissues in vitro. 5ourn. of experimental Medicine. Vol. XIV, 3. 1911.
14) W a g e l i m a n n , Einiges fiber Fremdk{)rperriesenzellen im Auge. v. G r a e f e ' s Arch. f. Ophth. Bd. XLII, 9. 1896.
15) G o l d m a n n , Studien zur Bielogie der bSsartigen Neubildungen. Tfibingen 1911.
16) U h l e n h u t h , Hitndel u. S t e f f e n h a g e n , Untersuchungen fiber Ratten- sarkom. Arbeiten aus dem kaiserlichen Gesundheitsamt. Bd. XXXVI~4. 1911.
17) v. D u n g e r n u. Coca, Uber Hasensarkome, die in Kaninchen wachsen usw.
Zeitschr. f. ImmunitiitsforscK Bd. II. 1909.
Uber intraokulare Transplantation von Rattensarkom, 219 E r k l ~ i r u n g d e r A b b i l d u n g e n a u f T a f . X I V u. X V , F i g . 1 - - 6 . Fig. 1. ~bersiehtsbild R. IL 7. Vgl. S. 205. Farbige Mikrophotographie.
Vergr. 16 : I. Einstichkanat getroffen, yon dem Linsenkern nur einige Fasern im Schnitt.
a Epibulbi~rer Tumor, b Tumor im Glaskiirper, c Zur Seite und nach hinten gedri~ngter ,Linsenkern (angeschnitten).
Fig. 2. Ubersichtsbild R. IV. 1. Vgt. S. 207. Vergr. 12: 1, a Sarkomknoten. b Verschobener Linsenkern.
Fig. 3. Ubersichtsbild R. II, 3. Vgl, S. 204. Vergr. 16:1,
Fig. 4. Dutch Pfeil bezeichneter Teil der Fig. 3. Vergr. 100:1, Sarkom- zellenmante] um die Linse, Ziige yon Tumorze]len in der zerfallenen Linsen- substanz. Linsenkapsel nicht mehr kenntlich.
Fig. 5. Ausbreitung der Sarkomzellen van der Zontfla Zinnii, R. IIL 4.
Vgl. S. 203. Vergr. 190:1,
a Sarkomzellen entlang der Linsenkapsel, b an und zwisShen den Fasern der Zonu]a Zinnii. c Mitosen freiliegender Zellen. d Solide Geschwulstziige.
Fig. 6. Eindringen der Sarkomzellen zwischen die Hornhautlamellen, R. I[. 7.
Vgt. S. 205. Vergr. 125:1,
v. Oraefe's Arddv. Bd. LXXXI. Tar X I V
Fig. L
Fig. 2.
Verla~ yon Wilhelm Engelmatm in Leipzig.
• Oraefe's AtoMy. Bd. LXXXI. Fi E . 3.
af.. xv. Yg. 5. 5 Ferla~ con Wilhe~ ~bnann in Leipzig.
