Archiv "Rheumatoide Arthritis – Frühdiagnose und Krankheitskontrolle" (08.07.2013)

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Deutsches Ärzteblatt

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8. Juli 2013 477 ÜBERSICHTSARBEIT

Rheumatoide Arthritis – Frühdiagnose und Krankheitskontrolle

Matthias Schneider, Klaus Krüger

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Zwischen 0,5 und 0,8 % der Erwachsenen er- kranken an einer rheumatoiden Arthritis (RA). Für Neuer- krankte sind die zentralen Konzepte Frühdiagnose, krankheitsmodifizierende Therapie (DMARD, „disease-modifying anti-rheumatic drugs“), Remission und multidisziplinäre Behandlung.

Methode: Im Rahmen der Entwicklung der S3-Leitlinie

„Management der frühen rheumatoiden Arthritis“ und der S1-Leitlinie „Stadienadaptierte medikamentöse Therapie der rheumatoiden Arthritis“ wurde eine selektive Literatur- recherche durchgeführt, die bis 20. 3. 2013 gezielt ergänzt wurde.

Ergebnisse: Bei Vorliegen einer Gelenkentzündung lassen sich Diagnose und Prognose einer RA anhand der Items Gelenkbefund, Akut-Phase-Reaktion, Serologie (Rheuma- faktoren [RF], Antikörper gegen citrullinierte Peptide/Pro- teine [ACPA]) und Symptomdauer (ACR-/Eular-Klassifika - tionskriterien 2010) unmittelbar sichern (PPV 85–97 %) beziehungsweise abschätzen. Eine frühzeitige, remissions- orientierte und adaptierte Therapie mit DMARDs („treat to target“) sichert für 40–60 % der Patienten mehrere Jahre eine normale körperliche Funktion ohne Behinderung. Die Betreuung durch ein interdisziplinäres Team fördert das Erreichen dieses Zieles. Die Risiken dieses Konzepts sind mit einer Abbruchrate von < 1/100 Patientenjahre gering, lebensbedrohliche Komplikationen eine Rarität.

Schlussfolgerung: Eine frühe Diagnose, eine Intervention mit DMARDs in den ersten drei Monaten der Erkrankung und das Erreichen einer Remission minimieren die Folgen einer RA. Ein sequenzieller Einsatz von DMARDs unter Ein- beziehung von Biologika bei Non-Respondern im Sinne eines „treat to target“-Prinzips optimiert die Langzeitprog- nose, was in Studien für einen Zeitraum von bis zu acht Jahren nachgewiesen ist.

►Zitierweise

Schneider M, Krüger K: Rheumatoid arthritis—early diagnosis and disease management.

Dtsch Arztebl Int 2013; 110(27−28): 477−84.

DOI: 10.3238/arztebl.2013.0477

I

n Deutschland leidet etwa jeder Dritte ab dem 20.

Lebensjahr und jeder Zweite ab dem 40. Lebens- jahr an chronischen Gelenkbeschwerden (1). Eine der gravierenden und für die Folgen relevantesten Ursachen für solche Schmerzen ist die rheumatoide Arthritis (RA). Mit einer Prävalenz von 0,5 bis 0,8 % der erwachsenen Bevölkerung ist sie die häufigste entzündlich rheumatische Erkrankung (e1). Die Inzi- denz steigt mit dem Alter an und liegt für Männer bei 25–30 und für Frauen bei 50–60 je 100 000 Erwach- sene (e2, e3).

Vor 25 Jahren wurde die Diagnose der rheumatoiden Arthritis nach durchschnittlich über zweijähri- gem Krankheitsverlauf gestellt und die Therapie in Abhängigkeit von der klinischen Symptomatik langsam intensiviert (e4). Diese Vorgehensweise führte zu Behinderung, chronischen Schmerzen und hatte eine frühzeitige Berentung und eine Mortalitätsrate von mehr als 20 % innerhalb von 10 Jahren zur Folge (2, 3).

Heute fordern Leitlinien

●

eine krankheitsmodifizierende Therapie in den ersten 3 Monaten

●

eine kontinuierliche Kontrolle der Krankheits- aktivität

●

als Therapieziel eine Remission

●

die Versorgung durch ein multidisziplinäres Team (4; ↑↑ [↑↑, Diesen Empfehlungen liegen Studien mit großer Ergebnissicherheit zugrunde, die einen eindeutigen Nutzen gegenüber dem Ri- siko belegen]).

Ein Vergleich zur Vorgehensweise bei akzeptier- ten Notfällen wie Herzinfarkt mit Indikation zu Früherkennung, Abklärung und gegebenenfalls In- tervention ist nicht abwegig: Auch die neu aufgetre- tene rheumatoide Arthritis ist ein Notfall. Für eine optimale Langzeitprognose ist ein koordiniertes Zu- sammenspiel der verschiedenen Versorgungsebenen notwendig.

Material und Methode

Im Rahmen der S1-Leitlinie „Stadienadaptierte medi- kamentöse Therapie der rheumatoiden Arthritis“ (5) und der S3-Leitlinie „Management der frühen rheumatoiden Arthritis“ (4) wurden systematische Literaturre- cherchen bis zum 31. 8. 2011 durchgeführt.

Die bis zum 20. 3. 2013 erschienene Literatur zu den Themen „Diagnose“, „Remission“ und „multi-

Poliklinik für Rheumatologie, Universitätsklinik Düsseldorf, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf: Prof. Dr. med. Schneider Praxiszentrum St. Bonifatius, München: Prof. Dr. med. Krüger

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8. Juli 2013 disziplinäres Team“ wurde durch die Autoren gezielt

ergänzt. Hierbei wurden im Wesentlichen randomi- sierte kontrollierte Studien berücksichtigt.

Diagnose

Der erste große Schritt zur Optimierung der Langzeit- prognose ist die frühzeitige Sicherung der Diagnose RA. Das Leitsymptom einer RA ist die Gelenkschwel- lung, für die zunächst andere mögliche Ursachen aus- zuschließen sind (Grafik).

Auch wenn sie nicht primär zu den Diagnosekrite- rien zählen, so können die neuen ACR-/Eular- 2010-Klassifikationskriterien für die RA (Tabelle 1) (6) doch als solche verwendet werden. Diese Klassifikati-

onskriterien wurden anhand von neun Frühkohorten von Patienten mit Gelenkschwellungen (n = 3 115) entwickelt (6). Der Endpunkt „Diagnose RA“ war die Not- wendigkeit für eine krankheitsmodifizierende Therapie mit Methotrexat nach einem Jahr (7).

