Archiv "Neue direkte Orale Antikoagulanzien: Was im Notfall zu beachten ist" (28.09.2012)

(1)

A 1928 Deutsches Ärzteblatt

|

^{Jg. 109}

|

^{Heft 39}

|

28. September 2012

D

ie neuen direkten oralen An- tikoagulanzien (DOAC) Da- bigatran und Rivaroxaban sind zur Prophylaxe von Schlaganfällen bei Patienten mit Vorhofflimmern zu- gelassen, für Apixaban steht die Zulassung aus. Da es für diese Sub- stanzen (noch) kein Antidot gibt, ergeben sich dringende Fragen zum Verfahren in Notfallsituatio- nen, zum Beispiel vor der Throm- bolyse eines ischämischen Schlag- anfalls, bei intrakraniellen und gast rointestinalen Blutungen und nach dem Stellenwert der in der Routine und Notfallsituation ver- fügbaren Gerinnungstests. Aus ak- tuellen Veröffentlichungen lassen sich interdisziplinäre Handlungs- empfehlungen ableiten.

Die höchsten Spiegel im Blut (Peak) werden bei den drei Sub- stanzen nach etwa zwei bis vier Stunden erreicht. Ihre Elimination erfolgt in unterschiedlichem Aus- maß renal, so dass das Kumulati- onsrisiko in der Reihenfolge Dabi- gatran, gefolgt von Rivaroxaban und Apixaban, sinkt. Dies führt zu substanzspezifisch unterschiedlichen Empfehlungen bezüglich der An- wendung bei Niereninsuffizienz.

Zurzeit steht für keines der DOAC ein Bedside-Testsystem zur Verfügung, mit dem eine exakte Spiegelbestimmung mit ausreichen- der Sensitivität und Spezifität mög- lich ist und mit dem die antikoagula- torische Wirkung sicher abgeschätzt

werden könnte. Bei unbekanntem Einnahmezeitpunkt und unbekann- ter Einnahmemenge empfiehlt sich daher folgendes Prozedere: Für Da- bigatran belegen Normalwerte von Ecarin-Clotting-Zeit (ECT), Throm- bin-Zeit (TT) oder Hemoclot-Test das Fehlen von gerinnungsaktiven Dabigatran-Plasmaspiegeln. Die ak- tivierte partielle Thromboplastin- Zeit (aPTT¹) erlaubt keine sichere Einschätzung.

Rivaroxaban und Apixaban be- einflussen die Anti-Faktor-Xa-Akti- vitätsbestimmung stark; es steht jedoch kein Kalibrierungsstandard für die Notfallsituation zur Verfügung.

Das Fehlen von Anti-Faktor-Xa-Ak- tivität im Plasma belegt das Fehlen von gerinnungsaktiven Apixaban-

oder Rivaroxaban-Plasma-Spiegeln.

Normalwerte von PTT und Pro- thrombin-Zeit (PTZ²) jenseits der vierten Stunde nach Einnahme von DOAC schließen therapeutische Spiegel, die zu einer klinisch rele- vanten Erhöhung des Blutungsrisi- kos führen, weitestgehend aus. Nor- malwerte dieser beiden Tests allein reichen nicht aus, um die Indikati- on zur Thrombolyse beim akuten Schlaganfall zu stellen.

Die Entscheidung für (oder gegen) die systemische Thrombolyse beim ischämischen Insult muss in- dividuell getroffen werden; die Thrombolyse nach vorangegange- ner Einnahme von DOAC ist eine Off-label-Therapie. Bei Hirnblutun- gen kann versucht werden, die Wir-

TABELLE

Direkte orale Antikoagulanzien und ihre Effekte auf Labormethoden

1allgemein verfügbarer Labortest, der Peakspiegel messtechnisch erfassen und gegebenenfalls eine Kumulation zu Peakzeitpunkten belegen kann

2allgemein verfügbarer Labortest, der in der Regel ausreichend sensitiv ist, um 12- bis 24-Stunden- Talspiegel bei Therapiedosierung von DOAC zu detektieren aPTT

Prothrombin-Zeit (PTZ) Quick

INR

TT (Thrombin-Zeit) ECT (Ecarin-Clotting-Zeit) Anti-Xa-Aktivität

„Peakwert-Test“¹

„Talwert-Test“² Substanzspezifisches Testsystem

Dabigatran

↑↑

↑

↓ (↑)

