weise aufgehalten werden, obwohl bei einigen Patienten trotzdem eine Leber- transplantation notwendig wurde (18).
Diese Berichte deuten darauf hin, dass wie bei anderen Autoimmunerkrankun- gen, beim APECED-Syndrom ebenso, eine immunsuppressive Strategie indi- ziert erscheint.
Ausblick
Das APECED-Syndrom ist eine selte- ne, monogene Autoimmunerkrankung.
Zu dieser Erkrankung sind aus europäi- schen (nicht skandinavischen) Ländern bislang überwiegend Einzelfallberichte veröffentlicht worden, und Studien, die mehr als 20 Patienten analysieren, sind insgesamt selten. Aufgrund dieser Da- tenlage möchten die Autoren bundes- weit Daten von APECED-Patienten sammeln und dieses modellhaft für die menschliche Autoimmunität stehende Krankheitsbild untersuchen (Kontakt:
Dr. med. A. Vogel und Prof. Dr. med. M.
P. Manns). Ziel ist es, ein aussagekräfti- ges Kollektiv zu identifizieren, um den natürlichen Verlauf der Erkrankung in Deutschland zu beschreiben. Dies könnte erlauben, Therapiestudien zu planen und Voraussetzungen für eine die Organfunktion erhaltende Therapie zu schaffen.
Manuskript eingereicht: 29. 10. 2001, revidierte Fassung angenommen: 30. 1. 2002
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 1428–1434 [Heft 21]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Michael P. Manns Abteilung für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie
Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Straße 1
30625 Hannover
E-Mail: Manns.Michael@mh-hannover.de
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A1434 Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 99½½½½Heft 21½½½½24. Mai 2002
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ntzündungen gehen mit einer ver- mehrten Aktivität von Zyklooxygen- ase (COX) und einer vermehrter Freisetzung von Prostanoiden einher.Zyklooxygenase existiert in den Isofor- men COX-1 und COX-2, die eine Schlüs- selrolle bei der Synthese der Prostanoide einnehmen. COX-1 wird konstitutiv ex- primiert und beeinflusst die Aggregation der Blutplättchen und wirkt protektiv auf die Magenschleimhaut. Die Expressi- on der COX-2 wird durch Entzündungs- mediatoren wie Interleukin-(IL-)1 oder Tumornekrosefaktor-(TNF-)ainduziert.
Die von COX-2 freigesetzten Prosta- noide führen zu Entzündungsreak- tionen, Schmerz und Fieber. S. Josef Smolen, Wien, berichtete auf dem ersten Fachkongress der neu gegründeten Rheumaforschungsinitiative in Tübingen (RFiT) von standardisierten Ganzblut- analysen (whole blood assay). Diese er- möglichen einen Vergleich der Wirkung von klassischen nichtsteroidalen Anti- phlogistika (NSAID) wie Ibuprofen, Na- proxen, Diclofenac mit moderneren Sub- stanzen, die spezifisch COX-2 inhibieren.
Die NSAID hemmen beide Isoformen, wogegen die selektiven COX-2-Hemmer wie Rofecoxib und Celecoxib die COX-1 kaum hemmen. COX-2 wird von den klassischen und den selektiven Inhibito- ren zu 80 bis 90 Prozent gehemmt. Die neuen selektiven COX-2-Inhibitoren zeigen also keinen neuen Effekt, sondern eine höhere Spezifität (Tabelle). Daher weisen COX-2-Inhibitoren weniger un- erwünschte Nebenwirkung, beispielswei- se auf die Magenschleimhaut, auf. Das wesentliche Problem der Behandlung mit NSAID sind gastrointestinale Ulze- ra, die in etwa 15 bis 30 Prozent der Fälle
auftreten und bei einem Prozent zu schweren Komplikationen und Todesfäl- len führen.
Patienten, die bei früherer NSAID- Behandlung ein Ulkus bekamen, entwik- keln bei erneuter Gabe drei- bis viermal häufiger Ulkusbeschwerden als Patien- ten, die NSAID gut tolerieren. Im Ver- gleich zu Unbehandelten erhöht sich das Ulkusrisiko bei niedriger NSAID-Dosie- rung um das Dreifache. Darüber hinaus steigt bei Hochdosisbehandlung dieses Risiko weiter um den Faktor 3 bis 4.