Neben dem Kriterium der Gelenkschwellung basiert die Klassifikation auf weiteren Items wie

●

Zahl und Art (klein/groß) der Gelenke, die schmerzhaft/geschwollen sind

●

Laborparametern (Rheumafaktor, ACPA [Anti- körper gegen citrullinierte Peptide/Proteine]

und CRP [C-reaktives Protein])

●

Symptomdauer (Tabelle 1) (6).

Diese Items werden nach ihrer Ausprägung ge- wichtet. Dabei basiert die Gewichtung im Wesentli- chen auf den Odds Ratios für die Differenzierung von Früharthritis-Patienten, die nach 12 Monaten eine DMARD- Therapie („disease-modifying antirheumatic drugs“) erhielten und solchen ohne. Ein Sum- menscore von ≥ 6 ordnet ein Krankheitsbild als RA ein, wenn eine andere Erkrankung als Ursache der Symptome ausgeschlossen ist (6). Die AUC (Recei- ver Operating Characteristic: Sensitivität [Rate der richtig Positiven] als Ordinate gegen 1-Spezifität [Rate der Falschpositiven] als Abszisse) für diesen Grenzwert von 6 beträgt bei Analyse in verschiedenen Kohorten 0,66–0,82 (6).

Da bei Diagnosestellung noch kein Schaden vorliegen sollte, muss die Erkrankung auch ohne Ero- sionen klassifizierbar sein. Typische radiologisch nachweisbare Erosionen an mehreren Gelenken rei- chen allerdings nach den neuen Kriterien unabhän- gig von allen anderen Befunden aus, ein Krankheits- bild als RA zu klassifizieren.

Neben dem Gelenkbefund besitzen Antikörperbe- funde das größte Gewicht für Klassifikation und Dia - gnose. In der täglichen Praxis reicht es also aus, einen Antikörper, Rheumafaktoren oder Antikörper gegen zyklisch-citrullinierte Peptide (Anti-CCP-Anti- körper oder ACPA) zur Abklärung von Gelenkbe- schwerden zu quantifizieren.

Die Klassifikationskriterien tragen zur frühzeiti- gen Diagnosesicherung einer RA bei. Erste Analysen zeigen, dass sich insgesamt ein hoher positiver prä- diktiver Wert (PPV 85–97 %) für die Notwendigkeit einer DMARD-Therapie ergibt (e5) und viele früher als undifferenzierte Arthritis betrachtete Erkran- kungsbilder als RA eingeordnet werden (e6). Aller- dings ist der negative prädiktive Wert (NPV 27–59 %) vergleichsweise niedrig, was bedeutet, dass Patienten mit Früharthritis auch dann sorgfältig weiter beobachtet werden müssen, wenn sie primär die Klassifikationskriterien nicht erfüllen (e5). Dies gilt vor allem für seronegative (ohne Rheumafakto- ren [RF] und ACPA) Patienten (e7). Bis zu 20 % der Patienten, die die neuen Kriterien erfüllen, haben andere Erkrankungen (e5).

Bei Verdacht auf eine RA sollen BSG (Blutkörper- chensenkungsgeschwindigkeit), CRP, ACPA und Rheumafaktor bestimmt werden (4; ↑↑)

Gelenkbeschwerden

Anamnese/

Untersuchung

Labor BSG, CRP, BB klinische Chemie

gegebenenfalls Röntgen (OA?, Fraktur?)

palpable Gelenkschwellung

ohne Trauma, Infekt ...

Verlaufsbeobachtung gegebenenfalls symptomatische

Therapie mit NSAR Schmerzen/Schwellung

Dauer Ruhe/Bewegung Anzahl der Gelenke > 2

Trauma Belastung Morgensteife > 60

rez. Gelenksteife

> 2 Gelenke

> 6 Wochen

Röntgen:

OA

Überweisung zum Rheumatologen (gegebenenfalls überbrückende Therapie mit NSAR)

< 6 Monate BSG/CRP

Osteoarthrose NSAR, physikalische Therapie, Orthopädie BSG/CRP

oder andere Ursache, zum Beispiel

Infekt

Z 2 Wochen Z 3 Monate ja

nein GRAFIK

Diagnostischer Algorithmus bei Gelenkschwellung. Aus (4) Schneider M, Lelgemann M, Abholz HH, et al.: Management der frühen rheumatoiden Arthritis. Heidelberg: Springer Verlag 2011. Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Springer, Heidelberg.

BSG, Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit; CRP, C-reaktives Protein; NSAR, nichtsteroi- dale Antirheumatika; BB, Blutbild; rez, rezidivierende; OA, Osteoarthrose; ↑, erhöht

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8. Juli 2013 479 Therapie

Eine koordinierte Behandlung durch alle beteiligten Disziplinen soll gewährleisten, dass der Patient konsis- tente Informationen erhält. Deswegen sind standardi- sierte Patienteninformation und -schulung, wie sie von der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie in Ko- operation mit der Deutschen Rheuma-Liga entwickelt wurden, essenzielle Bestandteile der Behandlung von RA-Patienten, auch wenn die Studien zu deren Effekten klein und heterogen sind, und durch viele andere Ein- flüsse zu keinem signifikanten Ergebnis kommen (8).

Gerade bei Erkrankungsbeginn, wenn die Betroffe- nen mit viel Neuem und Bedrohlichem konfrontiert werden und viele Entscheidungen möglichst schnell treffen sollen, sind sie häufig überfordert. Deshalb sollten Patienten – insbesondere die, bei denen Zei- chen unzureichender Krankheitsbewältigung zur Be- schwerdepersistenz beitragen – zusätzlich ein Ange- bot für eine psychologische Intervention bekommen.

Körperliche Funktion und aktive Bewegung sind zentrale Größen im Leben mit RA. Die Leitlinie „Frühe RA“ empfiehlt den Therapeuten, ihre Patienten zu er- mutigen, regelmäßige dynamische Bewegungsübungen und ein individuell abgestimmtes Kraft- und Ausdauer- training durchzuführen, auch wenn valide Studien dazu fehlen (4; ↑ [↑, Diesen Empfehlungen liegen Studien zugrunde mit eingeschränkter Ergebnissicherheit und/

oder geringem Nutzen gegenüber Risiko]).

Bei Einschränkungen der Handfunktion und von Alltagsaktivitäten ist eine qualifizierte ergotherapeu- tische Beratung zu empfehlen (4; ↑). Ein systematischer Review von 2002 zeigt, dass die Patienten vor allem signifikant von Unterweisungen profitieren, wie sie ihre Gelenke schützen können (9).

