Archiv "Wirksamkeit und Risiken der Streßblutungsprophylaxe: Schlußwort" (15.06.1989)

DEUTSCHES

ÄRZTEBLATT

DISKUSSION

Wirksamkeit und Risiken

der Streßblutungsprophylaxe

Zu dem Beitrag von Dr. med. Michael Tryba in Heft 34/35/1988

1 Studien

extrem schwierig

II

In jüngster Zeit wird ein Zusam- menhang zwischen der Gabe von H2-

Rezeptorantagonisten und postope- rativen Pneumonien diskutiert. Der Autor versucht, das schwierige inten- sivmedizinische Problem der Pneu- monie durch die Umstellung von H2-

Rezeptorantagonisten/Antazida auf Sucralfat zu lösen.

Vor dem Hintergrund der dar- gelegten Studien wie auch der münd- lich vorgetragenen Meinung des Autors (Fortbildungsveranstaltung Zentrum der Chirurgie, Frankfurt), daß sich durch die Sucralfat-Gabe die Sterblichkeitsrate auf der Inten- sivstation signifikant senken läßt, möchten wir darauf hinweisen, daß Studien zu Streßulkusprophylaxe ex- trem schwierig durchzuführen sind, wie Lorenz et al. (1) gezeigt haben, und die Vergleichbarkeit der Grup- pen sehr deutlich herausgearbeitet und auch in einer Übersichtsarbeit dargelegt werden muß.

Darüber hinaus halten wir fol- gende Punkte für wichtig:

0

Primär entsteht das Streßul- kus auf dem Boden einer Ischämie der Magenschleimhaut (2, 3, 4), die

Der Autor bemüht sich, das Thema detailliert und kontrovers zu diskutieren. Allerdings vermisse ich bei den Zitaten der Tabelle 4 eine korrekte, unvoreingenommene Dar- stellung der zitierten Autoren. Es betrifft im speziellen die Arbeit Driks, 1987. Eine wertneutrale, kor-

Säuresekretion ist in den ersten Stunden und Tagen normal oder er- niedrigt (5, 6).

• H2-Rezeptorenblocker kön- nen experimentell die schockindu- zierte Verminderung der Mukosa- durchblutung verhindern (7).

• Es ist bekannt, daß bei bis zu 50 Prozent der Patienten mit einer üblichen Dosierung von Ranitidin ei- ne 24stündige Anhebung des pH- Wertes auf über 3,5 Prozent nicht er- reicht wird (8). Letztere Studie macht auch deutlich, daß der pH- Wert exakt erfaßt werden muß, wie es nur durch die Langzeit-pH-Metrie erreicht werden kann.

(j) Patienten nach (totaler) Gastrektomie müßten nach den Aus- führungen des Autors eine deutlich höhere Pneumonierate haben, was wir klinisch nicht bestätigen können.

Die Zahlen in Klammem beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonder- druck, anzufordern über den Verfasser.

Dr. Dr. med. Ernst Hanisch Universitätsklinikum Frankfurt Zentrum der Chirurgie

Abteilung Allgemein- und Abdominalchirurgie Theodor-Stern-Kai 7 6000 Frankfurt am Main

rekte Wiedergabe der Driks-Ergeb- nisse hätte lauten müssen:

Pneumonie-Inzidenz unter H2-

Blocker-Behandlung allein 5,9 Pro- zent, unter Sucralfat 11,5 Prozent, unter Antazida 23,1 Prozent und le- diglich H2-Blocker plus Antazida 46,2 Prozent — wobei der Sinngehalt der Zugabe von Antazida zum H2-

Blocker ohnehin wissenschaftlich strittig ist. Hervorzuheben ist auch noch, daß in der Gruppe der H2-

Blocker-Behandelten nur eine Streß- blutung auftrat.

