Dr. Roy T.
Brittain
Dr. David Jack
Dr. Richard B. Sykes 10. September 1987
PHARIVIAFORSCHUNG
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Während einer live geschalteten Telekonferenz, die Teilnehmer in New York, London und Edinburgh verband, gab kürzlich das pharma- zeutische Unternehmen Glaxo eine ausführliche Übersicht über sein Forschungsprogramm und seine Entwicklungsprojekte. Die For- schung wird ausgebaut bei Glaxo: In diesem Jahr werden 155 Millionen Pfund investiert, das sind 37 Prozent mehr als 1986. Innerhalb der näch- sten fünf Jahre sollen sich die Aus- gaben für Forschung und Entwick- lung auf 300 Millionen Pfund jähr- lich erhöhen.
Vorrangig wurden bei der Tele- konferenz aussichtsreiche Entwick- lungsprojekte vorgestellt, die sich auf 5-Hydroxytryptamin (5HT, Se- rotonin) und Thromboxan-A 2-Ant- agonisten konzentrieren. Mit der systematischen Erforschung des Neurotransmitters 5HT und seiner Rezeptoren begann Glaxo schon 1972. Dr. Roy Brittain, Chef der Glaxo-Forschung in Ware, Großbri- tannien, berichtete über den 5HT 3 - Antagonisten (Prüfnummer GR 38032), der gegen Erbrechen, gegen Schizophrenie und außerdem angst- lösend wirkt. Erste klinische Erpro- bungen in der onkologischen Che- motherapie haben die erwartete an- ti-emetische Wirkung bei Patienten bestätigt, die mit Cisplatin behan- delt worden sind. In Tierstudien konnte GR 38032 das durch Cispla- tin und Cyclophosphamid induzierte Erbrechen kontrollieren, war zu- gleich frei von einem Dopamin-Ant- agonismus.
Die Substanz greift selektiv im mesolimbischen System ein und hat dadurch Vorteile gegenüber unspe- zifischeren Neuroleptika. Nach die- ser Erkenntnis aus Tierstudien fol- gen nun klinische Erprobungen bei Patienten mit Schizophrenie. Au- A-2394 (56) Dt. Ärztebl. 84, Heft 37,
ßerdem wird die sehr starke anxioly- tische Potenz von GR 38032 bereits klinisch erprobt. Auch diese Wirk- komponente gilt als aussichtsreich, weil es kaum eine sedierende Ne- benwirkung gibt.
Als eine vielversprechende Sub- stanz, welche die Migränetherapie möglicherweise stark verändern wird, beurteilt Glaxo GR 43175, die als Prototyp des 5HT 1-ähnlichen Re- zeptor-Agonisten bezeichnet wird.
Sie verengt Blutgefäße, die auf 5HT und Ergotamin-Alkaloide reagieren, jedoch, wie es bei der Telekonferenz hieß, „offenbar ohne das allgemeine Gefäßsystem zu beeinflussen". Bei klinischen Erprobungen konnte eine intravenöse Infusion einen akuten Migräneanfall innerhalb von zehn Minuten ohne relevante Nebenwir- kungen kupieren. Wirksame Blut- spiegel können auch bei subkutaner und oraler Applikation erreicht wer- den.
Auf der Suche nach wirksamen Arzneimitteln gegen die Atheroskle- rose entschied sich Glaxo für einen selektiven Thromboxan-A2-Antago- nisten anstelle eines Thromboxan- Synthese-Hemmers, der ungünstig in den Prostaglandin-Stoffwechsel eingreifen würde. Zur selektiven Hemmung der Plättchenaggregation wurde die Prüfsubstanz GR 32191 gefunden, die sich als oral applizier- bar und im Tierversuch als gut ver- träglich erwies. Sie kann einem Thrombus an synthetischen Aorta- Implantaten vorbeugen und die Ad- häsion von Plättchen an Arterien- Läsionen vermindern.
Klinisch erprobt wird zur Zeit auch ein vom italienischen Glaxo- Forschungsteam entdeckter Kalzi- umantagonist, der sich durch unge- wöhnlich lang anhaltende Wirksam- keit in den Kalzium-Kanälen glatter Muskelzellen der Arterienwand aus- zeichnet. Ebenfalls eine längere Wirkdauer verspricht Salmeterol, chemisches Analogon von Salbuta- mol, ein Bronchodilatator zum Inha- lieren. Wie Dr. David Jack, For- schungsleiter der Glaxo-Holdings, berichtete, sei die Wirkungsdauer viermal länger als diejenige von Sal- butamol, reiche daher über zwölf Stunden und könne so bei zweimali- ger Applikation den Asthmatiker
Schwerpunkte der Glaxo-Forschung
Sieben Wirkstoffe
anwendungsreif entwickelt
Tag und Nacht vor Anfällen schüt- zen, ohne die Herzfrequenz zu ver- ändern.
Unter den sieben bei der Tele- konferenz vorgestellten Arzneimit- teln, die zur Zeit anwendungsreif bei Glaxo entwickelt werden, war auch der lang wirksame Säurehemmer Su- fotidin, der bei Refluxösophagitis als günstiger eingeschätzt wurde im Vergleich zu kürzer wirksamen H2- Antagonisten. Anfang 1989 wird voraussichtlich auch ein entzün- dungshemmendes Steroid, Flutica- son, verfügbar sein, das laut Dr.
Jack für die Asthmatherapie günsti- gere Eigenschaften als das haloge- nierte Glukokortikoid Beclometa- son haben soll.