DMARD-Therapie

Zentrales Element in der Behandlung der RA-Patien- ten ist der Einsatz von krankheitsmodifizierenden Medikamenten (DMARD) (4; ↑↑). Zu dieser Gruppe von Medikamenten gehören

●

die klassischen synthetischen DMARD (kDMARD) (Tabelle 2)

●

die biologischen DMARD (bDMARD, Biologi-

●

ka)die Glukokortikoide (GC).

Entgegen der allgemeinen Ansicht sind DMARD gut verträglich. Ihre Toxizität liegt nicht über der von den viel verwendeten, nur symptomatisch wirk- samen NSAR (nichtsteroide Antirheumatika) (e8) (Tabelle 2).

Grundsätzliche Prinzipien: früher Beginn und Zielorientierung – Man weiß heute, dass nicht die ra- sche Symptomlinderung (mit NSAR und GC erreich- bar), sondern vor allem die schnellstmögliche Hem- mung der Krankheitsprogression wichtig ist, und diese erfordert den konsequenten Einsatz von DMARD.

Aus ethischen Gründen sind mehrjährige placebo- kontrollierte Therapiestudien, durch die man den Verlauf der RA ohne beziehungsweise mit adäquater Therapie vergleichen könnte, nicht möglich. In Ko- hortenstudien lässt sich jedoch zeigen, dass 47–53 % aller Patienten mit einer frühen RA im Verlauf von fünf Jahren eine mittelgradige bis schwere Funkti- onseinschränkung entwickeln (10–12). Mit dem Ein- satz von kDMARD im ersten Erkrankungshalbjahr lassen sich initiale Funktionsverluste bei mehr als 80 % der Patienten rückgängig machen (13). Eine Krankheitsremission ist auf diese Weise bei 42–48 % zu erreichen (13, 14). Die Zahl struktureller Gelenk- schäden ist signifikant mit der Krankheitsdauer bis zur Ersttherapie assoziiert (15).

Ein systematischer Review von 38 placebo - kontrollierten Studien konnte für alle kDMARD mit Ausnahme der Antimalariamittel eine signifikante Hemmung der radiologisch nachweisbaren Pro - gression belegen (16). Bei Beginn der DMARD- Therapie im ersten Halbjahr lässt sich diese radiologische Progression im Vergleich zur Progression bei verzögertem Beginn (im zweiten Jahr) halbieren (17–19).

TABELLE 1

2010 ACR-/EULAR-Klassifikationskriterien der rheumatoiden Arthritis (RA) (6)*

* Grundvoraussetzung für die Anwendung der Kriterien ist die Sicherung eines geschwollenen Gelenks und der Ausschluss einer anderen Ursache der Gelenkbe- schwerden. Ab 6 Punkten gilt eine RA als gesichert (RF = Rheumafaktor; ACPA = Antikörper gegen citrullinierte Peptide/Proteine). Der Nachweis von RA-typischen Erosionen sichert die RA auch ohne die übrigen Kriterien. PPV (85–97 %); ACR, American College of Rheumatologie; EULAR, European League against Rheuma- tism; CRP, C-reaktives Protein; BSG, Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit; pos., positiv; mind., mindestens; einschl., einschließlich

Punkte geschwollene/

schmerzhafte Gelenke Serologie RF und ACPA akute Phase CRP und BSG Symptomdauer

0

≤ 1 (mittel)großes

negativ normal

< 6 Wochen

1 2–10 (mittel)große

mind. 1 erhöht ab 6 Wochen

2 1–3 kleine

mind.1 schwach pos.

3 4–10 kleine

mind. 1 hoch pos.

5 mind. 11 einschl. kleiner

Gelenke

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8. Juli 2013 TABELLE 2

Zugelassene DMARD für die Behandlung der rheumatioden Arthritis (kDMARD weiß; bDMARD olive) Wirkstoff

Abatacept

Adalimumab

Anakinra

Antimalariamittel

Azathioprin Certolizumab

Cyclosporin

Etanercept

Golimumab

Infliximab

Leflunomid

Dosierung

10 mg/kg KG/

4 Wochen nach Induktion

40 mg/2 Wochen

100 mg/d

4 mg Chloroquin/kg oder > 6,5 mg Hydroxychloroquin/kg

KG/d 2–3 mg/kg KG/d 200 mg/2 Wochen

nach Induktionsphase

2,5–3,5 mg/kg KG/d

50 mg/Woche

50 mg/Monat

3–5 mg/kg KG alle 8 Wochen nach Induktion

10–20 mg/d

Grad der Empfehlung (S1-Leitlinie [40])

↑↑

↑

–

↑↑

↑

↑↑

Wann einsetzen?

als 1. oder 2.

bDMARD nach unzureichendem

Ansprechen auf 2 kDMARDs als 1. oder 2.

Ansprechen auf 2 kDMARDs

als Alternative zum 1. oder 2. bDMARD-

Einsatz als Alternative zum 2. kDMARD oder als Kombinationstherapie

für kDMARDs als Alternative zum

2. kDMARD als 1. oder 2.

Ansprechen auf 2 kDMARDs als Alternative zum 2. kDMARD oder in Kombination mit

kDMARDs als 1. oder 2.

Ansprechen auf 2 kDMARDs als 1. oder 2.

Ansprechen auf 2 kDMARDs

als 1. oder 2.

Ansprechen auf 2 kDMARDs als Alternative zum 1. oder 2. kDMARD

oder als Kombinationstherapie

für kDMARDs

Häufige unerwünschte Wirkungen

(> 1/100; gemäß Therapieüberwachungsbögen DGRh [http://dgrh.de/therapieueberwachen.html]

soweit nicht anders zitiert)

Hyperlipidämie, Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, Bronchitis, Husten, Infektion der oberen Atemwege (einschließ- lich Tracheitis, Nasopharyngitis), Rhinitis, Abdominalschmer- zen, Übelkeit, Diarrhö, Dyspepsie, Hautausschlag, Herpes simplex, Harnwegsinfektion, Müdigkeit, Gewichtsverlust, Hyperto- nie, Flush-Symptomatik

Abfall der Hämoglobinkonzentration, Hypertonie, Kopfschmer- zen, Schwindel, Benommenheit, Infektionen der oberen Atem- wege, Rhinitis, Sinusitis, Bronchitis, verstärkter Husten, Pneu- monie, Übelkeit, Diarrhö, Halsschmerzen, Transaminasenan- stieg, Reaktionen an der Einstichstelle, Hautausschlag, Pruri- tus, Herpes simplex, Harnwegsinfektion, Reaktionen an der Einstichstelle, Gewichtsverlust, Grippesyndrom