Da es sich bei der Arbeit von Driks um die neueste und umfang- reichste Untersuchung einer nam- haften Gruppe zu diesem Problem in den letzten Jahren handelt, sollte an- hand der oben zitierten Ergebnisse das Urteil bei vollständiger Darstel- lung dem Leser überlassen bleiben.

Dr. med. Werner Görlich Leiter Medizin und Forschung Glaxo GmbH

Ballindamm 33 2000 Hamburg 1

Schlußwort

Der Autor dankt den Herausge- bern für die Gelegenheit, zu beiden Leserzuschriften Stellung nehmen zu dürfen, insbesondere deshalb, da sie Punkte ansprechen, auf die im Rah- men der gegebenen Thematik (Wirk- samkeit und Risiken), wenn über- haupt, nur kurz eingegangen werden konnte.

Zu 1. Der Verzicht auf eine me- dikamentöse Anhebung des Magen- saft-pH > 3,5 kann natürlich das Problem der Pneumonie bei Inten- sivpatienten nicht lösen. Ich glaube, dies im Schlußsatz der Übersicht auch mit genügender Deutlichkeit herausgearbeitet zu haben: „Streß- blutungen ebenso wie Pneumonien werden auch unter diesem pH-un- abhängigen Konzept . . . auftreten.

Pneumonien entstehen nicht nur über den gastropulmonalen Infek- tionsweg, sondern können ihren Ur- sprung in zahlreichen anderen Ursa- chen haben. Da die Pneumonie heu- te die häufigste letale Komplikation der Intensivtherapie darstellt, er- scheint jede Maßnahme, die das Ri- siko pulmonaler Infektionen vermin-

I 2 Urteil dem Leser überlassen

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dert, ohne andere Gefahren zu indu- zieren, nützlich."

Herr Kollege Hanisch weist zu Recht auf die Schwierigkeiten von Studien zur Streßblutungsprophyla- xe hin, dies gilt jedoch in gleichem Maße für jede klinische Studie bei Intensivpatienten. Die von Lorenz et al. beschriebenen Schwierigkeiten bezogen sich vornehmlich auf die Durchführung der Eingangsuntersu- chungen, da der Großteil der Patien- ten außerhalb des normalen Tages- dienstes aufgenommen wurde. Auf- grund dieser Schwierigkeiten, aber auch aufgrund der fehlenden klini- schen Relevanz endoskopischer Be- funde verzichten heute die meisten Studien auf endoskopische Untersu- chungen und beschränken sich auf die klinisch relevanteren makrosko- pischen Blutungen. Der besseren Vergleichbarkeit wegen wurden des- halb nur diese in die Tabellen über- nommen

In der Tat ist die Vergleichbar- keit von Gruppen Voraussetzung, um aus Untersuchungsergebnissen klinische Schlußfolgerungen abzulei- ten. Da die verschiedenen Studien zum Teil höchst unterschiedliche Pa- tientenkollektive umfassen, verbietet sich der Vergleich verschiedener Studien. Wohl aber dürfen die Grup- pen innerhalb einer Studie miteinan- der verglichen werden, sofern mittels Randomisierung und anhand kli- nischer Parameter, gegebenenfalls auch anhand von Risikoscores (Apa- che, Blutungsscore, Risikofaktoren), eine Vergleichbarkeit angenommen werden kann Unter diesen Gesichts- punkten müssen, mit einer Ausnah- me (1), alle aufgeführten prospekti- ven Studien mit Sucralfat und Piren- zepin für eine Analyse als geeignet angesehen werden. In der Studie von Borrero et al. (1) über Patienten nach Aorteneingriffen fanden sich in der Sucralfatgruppe doppelt so häu- fig besonders risikoträchtige Notfall- eingriffe wie in der Antazidagruppe.

Aufgrund dieser Schwierigkeiten er- scheinen retrospektive Studien nur von geringerer Bedeutung.