↑↑↑↑

↔ bis ↑ aPTT

TT Hemoclot^®

Rivaroxaban

↑ (↑)

↑ bis ↑↑

↓ bis ↓↓

↑ bis ↑↑

↔

↑↑↑

Anti-Xa-Aktivität (PTZ, aPTT) Anti-Xa-Aktivität Anti-Xa-Aktivität (kalibriert)

Apixaban (↑)

↑

↓

↑ (↑)

↔

↑↑↑

Anti-Xa-Aktivität (PTZ, aPTT) Anti-Xa-Aktivität Anti-Xa-Aktivität (kalibriert)

1Grundsätzlich messen aPTT und PTT denselben Abschnitt der Gerinnungskaskade. Unterschiede bestehen bezüglich der Methodik.

2Synonyme: Thromboplastin-Zeit (TPZ), Prothrom- bin-Zeit (PZ) oder Prothrombin Time (PT)

NEUE DIREKTE ORALE ANTIKOAGULANZIEN

Was im Notfall zu beachten ist

Da derzeit keine Schnelltests für den Nachweis einer therapeutisch wirksamen Gerinnungshemmung durch neue, direkte orale Antikoagulanzien zur Verfügung stehen, müssen vor Interventionen unterschiedliche substanzspezifische Parameter zum Einsatz kommen.

Foto: mauritius images

M E D I Z I N R E P O R T

(2)

|

^{Jg. 109}

|

^{Heft 39}

|

28. September 2012 kung der DOAC durch unspezi -

fische Prokoagulanzien wie Pro- thrombin-Komplex zu antagonisie- ren. Bei bedrohlichen gastrointestinalen Blutungen muss die Blutung lokalisiert und mittels invasiver Maßnahmen gestillt werden. Prin- zipiell kann auch hier eine Thera- pie mit Prokoagulanzien versucht werden. Zurzeit liegen jedoch nur sehr begrenzte klinische Erfahrun- gen mit der Anwendung dieser Produkte bei mit DOAC behandel- ten Patienten vor.

Akuter Schlaganfall

Sind alle Kriterien für die intrave- nöse Thrombolyse eines akuten Schlaganfalls im 4,5-Stunden-Zeit- fenster erfüllt und hat der Patient eine unbekannte Menge eines DOAC eingenommen, empfiehlt sich derzeit folgende Vorgehensweise:

●

Dabigatran: Sind TT, ECT oder Hemoclot verfügbar und nor- mal, besteht kein relevanter Dabi- gatran-Spiegel, und es kann nach diesbezüglicher Aufklärung lysiert werden.

●

Bei leichter bis mäßiger Ver- längerung von TT (< vierfacher oberer Referenzwert [ORW]), ECT (< zweifacher ORW) oder Hemo- clot (< 50 ng Dabigatran/ml) oder fehlender Verfügbarkeit dieser La- borwerte, aber normaler PTT kann eine Thrombolyse nach eingehender individueller Nutzen-Risiko-Ab- schätzung aus nachfolgenden Grün- den erwogen werden: TT, ECT und Hemoclottest reagieren so sensitiv, dass sie auch dann noch „Dabi- gatran-positive Werte“ anzeigen, wenn niedrige Dabigatran-Spiegel vorliegen, die kein klinisch relevant erhöhtes Blutungsrisiko darstellen.

Dies wäre in etwa mit der Situation einer INR von < 1,7 bei Phenpro- coumon-Einnahme vergleichbar, bei der beispielsweise in den USA beim Schlaganfall thrombolysiert wird. Bei der individuellen Nutzen- Risiko-Abschätzung sollten unter anderem die Schwere des Syn- droms, die prognostische Einschät- zung des Lyseerfolgs beziehungsweise Faktoren berücksichtigt werden, die ein erhöhtes Blutungsrisiko unter „normalen“ Lysebedingungen darstellen.

●

Rivaroxaban und Apixaban:

Ist nach Rivaroxaban- beziehungsweise Apixaban-Einnahme der An- ti-Xa-Aktivitätstest im Plasma nor- mal, kann nach diesbezüglicher Aufklärung lysiert werden.