Reaktionen an der Einstichstelle, Kopfschmerzen

Nausea, Appetitlosigkeit, Diarrhö

Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Leukopenie, Anämie, Infektion, Arzneimittelfieber

Infektionen der Harnwege, Herpes simplex, Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Schwindel, Hautausschlag, Pruritus, Erschöpfung, Pyrexie, Schmerzen und Rötungen an der Applikationsstelle (Fachinformation 04/2009)

Appetitlosigkeit, Übelkeit und gelegentliches Erbrechen, Durchfall, Muskelzucken und -krämpfe können auf einen Magnesiummangel hinweisen, leichtes Zittern der Hände, leichte Zunahme der Körperbehaarung, Schwellung und Entzündung des Zahnfleisches, Hypertonie, Müdigkeit Reizungen an der Injektionsstelle, Infekte

Infektion der oberen Atemwege (Nasopharyngitis, Pharyngitis, Laryngitis und Rhinitis), bakterielle Infektionen (z. B. Entzün- dung des Unterhautzellgewebes), virale Infektionen (z. B. Grip- pe und Herpes), Bronchitis, Sinusitis, oberflächliche Pilzinfektio- nen, Anämie, allergische Reaktionen (Bronchospasmus, Über- empfindlichkeit, Urtikaria), Auto-Antikörper-Positiv, Depression, Schlaflosigkeit, Schwindel, Parästhesien, Kopfschmerzen, Hy- pertonie, Obstipation, Dyspepsie, gastrointestinale und abdominale Schmerzen, Übelkeit, erhöhte ALT/GPT-Werte, erhöhte AST/GOT-Werte, Alopezie, Dermatitis, Juckreiz, Hautaus- schlag, Fieber, Asthenie, Reaktion an der Injektionsstelle (z. B.

Erythem, Urtikaria, Induration, Schmerz, Bluterguss, Juckreiz, Reizung und Parästhesie), verzögerte Wundheilung, Beschwer- den im Brustbereich (Fachinformation 11/2012)

Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, Infektionen des oberen und unteren Respirationstraktes z. B. Sinusitis, Pneu- monie, Übelkeit, Diarrhö, Transaminasenanstieg, Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus, Infusionsreaktionen

Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Mundulzera, erhöhte Leberparameter, Leukozytopenie, Kopfschmerzen, Schwindel, Asthenie, Hypertonie, Ekzem, verstärkter Haaraus- fall, Hautausschlag, Juckreiz, Gewichtsverlust, Mutagenität, Te- ratogenität (die beiden letzten im Tierversuch)

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8. Juli 2013 481 In einer holländischen Früharthritis-Studie (610

Patienten mit mittlerer Symptomdauer von 17 Wo- chen) waren unter sofort begonnener intensiver DMARD-Therapie (Methotrexat + Prednisolon) bereits nach vier Monaten rund 60 % der Patienten in kompletter Remission (20). Vergleicht man Kohorten mit raschem und um 3–6 Monate verzögertem Beginn einer DMARD-Therapie, so führt die Verzögerung von wenigen Monaten im vierjährigen Verlauf zu einer signifikant auf das Doppelte erhöhten radiologisch fassbaren Progression (2,5 Punkte versus 1,3 Punkte pro Jahr im radiologischen Score) (21). In einer weiteren holländischen Studie wurden Patienten, bei denen die Diagnose innerhalb von 12 Wochen gestellt wurde, mit Patienten verglichen, bei denen die Diagnose mit Verzögerung über 12 Wochen hinaus gestellt wurde (22). Bereits diese Verzögerung von wenigen Monaten bewirkte im sechsjährigen Verlauf eine um 30 % höhere Rate von Destruktionen sowie eine fast auf die Hälfte reduzierte Rate an DMARD- freier Remission. Am Beispiel von MTX konnte gezeigt werden, dass eine konsequente DMARD-Thera- pie die Mortalität der RA um 60 % (im Vergleich zu keinem MTX) reduziert (23). Durch einen sofortigen Einsatz einer DMARD-Therapie im Frühstadium der Erkrankung ließ sich in einer finnischen Untersu- chung eine Zunahme der Mortalität komplett verhindern (24). Die Anwendung moderner Behandlungs- strategien zu Beginn der DMARD-Therapie sorgte innerhalb weniger Wochen bei überwiegender Interven- tion mit MTX beziehungsweise MTX in Kombination mit weiteren DMARD (holländische Langzeitunter- suchung) ebenfalls für eine Reduzierung der Mortali- tät auf das Niveau der Normalbevölkerung (25).

„Treat to target“

Neben dem frühestmöglichen DMARD-Beginn sind die Orientierung an einem Therapieziel und Adaptie- rung der Therapie zumindest alle drei Monate sinn- voll („treat to target“) (4; ↑↑).

Das Therapieziel ist die Unterdrückung der Krankheitsaktivität, die klinische Remission (4, 26;

↑↑). Diese ließ sich in einer finnischen Studie bei DMARD-Beginn innerhalb der ersten vier Mona- te in 35 % der Fälle, bei Beginn jenseits des vierten Monats hingegen nur in 10 % der Fälle erreichen (14). Systematische Reviews zeigen, dass eine an- haltende klinische Remission ein guter Surrogat - marker für bessere Langzeitfunktionalität und gerin- gere radiologisch fassbare Progression ist (27, 28).

Weitere relevante Einflussgrößen auf die Langzeit- folgen sind die frühe radiologisch fassbare Destrukti- on (29) und der ACPA-Status (Patienten mit oder ohne Antikörper gegen citrullinierte Peptide/Proteine) (e9). Radiologisch fassbare strukturelle Gelenkschä- den beeinflussen signifikant die körper liche Funkti- on der Betroffenen. Die jährliche radiologische Er- fassung der eingetretenen Schäden ist daher ein Kon- trollparameter für die Effektivität der Therapie (4).

Der Einsatz von bDMARD führt zur Minimierung der radiologisch fassbaren Progression unabhängig vom klinischen Ansprechen (e10). Diese Eigenschaft ist für kDMARD nicht nachgewiesen. So zeigten in einer randomisiert-kontrollierten Vergleichsstu - die von Patienten, die mit MTX behandelt wurden, versus Patienten, die MTX + Infliximab bekamen, die MTX-Patienten in Remission keine radiologisch fassbare Progression, bei hoher Krankheitsaktivität jedoch einen jährlichen Anstieg um 6,5 Punkte im

↑, Diesen Empfehlungen liegen Studien zugrunde mit eingeschränkter Ergebnissicherheit und/oder geringem Nutzen gegenüber Risiko.