Auf die Darstellung der Letali- tätsraten wurde zum Zeitpunkt der Manuskripterstellung bewußt ver- zichtet. In der Zwischenzeit sind je- doch weitere Untersuchungen be-

kannt geworden, die es gerechtfertigt erscheinen lassen, auf diesen klinisch sicher bedeutsamsten Parameter be- sonders einzugehen. Betrachtet man alle vorliegenden prospektiven Stu- dien zur Wirksamkeit von H 2-Ant- agonisten oder Antazida vs unbehan- delte Kontrollen beziehungsweise Placebo, findet man in der Hälfte der Studien in der Verumgruppe ei- ne höhere Letalitätsrate. Auch die kumulierten Zahlen lassen noch nicht einmal einen Trend erkennen, daß durch eine Prophylaxe mit Ant- azida oder H2-Antagonisten die Sterblichkeit auf der Intensivstation günstig beeinflußt werden könnte.

Im Gegensatz hierzu liegen in allen acht bisher bekannten Studien bei vorwiegend beamteten Patien- ten, in denen Sucralfat mit Antazida oder H2-Antagonisten verglichen wurde, die Letalitätsraten in der Sucralfatgruppe niedriger. Kumu- liert ergibt sich eine um mehr als 30 Prozent geringere Sterblichkeit (p <

0,05). In der neuesten Untersuchung (2) bei 96 langzeitbeatmeten Patien- ten lag die Letalität unter einer Pro- phylaxe mit H2-Antagonisten bei 54 Prozent. Die zusätzliche oropharyn- geale und intragastrale Antibiotika- dekontamination führte zu einer Senkung der Letalität auf 35 Prozent (p = n.s.). Demgegenüber sank die Letalität unter Sucralfat + Antibio- tikadekontamination signifikant auf 18 Prozent. Die Pneumonieraten re- duzierten sich von 49 über 14 bis auf 7 Prozent (p < 0,05).

Die Feststellung, daß die Streß- blutung primär auf dem Boden einer Mukosaischämie entsteht, findet ebenso volle Unterstützung des Au- tors wie diejenige, daß die Säurese- kretion bei Intensivpatienten — mit Ausnahme neurochirurgischer Pa- tienten — zum Teil drastisch ernied- rigt ist. Stannard et al. (3) machten kürzlich darauf aufmerksam, daß insbesondere Patienten mit Hypo- tension (Schock) häufig einen Ma- gensaft-pH über 5 aufweisen und prägten den Begriff des „exocrine gastric failure". Gerade diese Befun- de verdeutlichen, von welch fragli- chem Wert säuresupprimierende Maßnahmen bei diesen Patienten sind, da die Ursachen einer Streßblu- tung eben nicht in einer vermehrten

Säuresekretion, sondern in einem Zusammenbruch protektiver Mecha- nismen zu suchen sind.

Auch die Feststellung, daß H2-

Antagonisten im Tierexperiment die schockinduzierte Verminderung der Mukosadurchblutung verhindern können, steht obiger Aussage nicht entgegen. Sie macht vielmehr deut- lich, mit welcher Vorsicht tierexperi- mentelle Befunde auf die klinische Situation übertragen werden müs- sen. In der zitierten Studie von Levi- ne et al. ebenso wie in den Untersu- chungen der Frankfurter Arbeits- gruppe um Seufert und Hottenrott (4) wurde nämlich der H 2-Antago- nist vor dem experimentell induzier- ten Saock appliziert. In der klini- schen Praxis jedoch gelangt der zum Beispiel polytraumatisierte Patient oft erst viele Stunden nach dem risi- koträchtigen Ereignis72 die In- tensivstation. Eine Verbesserung der Mikrozirkulation durch Gabe von H2-Antagonisten nach einem Schockereignis wurde jedoch bisher nicht nachgewiesen. Wenn über- haupt, ergibt sich aus den experi- mentellen Befunden die Indikation für H2-Antagonisten im Rahmen der Prämedikation vor risikoträchtigen Eingriffen. Am Menschen haben Lunde et al. (5) vor kurzem nachge- wiesen, daß die Gabe von 200 mg Ci- metidin zu einer signifikanten Ver- minderung der Mukosadurchblutung führt.