Ebenso ist ein höheres Lebensalter ein Risikofaktor, da das Ulkusrisiko bei 70- bis 80-jährigen viermal höher ist als bei 50- bis 60-jährigen Patienten. In verschie- denen Studien wurden hierbei im We- sentlichen keine Unterschiede zwischen COX-2-Hemmern und Stoffen wie Ibu- profen gefunden. Die COX-2-Inhibito- ren zeigten im Vergleich zu unbehandel- ten Kontrollen keine statistisch signifi- kante Steigerung der Ulkusrate.
Um die Ulkusrisiken der NSAID ge- genüber den COX-2-Inhibitoren direkt abschätzen zu können, sind Studien mit hohen Patientenzahlen erforderlich. Von 8 000 untersuchten Rheumapatienten entwickelten drei Prozent (pro 100 Pati- entenjahre) bei Gabe von NSAID Kom- plikationen des oberen und unteren Ga- strointestinaltraktes im Gegensatz zu 1,4 Prozent bei COX-2-Inhibitoren. Die Ri- sikoreduktion betrug etwa 60 Prozent.
Eine weitere Wirkung der NSAID ist die Hemmung der Plättchenaggregation, die bei 100 mg Acetylsalicylsäure pro Tag etwa 80 Prozent beträgt, bei COX-2- Hemmern aber nicht auftritt. Deshalb steigt die Blutungszeit bei COX-2-Inhibi- toren nicht signifikant an. Die Morta-
Kongressbericht
Rheumatoide Arthritis und Spondarthritiden
Nebenwirkungen antientzündlicher
Medikamente und neue Behandlungsansätze
Wilhelm K. Aicher
litätsraten waren in den großen erwähn- ten Studien nicht signifikant unterschied- lich. Ein wesentlicher Unterschied be- stand jedoch bei den kardiovaskulären Komplikationen, spezifisch beim Myo- kardinfarkt, wo klassische NSAID vier- fach besser abschnitten als COX-2-Inhi- bitoren. Eine weitere Komplikation stel- len die renalen Nebenwirkungen dar.
COX-1 und COX-2 werden in verschie- denen Geweben der Niere konstitutiv exprimiert, und Ödembildung oder Hy- pertonie treten bei beiden Medikamen- tengruppen auf.
Die genannten Nebenwirkungen der klassischen NSAID und der COX-2-In- hibitoren (Celecoxib und Rofecoxib) wurden auf einer internationalen Kon- sensuskonferenz verglichen. Hier wur- den einige pharmakologische Daten zu biologischer Halbwertszeit und der Resorptionsrate vorgestellt: Klassische NSAID haben eine Halbwertszeit von etwa 2 h, wogegen Rofecoxib eine Halb- wertszeit von etwa 15 h, Celecoxib von etwa 6 h aufweist. Rofecoxib wurde unter allen getesteten Dosierungen fast voll- ständig resorbiert, Celecoxib zu etwa 70 Prozent und bei höherer Dosierung mög- licherweise sogar noch geringer. Hyper- tension trat bei äquivalenter Dosierung bei Gabe von Celecoxib, Rofecoxib oder Naproxen gleich oft auf und war im Ver- gleich zu Placebo signifikant erhöht. Das heißt: Beide derzeit verfügbaren COX-2- Hemmer haben eine signifikant geringe- re Rate gastrointestinaler Nebenwirkun- gen im Vergleich zu klassischen NSAID.
Deshalb benötigen Patienten, die mit se- lektiven COX-2-Inhibitoren behandelt werden, keine Prophylaxe NSAID-indu-
zierter gastrointestinaler Komplikatio- nen. Es wurde gefordert, dass Studien mit Dosierungen durchgeführt werden soll- ten, wie sie den Patienten tatsächlich ver- abreicht werden. In den beiden publizier- ten Studien ist dies leider nicht immer der Fall gewesen. Derzeit sind keine Unter- schiede zwischen den beiden COX-2- spezifischen Inhibitoren in Bezug auf ga- strointestinale Komplikationen sowie auf Nieren- Leber- oder Herz-Kreislauf- Funktion bekannt. Darüber hinaus schei- nen die klassischen NSAID das gleiche Nebenwirkungsspektrum aufzuweisen.
Dennoch sollten kardiovaskuläre Risi- kopatienten bei Medikation mit COX-2- spezifischen Inhibitoren zusätzlich Ace- tylsalicylsäure einnehmen. Patienten mit einem höheren Risiko für gastrointesti- nale Komplikationen sollten bei COX-2- spezifischer Behandlung einen Proto- nenpumpenhemmer erhalten.