↑↑, Diesen Empfehlungen liegen Studien mit großer Ergebnissicherheit zugrunde, die einen eindeutigen Nutzen gegenüber dem Risiko belegen.

DMARD, „disease-modifying antirheumatic drugs“, bDMARD, biologische DMARD; kDMARD, klassische synthetische DMARD;

DGRh, Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie Methotrexat

parenterales Gold Rituximab

Sulfasalazin

Tocilizumab

10–25 mg/Woche

50 mg/

2 Wochen nach Einschleichphase 2-mal 1 000 mg im Abstand von 2 Wochen

alle 6–12 Monate 2 g/d nach Einschleichphase

8 mg/kg KG alle 28 Tage

↑↑

↑

↑↑

↑

↑↑

als 1. kDMARD oder als Kombination zu kDMARDs und vor

allem bDMARDs als Alternative zum

2. kDMARD als 2. bDMARD nach unzureichendem Ansprechen auf

2 kDMARDs als Alternative zum 1. oder 2. kDMARD

oder als Kombinationstherapie

für kDMARDs als 1. oder 2.

Biologikum nach unzureichendem Ansprechen auf

2 kDMARDs

Stomatitis, Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen, Transaminasenan- stieg

Dermatitis, Stomatitis, Pruritus, Eosinophilie, Proteinurie, Abla- gerungen Kornea/Linse bei Golddosis > 1 500 mg (harmlos), Metallgeschmack

Infektion der Atemwege, Infusionsreaktionen, grippeähnliche Symptome, Infektionen, vorübergehende Hyperurikämie (15 %)

Exanthem, Pruritus, Nausea, abdominale Schmerzen, Appetit- losigkeit, Hyperchromasie, Oligospermie, reversible Fertilitäts- störung beim Mann, Kopfschmerzen, Schwächegefühl, Müdig- keit

Haut- und Unterhautinfektionen, Pneumonie, oraler Herpes simplex, Herpes Zoster, Mundulcera, Gastritis, Exanthem, Pru- ritus, Kopfschmerzen, Schwindel, Transaminasen-Erhöhung, Hypertonie, Leukopenie, Neutropenie, Konjunktivitis

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8. Juli 2013 radiologischen Score. Bei den Patienten unter MTX

+ Infliximab hingegen lag die Progression sowohl in Remission als auch bei hoher Aktivität nahe Null (30).

Die Krankheitsremission wird über Scores erfasst, in die die klinisch und laborchemisch relevanten Be- funde eingehen (28, 31). In Deutschland wird meist der „disease activity score“ (DAS28) verwendet, der sich zusammensetzt aus den Messgrößen:

●

Anzahl der geschwollenen und druckschmerz- haften Gelenke

●

BSG oder CRP

●

Eigeneinschätzung des Befindens durch den Pa- tienten (e11).

Ein Wert ≤ 2,6 zeigt eine niedrige Krankheitsakti- vität an, Werte > 5,1 sind ein Indikator für eine hohe Krankheitsaktivität. Das Ziel der Therapie ist somit, Werte von < 2,6 zu erreichen, was einer niedrigen Aktivität entspricht, bei schon fortgeschrittener Er- krankung < 3,2.

Die Krankheitsaktivität sollte, zum Beispiel mit- tels DAS28, regelmäßig dokumentiert werden; ihre Einschätzung trägt zur Therapiesteuerung bei. Lang- zeitstudien mit Anwendung einer solchen Strategie haben eine optimale Langzeitprognose gezeigt (mit einer Krankheitsdauer von durchschnittlich 23 Wo- chen). So zeigten in der mit 508 RA-Patienten durch- geführten holländischen BeST-Studie nach fünf Behandlungsjahren 48 % eine komplette Remission (14 % sogar eine medikamentenfreie Remission), der mittlere Funktionsstatus war nahezu normal (13).

Auch die jährliche radiologisch nachweisbare Pro- gressionsrate lag im minimalen Bereich (1,5 Punkte auf einer 400-Punkte-Skala). Einen weiteren Beleg für den Vorteil des „treat to target“-Prinzips liefert der Vergleich zweier französischer Kohorten mit diesem remissionsorientierten strategischen Vorgehen versus Standard-Therapie (Vorgehen nach persönli- cher Präferenz der Behandler) (32). Hier erreichten 20 Patienten (32,3 %) versus 13 Patienten (10,2 %) das kombinierte Ziel aus Remission, normalem Funktionsstatus und keiner radiologisch fassbaren Progression, was einer Odds Ratio von 3,65 entspricht.

Therapiesequenz

Es war das Ziel zahlreicher Therapiestudien im letzten Jahrzehnt, die optimale Therapiesequenz in der Versorgung mit DMARD herauszufinden. Letztlich ist immer eine Individualentscheidung unter Berück- sichtigung von Risikoprofil und Präferenzen der Be- troffenen zu treffen. Als Konsens gilt jedoch, dass Methotrexat (MTX) als Mittel der ersten Wahl als Monotherapie und als Kombinationspartner bei der Behandlung mit kDMARD eingesetzt werden soll (4;

↑↑). Hauptgrund hierfür ist eine im Vergleich zu anderen kDMARD sehr gute Nutzen-Risiko-Relation und Langzeitadhärenz. In zahlreichen randomisier- ten kontrollierten Studien (RCT) konnte gezeigt werden, dass unter Studienbedingungen bereits mit einer

MTX-Monotherapie (in Kombination mit einem Low-dose-GC) in 25–30 % eine Remission erreicht werden kann (13, 33). Bei optimierter Anwendung mit Ausdosierung und parenteraler Verabreichung von MTX sowie optimaler GC)-Dosierung (inklusive intraartikulärer Gabe) lässt sich die Rate verdop- peln, sie lag in der dänischen CIMESTRA-Studie bei 43 % (34), in der holländischen IMPROVED-Studie sogar bei 65 % (20).

kDMARD inklusive MTX haben einen verzöger- ten Wirkungseintritt. Deshalb sollte bis zum Errei- chen der vollen Wirkung der Basistherapie das kDMARD mit einer GC-Therapie kombiniert werden (4; ↑↑). Für GC wurde nachgewiesen, dass sie mit Therapiebeginn sofort die Entstehung beziehungsweise das Fortschreiten von Destruktionen bremsen (e12) und die Remissionsrate erhöhen (e13). Über die Kortisondosis, die zu diesem Zeitpunkt optimal ist, gibt es keine abschließende Evidenz. Mehrheit- lich werden um 0,5 mg/kg KG Prednisolon-Äquiva- lent initial eingesetzt, die Dosierungen in Studien schwanken zwischen 10 und 60 mg/d (e14). Die Do- sis sollte abhängig von der klinischen Symptomatik langsam auf ≤ 7,5 mg Prednisolon-Äquivalent reduziert werden und zusätzlich zur Therapie mit kDMARDs niedrigdosiert fortgeführt werden.