Im Gegensatz zum gesunden Probanden führen übliche Dosierun- gen von H2-Antagonisten beim In- tensivpatienten nicht sicher zu einer pH-Anhebung. Insbesondere bei septischen (6) und neurochirurgi- schen Patienten muß mit solchen pH-Versagern gerechnet werden. In einem inhomogenen Patientenkol- lektiv schwankt der Anteil der Non- responder in Abhängigkeit von der Grunderkrankung zwischen 20 und 50 Prozent. Auch hier erscheint es — selbst ausschließlich unter dem Ge- sichtspunkt der Streßblutungspro- phylaxe betrachtet — wenig sinnvoll, Patientengruppen mit einem hohen Nonresponderanteil mit H 2^-Antago- nisten zu behandeln, wenn das ange- strebte Ziel, die Anhebung des intra- gastralen pH über 3,5 kaum erreicht werden kann. Gerade diese Patien- Dt. Ärztebl. 86, Heft 24, 15. Juni 1989 (69) A-1861

tengruppen (septische, neurochirur- gische Patienten) sind auch heute noch als besonders blutungsgefähr- det anzusehen. Um Mißverständnis- se zu vermeiden, sei ausdrücklich darauf hingewiesen, daß die vermin- derte Ansprechbarkeit auf H 2-Ant- agonisten erst im septischen Zustand beobachtet wird.

Über die Häufigkeit von post- operativen Pneumonien nach Ga- strektomien liegen kaum relevante prospektive Studien vor. Insoweit sind klinische Eindrücke verständli- cherweise nur von begrenztem Wert.

Betrachtet man jedoch die mikrobio- logischen Verhältnisse im oberen Gastrointestinaltrakt, stellt man fest, daß normalerweise das Duodenum und obere Jejunum keimfrei sind.

Erst unter einer extensiven Keimbe- siedlung des Magens kommt es auch zu einer Besiedlung der oberen Darmabschnitte mit den gleichen Keimen (7). Fällt der anazide Magen als Keimquelle weg, entfällt wahr- scheinlich auch die Ursache für die Besiedlung der oberen Darmab- schnitte. Daß andererseits eine län- gerfristige präoperative Behandlung mit H2-Antagonisten das Risiko postoperativer Pneumonien nach Magenoperationen signifikant er- höht, haben Lundell et al. (8) schon 1983 gezeigt.

Zu 2. Der Kommentar von Herrn Dr. Görlich zur Driks-Studie macht dankenswerterweise auf eini- ge Schwierigkeiten aufmerksam, die bei der Interpretation dieser Arbeit entstehen können. Zur Klärung die- ser Fragen habe ich mich deshalb mit dem Leiter dieser Studie (D. E. Cra- ven) in Verbindung gesetzt.

Das Studiendesign sah einen Vergleich zwischen Sucralfat und ei- ner pH-anhebenden Medikation vor, wobei den Ärzten überlassen wurde, entweder H 2-Antagonisten oder Antazida allein beziehungsweise in Kombination zu applizieren. Eine randomisierte Zuteilung zur Antazi- da- oder H2-Blockertherapie erfolgte nicht. Da die meisten beteiligten Ärzte der Wirksamkeit einer allei- nigen Prophylaxe mit H2-Antagoni- sten nicht vertrauten, erhielt die überwiegende Zahl der Patienten Antazida allein oder in Kombina- tion. Nur mit H2-Antagonisten wur-

den überwiegend (signifikant häufi- ger) internistische Patienten mit kür- zerer Intensivliegedauer behandelt.

Internistische Patienten weisen be- kanntermaßen ein geringeres Pneu- monie- und Blutungsrisiko auf als chirurgische Intensivpatienten.