Neben diesen Substanzen, die bereits soweit entwickelt sind, daß Zulassungen — allerdings nicht in der Bundesrepublik — in den Jahren 1988 bis 1990 erwartet werden, wur- den während der Telekonferenz
Die Schlafforscher haben ein Lieblingsthema: den Schlaf der De- pressiven. Dieser ist vielfältig ge- stört, wobei sich die Exzessivität der REM-Phasen (REM = rapid eye movement) zu Beginn des Schlafs als spezifisches Charakteristikum erwie- sen hat. Allem Anschein nach wirkt der REM-Schlaf, ein zyklisch auftre- tender, leichterer Schlaf mit hoher Traumaktivität, sogar depressionsin- tensivierend. Bei fünfzig bis sechzig Prozent der Patienten findet sich ei- ne verkürzte REM-Latenz: Die er- ste REM-Phase tritt oft schon weni- ge Minuten nach dem Einschlafen auf, während die REM-Latenz nor- malerweise rund siebzig Minuten be- trägt. Normal ist weiterhin eine Zu- nahme der REM-Phasen-Dauer im Laufe der Nacht — bei Depressiven dagegen ist häufig die erste REM- Phase deutlich verlängert.
Und genau diese REM-Anoma- lien — das hat die weitere Forschung gezeigt — werden von den meisten Antidepressiva zurückgedrängt, von den tri- und tetrazyklischen Substan-
auch vier „Forschungs-Kandidaten"
beschrieben: das Zytostatikum Mitoquidon, ein Antidepressivum, ein zytoprotektives Prostaglandin, das die Sekretion von Magensäure hemmt, diejenige von Schleim sti- muliert, sowie ein Kardiakum gegen Herzinsuffizienz.
Dr. Richard Sykes, Leiter der Glaxo Group Research Ltd. , umriß die Schwerpunkt-Forschung des Un- ternehmens in den nächsten Jahren.
Vor allem auf dem Gebiet der Infek- tionskrankheiten gibt es ein umfang- reiches Programm. Glaxo will sich auch verstärkt der Erforschung des Cholesterin-Stoffwechsels widmen und Substanzen finden, welche die Cholesterin-Synthese hemmen oder dort ansetzen, wo Cholesterin absor- biert, verteilt oder ausgeschieden wird. Neben anderen Projekten ar- beiten Glaxo-Forscher auch intensiv an der Modulation von Immunreak- tionen des Organismus. r-h
zen ebenso wie von den MAO-Hem- mern. Zwei Interpretationen bieten sich an: Zum einen könnte die REM-Suppression ein Marker sein, der mit dem eigentlichen neuroche- mischen Therapieeffekt nur korre- liert, zum anderen könnte die REM- Suppression aber selbst therapeu- tisch eine Rolle spielen. Für die zweite Version spricht das Ergebnis einer Studie, in der Patienten mit endogener Depression über mehrere Wochen fortgesetzt während ihres REM-Schlafs geweckt wurden.
Nach drei Wochen war eine deut- liche Besserung des Hamilton-De- pressionswertes feststellbar — bei Kontrollpatienten dagegen, die mit vergleichbarer Frequenz aus Non- REM-Phasen aufgeweckt wurden, besserte sich der Zustand nicht.
Die am besten untermauerte Er- klärung für diese Befunde liefert nach Aussage von Prof. Dr. med.
M. Berger, Mannheim, das Modell einer aminerg-cholinergen Imbalan- ce. Wie Berger bei einem von der Firma Rhöne-Poulenc gesponserten
internationalen Symposium Ende Mai in Zürich erläuterte, würde ein relatives Übergewicht der zentral- nervösen Aktivität cholinerger ge- genüber aminerger Transmitter nicht nur die depressive Symptoma- tik erklären, sondern auch die
„Deinhibition" des REM-Schlafs.
Der REM-Schlaf wird reziprok von supprimierenden noradrenergen/se- rotonergen und stimulierenden cho- linergen Neuronenverbänden im Hirnstammbereich reguliert. In ei- genen Untersuchungen fand Berger bei depressiven Patienten im REM- Schlaf-Induktionstest ein erhöhtes Ansprechen auf ein oral verabreich- tes Cholinergikum.
Auch ein antidepressiver Effekt der REM-Suppression wäre denkbar nach dem Modell der aminerg-choli- nergen Imbalance. Es gibt nämlich Hinweise darauf, daß eine patholo- gisch gesteigerte Aktivität des choli- nergen Systems zu negativen emo- tionalen und kognitiven Prozessen während des REM-Schlafs führt.
Tatsächlich sind die Träume depres- siver Patienten in der Regel negativ gefärbt. Darin, daß dieses mögli- cherweise depressionsintensivieren- de Traumgeschehen vermieden wird, könnte ein positiver Effekt der REM-Suppression bestehen.
So weit paßt alles gut zusam- men. Es existiert jedoch eine seit gut zwei Jahrzehnten in der Therapie der Depressionen etablierte Sub- stanz, die voll aus dem Rahmen fällt: das Trimipramin. Wie Dr. med. M. Wiegand, München, in Zürich berichtete, wird einer Pilot- studie an zehn Patienten mit „major depressive disorder" zufolge der REM-Schlaf durch Trimipramin nicht supprimiert, sondern es fand sich im Gegenteil sogar eine leichte REM-Stimulation. Einige Patienten berichteten spontan von intensiven, positiv gefärbten Träumen unter der Medikation. Die Untersuchung der endokrinologischen Effekte ergab für Trimipramin ein Neuroleptika- ähnliches Wirkprofil. Diese Befunde stellen eine neue Herausforderung für die Grundlagenforscher dar, die über den Schlaf einen Schlüssel zum Verständnis der Depressionen fin- den wollen.
Ulrike Viegener
Depressionen:
Schlafforscher bringen Licht ins Dunkel
Dt. Ärztebl. 84, Heft 37, 10. September 1987 (59) A-2397