Falls die Patienten nicht ausreichend auf die kDMARD-Starttherapie ansprechen, in der Regel MTX + GC, oder bei Hochrisikopatienten schon zu Beginn, sind zwei Arten von Therapieeskalation möglich (e15): Üblicherweise wird MTX zunächst mit anderen kDMARD kombiniert. Evidenzbasiert kann vor allem durch die Kombination MTX + Sul- fasalazin + Hydroxychloroquin (35, e15) und die Kombination MTX + Leflunomid (36) die Ansprech- rate signifikant erhöht werden. In der ersten der beiden Studien wurde unter der Dreifachkombination ein gutes Ansprechen bei 24/31 Patienten (77 %) versus 12/36 (33 %) unter MTX allein erreicht, in der zweiten Studie eine ACR-70-Response (in etwa äquivalent zu Remission) von 10 % unter MTX + Le- flunomid versus 2,3 % unter MTX allein.

Selbst bei frühem Behandlungsbeginn und Aus- schöpfen aller Ressourcen seitens der kDMARD- + GC-Therapie kann die Krankheit nur bei maximal 60–80 % der Patienten zufriedenstellend kontrolliert werden. Durch Einsatz von bDMARD konnte das eklatante Defizit für die restlichen Patienten weitge- hend beseitigt werden. Bei Vorliegen einer sehr ho- hen Krankheitsaktivität und/oder ungünstiger Prog- nose empfehlen internationale Leitlinien, wie die EULAR-Empfehlungen, den Einsatz von bDMARD schon nach Versagen der kDMARD-Starttherapie (37). In allen sonstigen Fällen sollte dieser Schritt spätestens nach Versagen zweier kDMARD-Strate- gien erfolgen (4; ↑↑). In RCT weisen bDMARD in Kombination mit MTX eine mindestens doppelt so hohe Remissionsrate wie MTX + Placebo auf. So lag die Remissionsrate mit Etanercept + MTX bei 50 %, unter MTX allein bei 28 % (38), unter Adalimumab

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8. Juli 2013 483 + MTX bei 34 %, unter MTX allein bei 17 % (39).

Durch bDMARD ist darüber hinaus das Auftreten beziehungsweise Fortschreiten radiologischer Verän- derungen und der damit verbundenen funktionellen Einschränkungen in fast allen Fällen zu verhindern, wie in nahezu allen RCT gezeigt wurde (38, e16).

Dieser Effekt ließ sich in einer Langzeitextensions- studie unter Adalimumab über acht Jahre nachweisen (e17). In einer Metaanalyse von Therapiestudien bei Patienten ohne vorherige MTX- oder Biologika-The- rapie zeigte die Kombination Biologikum + MTX im Vergleich zu MTX allein eine rund doppelt so hohe Wahrscheinlichkeit für Nullprogression (Odds Ratio 2,19) (e18).

Das beschriebene Vorgehen wird derzeit durch Konzepte zur Therapie-Deeskalation erweitert.

2. Scott DL, Coulton BL, Symmons DPM, Popert AJ: Long-term outcome of treating rheumatoid arthritis: results after 20 years. Lan- cet 1987: 1108–11.

3. Pincus T, Callahan LF, Sale WG, et al.: Severe functional decline, work disability, and increased mortality in 75 rheumatoid arthritis patients studied over 9 years. Arthritis Rheum 1984; 27: 864–72.

4. Schneider M, Lelgemann M, Abholz HH, et al.: Management der frühen rheumatoiden Arthritis. Heidelberg: Springer Verlag 2011.

http://dgrh.de/leitlinien.html

5. Albrecht K, Krüger K, Müller-Ladner U, Wollenhaupt J: Systemati- sche Literaturrecherche für die S1-Leitlinie der DGRh zur sequenziellen medikamentösen Therapie der rheumatoiden Arthritis 2011. Z Rheumatol 2012; 71: 604–18.

6. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al.: 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/Euro- pean League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1580–8.

7. Neogi T, Aletaha D, Silman AJ, et al.: American College of Rheu- matology; European League Against Rheumatism. The 2010 Ame- rican College of Rheumatology/European League Against Rheu- matism classification criteria for rheumatoid arthritis: Phase 2 methodological report. Arthritis Rheum 2010; 62: 2582–91.

8. Niedermann K, Fransen J, Knols R, Uebelhart D: Gap between short- and long-term effects of patient education in rheumatoid arthritis patients: a systematic review. Arthritis Rheum 2004; 51:

388–98.

9. Steultjens EM, Dekker J, Bouter LM, et al.: Occupational therapy for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2004; (1):

CD003114.

10. van Zeben D, Hazes JM, Zwinderman AH, Vandenbroucke JP, Breedveld FC: The severity of rheumatoid arthritis: a 6-year followup study of younger women with symptoms of recent onset. J Rheumatol 1994; 21: 1620–5.

11. Wiles NJ, Lunt M, Barrett EM, et al.: Reduced disability at five years with early treatment of inflammatory polyarthritis: results from a large observational cohort, using propensity models to adjust for disease severity. Arthritis Rheum 2001; 44: 1033–42.

12. Lindqvist E, Saxne T, Geborek P, Eberhardt K: Ten year outcome in a cohort of patients with early rheumatoid arthritis: health status, disease process, and damage. Ann Rheum Dis 2002; 61:

1055–9.

13. Klarenbeek NB, Güler-Yüksel M, van der Kooij SM, et al.: The im- pact of four dynamic, goal-steered treatment strategies on the 5-year outcomes of rheumatoid arthritis patients in the BeSt study. Ann Rheum Dis 2011; 70: 1039–46.

14. Mottonen T, Hannonen P, Korpela M, et al.: Delay to institution of therapy and induction of remission using single-drug or combination disease-modifying antirheumatic drug therapy in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46: 894–8.