Von entscheidender Bedeutung für die Interpretation der Ergebnisse sind jedoch die Analysen des Magen- saft-pH bei den Patienten unter alleiniger H2-Blocker-Medikation.

Von den 17 Patienten wiesen 11 ei- nen mittleren Magensaft-pH unter vier auf, während andererseits unter Antazidamono- oder insbesondere Kombinationsmedikation kaum Ma- gensaft-pH-Werte unter vier beob- achtet wurden. Diese Befunde — auch unter Einschluß der H 2-Blok- ker-Gruppe — unterstützen also die übereinstimmenden Ergebnisse aller anderen Studien, daß die Pneumo- nierate in direktem Zusammenhang mit der Alkalisierung des Magensaft- pH steht.

Andererseits zeugt eine pH- Versagerrate von 65 Prozent in die- sem speziellen Kollektiv nicht unbe- dingt von der Effektivität der Pro- phylaxe mit H2-Antagonisten. Dies wird letztlich auch in der Rate ma- kroskopischer frischer Blutungen deutlich. Wenn Herr Kollege Gör- lich bei den höchst unterschiedlichen Gruppengrößen schon Prozentzah- len bemüht, dann sollte nicht uner- wähnt bleiben, daß trotz der oben aufgeführten Selektion die Blutungs- rate unter den mit Ranitidin behan- delten Patienten 10 Prozent betrug, während in den weit größeren Ant- azida- und Sucralfatgruppen die Blu- tungsraten bei 0 Prozent beziehungs- weise 3,6 Prozent lagen.

Trotz der jeder klinischen Studie dieser Art anhaftenden Unzuläng- lichkeiten bestätigt also auch diese Untersuchung den Zusammenhang zwischen intragastralem pH und Pneumonierate. Durch zwei kürzlich vorgestellte Untersuchungen (9, 10) konnte mittels technetiummarkier- ten Magensaftes nun der direkte Nachweis erbracht werden, daß es auch bei intubierten Intensivpatien- ten innerhalb weniger Stunden in ei- nem hohen Prozentsatz zur Aspira- tion von geringen Mengen Magen- saft in den Respirationstrakt kommt

Selektive Dekontamination des Ga- strointestinaltraktes und Verzicht auf säuresupprimierende Streßblu- tungsprophylaxe stellen zwei aus- sichtsreiche Ansätze dar, die Gefahr pulmonaler und systemischer Infek- tionen zu vermindern. Erste positive Ergebnisse (2) weisen darauf hin, daß durch Kombination beider Ver- fahren bei Risikopatienten eine rele- vante Verminderung der Sterblich- keit auf Intensivstationen erzielt werden könnte.

Die Zahlen in Klammem beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonder- druck, anzufordem über den Verfasser.

Privatdozent

Dr. med. Michael Tryba Universitätsklinik für Anästhesiologie, Intensiv- und Schmerztherapie

Berufsgenossenschaftliche Kranken- anstalten Bergmannsheil

Ruhr-Universität Bochum Gilsingstraße 14 • 4630 Bochum

NOTIZ

Eine Entschuldigung an die Urologen

Der zuständige Redakteur versi- chert, daß er nicht der Meinung ist, Urologen übten ein Gewerbe aus (obwohl einer der Väter der Urolo- gie, unser früherer Leiter der medi- zinisch-wissenschaftlichen Redak- tion, Prof. Carl Alken, sich selbst im- mer als „Kanalarbeiter" bezeichne- te!). Trotz dreimaligen Lesens der umbrochenen Seite hat der Redak- teur nicht gemerkt, daß in dem Arti- kel „Weitere Fortschritte in der Urologie" in Heft 14/89 das prosta- taspezifische Antigen (PSA) als „ge- werbespezifischer Marker" bezeich- net worden ist — natürlich mußte es

„gewebespezifisch" heißen. bt A^-1862 (70) Dt. Ärztebl. 86, Heft 24, 15. Juni 1989