●

Bei leicht bis mäßig erhöhter Gerinnungszeit im Anti-Xa-Akti - vitätstest (< zweifacher ORW) im Plasma beziehungsweise Plasma- spiegel (< 100 ng/ml für Rivaroxa- ban und < 10 ng/ml für Apixaban bei kalibriertem Testsystem) oder Fehlen dieser Laborwerte, aber normaler PTZ und aPTT kann die Thrombolyse nach eingehender individueller Nutzen-Risiko-Abschät- zung erwogen werden.

●

Wenn bekannt ist, dass ein Pa- tient innerhalb der letzten 48 Stun- den DOAC eingenommen hat oder wenn eine relevante Nierenfunkti- onseinschränkung (Creatinin-Clea- rance < 30 ml/min) vorliegt, soll vor intravenöser Thrombolyse über ein erhöhtes Blutungsrisikos aufge- klärt werden.

●

Die Entwicklung von sensiti- ven, aber auch spezifischen Schnell- tests für den Nachweis einer wirksamen Antikoagulation mit DOAC und eine Etablierung von Grenz- werten zur Durchführung einer Thrombolysetherapie unter vitaler Indikation sind notwendig.

●

Bei distalen Verschlüssen der A. carotis interna oder proximalen Verschlüssen der A. cerebri media kann, analog zum Vorgehen beim Phenprocoumon, eine mechanische Rekanalisation erwogen werden.

Intrakranielle Blutung

Bei intrakraniellen Blutungen unter der Therapie mit DOAC werden – analog dem Akutvorgehen bei Vitamin-K-Antagonisten – folgende Maßnahmen empfohlen:

●

Absetzen/Pausieren der DOAC

●

Bei kurz zurückliegender Ein- nahme (< 2 Stunden) von Dabi - gatran sollte die Aufnahme der Substanz durch orale Aktivkohle gehemmt werden. Auch bei Ri - varoxaban kann der Einsatz von Aktivkohle in Betracht gezogen werden.

●

Einmalige Gabe von PPSB 30 U/kg i.v. Bei Rivaroxaban kann außerdem die Gabe eines aktivier-

ten Prothrombin-Komplex-Konzen- trats (aPCC) oder ein rekombinanter Faktor VIIa (r-FVIIa) in Betracht gezogen werden (Fachinformation).

●

Senkung des systolischen Blut- drucks unter 140 mmHg

●

Bei subarachnoidalen Blutun- gen ist nach Normalisierung der Gerinnung ein Coiling oder Clip- ping gemäß den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neuro- logie zu erwägen. Die Gerinnungs- tests für Dabigatran: TT < vierfacher ORW, ECT < zweifacher ORW oder Hemoclot < 50 ng Da - bigatran/ml; für Rivaroxaban und Apixaban: Gerinnungszeit im An - ti-Xa-Aktivitätstest < zweifacher ORW im Plasma beziehungsweise Plasmaspiegel für Rivaroxaban

< 100 ng/ml und für Apixaban

< 10 ng/ml bei kalibriertem Test- system oder fehlender Verfügbar- keit dieser Laborwerte, aber normaler PTZ und aPTT.

●

Bei subduralen Hämatomen ist nach Normalisierung der Gerin- nung (siehe vorangehenden Punkt) eine Entfernung beziehungsweise Entlastung der Hämatome in Ab- hängigkeit von der klinischen Aus- prägung zur erwägen.

Gastrointestinale Blutung Das Vorgehen unterscheidet sich grundsätzlich nicht gegenüber dem Verhalten nach Blutungen bei Vit - amin-K-Antagonisten:

●

Bei gastrointestinalen Blutun- gen unter Einnahme von DOAC müssen Ausmaß und Lokalisation der Blutung festgestellt werden.

●

Bei stehenden oder nicht-Hb- wirksamen Blutungen kann zu- nächst abgewartet werden.

●

Bei lebensbedrohlichen Blu- tungen muss die Blutungsquelle mit invasiven Methoden ausgeschaltet

werden.

▄

Prof. Dr. med. Thorsten Steiner für eine interdisziplinäre Arbeitsgruppe

@

Literatur im Internet:

www.aerzteblatt.de/lit3912 Ungekürzte Version im Internet:

www.aerzteblatt.de/121928

Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Thorsten Steiner MME Neurologische Klinik

Klinikum Frankfurt-Höchst Gotenstraße 6–8, 69252 Frankfurt thorsten.steiner@klinikumfrankfurt.de

M E D I Z I N R E P O R T

(3)

LITERATURVERZEICHNIS HEFT 39/2012, ZU:

NEUE DIREKTE ORALE ANTIKOAGULANZIEN

Was im Notfall zu beachten ist

Da derzeit keine Schnelltests für den Nachweis einer therapeutisch wirksamen Ge- rinnungshemmung durch neue, direkte orale Antikoagulanzien zur Verfügung stehen, müssen vor Interventionen unterschiedliche substanzspezifische Parameter zum Einsatz kommen.