Spondarthritiden treten bei 0,6 bis 1,9 Prozent der Bevölkerung auf. Zur Be- handlung der ankylosierenden Spondy- litis (Morbus Bechterew) werden erfol- greich NSAID eingesetzt, so Joachim Sieper, Berlin. Im Gegensatz zur rheu- matoiden Arthritis wirken bei diesem Krankheitsbild weder Steroide, Me- thotrexat oder Leflunomid. TNF-a- Antagonisten sind bei rheumatoider Arthritis oder M. Crohn wirksam, und erhöhte Konzentrationen von TNF-a wurden bei M.-Bechterew-Patienten ge- funden. TNF-awirkt auf Makrophagen, Endothelzellen, synoviale Fibroblasten und Chondrozyten. Es aktiviert die Ent- zündungsreaktionen einschließlich der Infiltration von weißen Blutkörperchen, die Gefäßneubildung im Synoviom so-
wie die Destruktion des hyalinen Knor- pels. Deshalb wurde TNF-aals Thera- peutikum bei M. Bechterew getestet.
Bei einer ersten offenen Studie mit zehn M.-Bechterew-Patienten mit Anti-TNF- a-Antikörpern (Infliximab) gingen die Symptome merklich zurück. Dies wurde mittels BASDAI, einem subjektiven In- dex, ermittelt. Der BASDAI berück- sichtigt Schwäche, Schmerz in der Wir- belsäule, den peripheren Gelenken und Enthesien sowie die Morgensteifigkeit.
Eine placebokontrollierte multizentri- sche Studie mit 70 Patienten, die in einer aktiven Phase der Erkrankung waren, bestätigte eine gute Wirksamkeit der Anti-TNF-a-Antikörpertherapie. Ähn- liche Ergebnisse wurden unlängst von einer weiteren Gruppe publiziert. In beiden Studien wurde sowohl die sub- jektive Verbesserung der Lebensqua- lität berücksichtigt (BASDAI) als auch der Funktionsindex (BASFI), die Be- weglichkeit der Wirbelsäule (BASMI), die periphere Gelenkschwellung bei Enthesitis sowie Ergebnisse der Serum- proteine (CRP) oder der Blutsenkung.
Auf die Therapie haben vor allem Pati- enten angesprochen, die primär ein er- höhtes CRP hatten. Allerdings ist die Zahl der Patienten in den bisherigen Studien zu gering, um darüber verlässli- che Aussagen treffen zu können; ein Trend freilich wurde aufgezeigt.
Es traten aber auch bei dieser Inflixi- mab-Studie die bekannten Nebenwir- kungen, die mit Anti-TNF-a-Therapie einhergehen können, wie das Risiko an Tuberkulose zu erkranken, auf. Derzeit werden die Daten einer einjährigen Fol- low-up-Studie ausgewertet. Eine ver- gleichbare Studie mit löslichen TNF-a- Rezeptoren (TNF-a-Antagonist, Eta- nercept) weist ähnliche Ergebnisse aus.
Eine Zulassung dieser Medikamente auf Basis der vorgestellten Studien durch die europäischen Behörden dürfte im Jahr 2002 oder 2003 bereits möglich sein.
Allerdings kommt eine kürzlich veröf- fentlichte Studie zu dem Ergebnis, dass Etanercept Symptome eines systemi- schen Lupus erythematosus auslösen kann (Lancet 2002; 359: 579–580).
Anschrift des Verfassers:
Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Wilhelm K. Aicher Forschungslabor Orthopädische Klinik Eberhard-Karls-Universität Pulvermühlstraße 5, 72070 Tübingen M E D I Z I N
´ Tabelle ´
Wirkungswege der COX-abhängigen Prostanoide
COX-1 COX-2
Vorkommen Konstitutiv in allen Geweben Induziert durch Entzündung
Produkt Prostanoide Prostanoide
Zielgewebe Magen, Niere, Blutplättchen Immun-/Entzündungszellen, Niere Effekt Magendurchblutung Expression von pro-inflammatorischen
Säuresekretion ¯ Zytokinen (TNF, IL-1, IL-6, IL-8)
Durchblutung Durchblutung
Plättchenaggregation Endothelzellen
COX-1 kommt ubiquitär vor und wirkt sowohl im Gastrointestinaltrakt als auch auf die Niere und die Entzündungszellen; COX-2 wird nur nach Belastung (Verletzung, Entzündung o. ä.) exprimiert.
Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 99½½½½Heft 21½½½½24. Mai 2002 AA1435