15. Jansen LM, van der Horst-Bruinsma IE, van SD, Bezemer PD, Dijkmans BA: Predictors of radiographic joint damage in patients with early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2001; 60: 924–7.

16. Jones G, Halbert J, Crotty M, et al.: The effect of treatment on radiological progression in rheumatoid arthritis: a systematic review of randomized placebo-controlled trials. Rheumatology (Oxford) 2003; 42: 6–13.

17. Bukhari MA, Wiles NJ, Lunt M, et al.: Influence of disease-modifying therapy on radiographic outcome in inflammatory polyarthritis at five years: Results from a large observational inception study.

Arthritis Rheum 2003; 48: 46–53.

18. Egsmose C, Lund B, Borg G, et al.: Patients with rheumatoid arthritis benefit from early 2nd line therapy: 5 year followup of a prospective double blind placebo controlled study. J Rheumatol 1995; 22: 2208–13.

19. Tsakonas E, Fitzgerald AA, Fitzcharles MA, et al.: Consequences of delayed therapy with second-line agents in rheumatoid arthritis: a 3 year followup on the hydroxychloroquine in early rheumatoid arthritis (HERA) study. J Rheumatol 2000; 27: 623–9.

KERNAUSSAGEN

●

Die neudiagnostizierte rheumatoide Arthritis ist eine gut behandelbare Erkrankung mit Aussicht auf Remission für mehr als die Hälfte der Betroffenen.

●

Voraussetzung für einen guten Therapieerfolg ist die frühe Diagnosestellung.

●

Neue Klassifikationskriterien erleichtern die Früh - diagnose.

●

Ein früher Therapiebeginn und eine Behandlung nach dem „treat to target“-Prinzip unter sequenziellem Ein- satz von krankheitsmodifizierenden Therapien (DMARD, „disease-modifying antirheumatic drugs“) unter Einbeziehung von Biologika bei Nichtansprechen auf klassische DMARD optimiert die Langzeitprognose.

●

Bei leitliniengerechter Überwachung und Anwendung überwiegt der Nutzen der Therapie mit DMARD, Biolo- gika und Kortison deutlich deren Risiken.

Interessenkonflikt

Prof. Schneider hat Honorare erhalten für Beratertätigkeiten von den Firmen Abbott, Essex, Roche, UCB und Pfizer. Er bekam Kongressgebühren und Reise- kosten erstattet von den Firmen Abbott, Pfizer und Merck. Für Vorträge wurde er honoriert von den Firmen Essex, Abbott, MSD, Roche, Pfizer und UCB. Fer- ner erhielt er Studienunterstützung (Drittmittel) von den Firmen Abbott, Pfizer, Roche und UCB.

Prof. Krüger bekam Kongressgebühren und Reisekosten erstattet von den Fir- men Abbvie und Roche. Vortragshonorare erhielt er von den Firmen Abbvie, Roche, BMS, MSD, Pfizer und UCB. Er wurde für Beratertätigkeiten honoriert von den Firmen Abbvie, BMS, Pfizer, Roche, MSD und UCB.

Manuskriptdaten

eingereicht: 8. 5. 2012, revidierte Fassung angenommen: 4. 4. 2013

LITERATUR

1. Westhoff G, Schneider M, Raspe H, et al.: Advance and unmet need of health care for patients with rheumatoid arthritis in the German population-results from the German Rheumatoid Arthri- tis Population Survey (GRAPS). Rheumatology 2009; 48: 650–7.

(8)

|

^{Jg. 110}

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Heft 27–28

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8. Juli 2013 20. Wevers-de Boer K, Visser K, Heimanns L, et al.: Remission

induction therapy with methotrexate and prednisone in patients with early rheumatoid and undifferentiated arthritis (the IMPROVED study). Ann Rheum Dis 2012; 71: 1472–7.

21. van Aken J, Lard LR, Le Cessie S, et al.: Radiological outcome after four years of early versus delayed treatment strategy in patients with recent onset rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 274–9.

22. van der Linden MPM, Le Cessie S, Raza K, et al.: Long-term im- pact of delay in assessment of patients with early arthritis. Ar- thritis Rheum 2010; 62: 3537–46.

23. Choi HK, Hernan MA, Seeger JD, et al.: Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study.

Lancet 2002; 359: 1173–7.

24. Peltomaa R, Paimela L, Kautiainen H, Leirisalo-Repo M: Mortali- ty in patients with rheumatoid arthritis treated actively from the time of diagnosis. Ann Rheum Dis 2002; 61: 889–94.

25. van Nies JAB, de Jong Z, van der Helm-van Mil AHM, et al.: Im- proved treatment strategies reduce the increased mortality risk in early arthritis patients. Rheumatology 2010; 49: 2210–6.

26. Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JWJ, et al.: for the T2T Expert Com- mittee: Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2010; 69: 631–7.

27. van Tuyl LHD, Felson DT, Wells G, Smolen J, Zhang B, Boers M, ACR & EULAR committee to define remission for clinical trials.

Systematic review: Evidence for predictive validity of remission on long term outcome in rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010; 62: 108–17.

28. Klarenbeek NB, Koevoets R, van der Heijde DM, et al.: Associa - tion with joint damage and physical functioning of nine composite indices and the 2011 ACR/EULAR remission criteria in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011, 70: 1815–21.

29. van den Broek M, Dirven L, de Vries-Bouwstra JK, et al.: Rapid radiological progression in the first year of early rheumatoid arthritis is predictive of disability and joint damage progression during 8 years of follow-up. Ann Rheum Dis 2012; 71: 1530–3.

30. Smolen JS, Han C, van der Heijde DMFM, et al.: Radiographic changes in rheumatoid arthritis patients attaining different disease activity states with methotrexate monotherapy and infliximab plus methotrexate: the impacts of remission and tumour necrosis factor blockade. Ann Rheum Dis 2009; 68: 823–7.

31. Felson DT, Smolen JS, Wells G, et al.: American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism: Provi - sional definition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials. Ann Rheum Dis 2011; 70: 404–13.

32. Soubrier M, Lukas C, Sibilia J, et al.: Disease activity score- driven therapy versus routine care in patients with recent-onset active rheumatoid arthritis: data from the GUEPARD trial and ESPOIR cohort. Ann Rheum Dis 2011; 70: 611–5.

33. van Vollenhoven RF, Ernestam S, Geborek P, et al.: Addition of infliximab compared with addition of sulfasalazine and hydroxychloroquine to methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis (Swefot trial): 1-year results of a randomised trial. Lan- cet 2009, 374: 459–66.

34. Hetland ML, Stengaard-Pedersen K, Junker P, et al.: Combina - tion treatment with Methotrexate, Cyclosporine, and intraarticular Betamethasone compared with Methotrexate and intraarticular Betamethasone in early active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006; 54: 1401–9.

35. O’Dell JR, Leff R, Paulsen G: Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate and hydroxychloroquine, methotrexate and sulfasalazine, or a combination of the three medications: results of a two-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2002; 46: 1164–70.

36. Kremer JM, Genovese MC, Cannon GW, et al.: Concomitant leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate. A randomized, double- blind, placebo- controlled trial. Ann Intern Med 2002; 137:

726–33.

37. Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, et al.: EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with syn thetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs.

Ann Rheum Dis 2010; 69: 964–75.

38. Emery P, Breedveld FC, Hall S, et al.: Comparison of metho - trexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active, early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): a randomised, double-blind, parallel treatment trial. Lancet 2008; 372: 375–82.

39. Kavanaugh A, Fleischmann RM, Emery P, et al.: Clinical, func - tional and radiographic consequences of achieving stable low disease activity and remission with adalimumab plus metho - trexate or methotrexate alone in early rheumatoid arthritis:

26-week results from the randomised, controlled OPTIMA study.

Ann Rheum Dis 2013; 72: 64–71.

40. Krüger K, Wollenhaupt J, Albrecht K, et al.: S1-Leitlinie der DGRh zur sequenziellen medikamentösen Therapie der rheumatoiden Arthritis 2011: adaptierte EULAR Empfehlungen und ak- tualisierter Therapiealgorithmus. Z Rheumatol 2012; 71:

592–603.

Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Matthias Schneider Poliklinik für Rheumatologie Universitätsklinik Düsseldorf Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Mozartstraße 5

40225 Düsseldorf schneider@rheumanet.org

Zitierweise

Schneider M, Krüger K: Rheumatoid arthritis—early diagnosis and disease management. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(27−28): 477−84.

DOI: 10.3238/arztebl.2013.0477

@

Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:

www.aerzteblatt.de/lit2713

The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt-international.de

(9)

Rheumatoide Arthritis – Frühdiagnose und Krankheitskontrolle

Matthias Schneider, Klaus Krüger

e11. van der Heijde DM, van ’t Hof MA, van Riel PL al.: Judging dis - ease activity in clinical practice in rheumatoid arthritis: first step in the development of a disease activity score. Ann Rheum Dis 1990; 49: 916–20.

e12. Kirwan JR, Bijlsma JW, Boers M, Shea BJ: Effects of glucocorti- coids on radiological progression in rheumatoid arthritis. Coch - rane Syst Rev 2007; 24: CD 006356.

e13. Todoerti M, Scire CA, Boffini N et al.: Early disease control by low- dose prednisone comedication may affect the quality of remission in patients with early rheumatoid arthritis. Ann N Y Acad Sci 2010; 1193: 139–45.

e14. Bharadwaj A, Alves C: The wide variation in corticosteroid use in early rheumatoid arthritis – There is need for guidelines. Arthritis Rheum 2012; 64: S168.

e15. de Jong PH, Hazes JM, Barendregt PJ et al.: Induction therapy with a combination of DMARDs is better than methotrexate monotherapy: first results of the tREACH trial. Ann Rheum Dis 2013;

72: 72–8.

e16. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF et al.: The PREMIER Study: A Multicenter, Randomized, Double-Blind Clinical Trial of Combination Therapy With Adalimumab Plus Methotrexate Versus Methotrexate Alone or Adalimumab Alone in Patients With Early, Aggressive Rheumatoid Arthritis Who Had Not Had Previous Me- thotrexate Treatment. Arthritis Rheum 2006; 54: 26–37.

e17. Breedveld F, Keystone E, van der Heijde D, et al.: Initial combina - tion therapy with adalimumab plus methotrexate leads to better long-term outcomes in patients with early rheumatoid arthritis:

8-Year Results of the Premier Trial. Ann Rheum Dis 2011; Suppl., THU0230.

e18. Pierreisnard A, Issa N, Barnetche T et al.: Meta-analysis of clinical and radiological efficacy of biologics in rheumatoid arthritis patients naive or inadequately responsive to methotrexate.

Joint Bone Spine 2012: online Nov 6, doi:

10.1016/j.jbspin.2012.09.023.

eLITERATUR

e1. Symmons DP: Epidemiology of rheumatoid arthritis: determinants of onset, persistence and outcome. Best Pract Res Clin Rheuma- tol 2002; 16: 707–22.

e2. Silman AJ, Hochberg M: Epidemiology of the rheumatic diseases.

2^nd ed. Oxford: Oxford University Press 2001.

e3. Doran MF, Pond GR, Crowson CS, O’Fallon M, Gabriel SE: Trends in incidence and mortality in rheumatoid arthritis in Rochester, Minnesota, over a forty-year-period. Arthritis Rheum 2002; 46:

625–31.

e4. Brooks PM, Buckwalter JA: Principles of Management of Patients with Rheumatic Disease. In: Klippel JH, Dieppe PA,(eds.): Rheu- matology. Philadelephia: Mosby 1998.

e5. van der Helm-van Mil A HM, Huizinga TWJ: The 2010 ACR/EULAR criteria for rheumatoid arthritis: do they affect the classification or diagnosis of rheumatoid arthritis? Ann Rheum Dis 2012;

doi:10.1136/annrheumdis-2012–201426.

e6. Krabben A, Huizinga TWJ, van der Helm-van Mil AHM: Undifferen- tiated arthritis characteristics and outcomes when applying the 2010 and 1987 criteria for rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2012; 71: 238–41.

e7. Fautrel B, Combe B, Rincheval N, Dougados M; for the ESPOIR Scientific Committee: Level of agreement of the 1987 ACR and 2010 ACR/EULAR rheumatoid arthritis classification criteria: an analysis based on ESPOIR cohort data. Ann Rheum Dis 2012; 71:

386–9.

e8. Fries JF, Williams CA, Ramey D, Bloch DA: The relative toxicity of disease-modifying antirheumatic drugs. Arthritis Rheum 1993;

36: 297–306.

e9. Knevel R, van Nies JAB, le Cessie S et al.: Evaluation of the con- tribution of cumulative levels of inflammation to the variance in joint destruction in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;

72: 307–8.

e10. Keystone EC: Clinical Implications of Understanding Radiographic Findings in Relation to Clinical Outcomes in Rheumatoid Arthritis.

J Rheumatol 2009; 36 Suppl 82: 11–6.