LITERATUR

1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al.:

Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. NEJM 2009; 361:

1139–51.

2. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al.: Ri- varoxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. NEJM 2011; 365:

883–91.

3. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al.: Apixaban versus Warfarin in Pa- tients with Atrial Fibrillation. NEJM 2011;

365: 981–92.

4. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Reilly PA, Wallentin L: Newly identified events in the RE-LY trial. NEJM 2010; 363:

1875–6.

5. Stangier J, Rathgen K, Stahle H, Mazur D:

Influence of renal impairment on the phar- macokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, single-centre study. Clin Pharmacokinet 2010; 49: 259–68.

6. Van Ryn J, Stangier J, Haertter S, et al.:

Dabigatran etexilate—a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpreta- tion of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010; 103: 1116–27.

7. Harenberg J, Erdle S, Marx S, Kramer R:

Determination of rivaroxaban in human plasma samples. Semin Thromb Hemost 2012; 38: 178–84.

8. Boehringer Ingelheim. Fachinformation Pradaxa 150 mg Hartkapseln. 2012.

9. Bayer HealthCare. Fachinformation des Arzneimittel-Kompendiums der Schweiz^®: Xareltro. 2012.

10. Van Ryn J, Baruch L, Clemens A: Interpre- tation of point-of-care INR results in patients treated with dabigatran. Am J Med 2012; 125: 417–20.

11. Thomalla G, Kohrmann M, Rother J, Schellinger PD: Effective acute stroke treatment beyond approval limitations: intravenous thrombolysis within an extend - ed time window (3–6 h) and in old patients (aged 80 or older). Fortschr Neurol Psychiatr 2007; 75: 343–50.

12. Thomalla G, Ringleb P, Kohrmann M, Schellinger PD: Patient selection for

thrombolysis using perfusion and diffusion MRI. An overview. Nervenarzt 2009; 80:

119–20, 122–14, 126 passim.

13. Seet RC, Zhang Y, Moore SA, Wijdicks EF, Rabinstein AA: Subtherapeutic international normalized ratio in warfarin-treated patients increases the risk for symptoma- tic intracerebral hemorrhage after intravenous thrombolysis. Stroke 2011; 42:

2333–5.

14. De Smedt A, De Raedt S, Nieboer K, De Keyser J, Brouns R: Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator in a stroke patient treated with dabigatran. Cerebrovasc Dis 2010; 30:

533–4.

15. Matute MC, Guillan M, Garcia-Caldentey J, et al.: Thrombolysis treatment for acute ischaemic stroke in a patient on treatment with dabigatran. Thromb Haemost 2011;

106: 178–9.

16. Naranjo IC, Portilla-Cuenca JC, Caballero PEJ, Calle Escobar ML, Sevilla RMR: Fatal Intracerebral Hemorrhage Associated with Administration of Recombinant Tissue Plasminogen Activator in a Stroke Patient on Treatment with Dabigatran. Cerebro- vasc Dis 2012; online.

17. Dempfle CE, Hennerici MG: Dabigatran and stroke thrombolysis. Cerebrovasc Dis 2010; 30: 203–5.

18. Dempfle CE, Hennerici MG: Fibrinolytic Treatment of Acute Ischemic Stroke for Patients on New Oral Anticoagulant Drugs.

Cerebrovasc Dis 2011; 32: 616–9.

19. Hart RG, Diener H-C, Yang S, et al.: Intra- cranial hemorrhage in atial fibrillation patients during anticoagulation with warfarin or dabigatran—The RE-LY trial. Stroke 2012; online.

20. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al.:

Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation.

NEJM 2011; 364: 806–17.

21. Flibotte JJ, Hagan N, O’Donnell J, Green- berg SM, Rosand J: Warfarin, hematoma expansion, and outcome of intracerebral hemorrhage. Neurology 2004; 63:

1059–64.

22. Steiner T, Forsting M, Haman G, et al.: In- trazerebrale Blutungen. Diener HC, Putzki

N, Berlit P, et al. (eds): Leitlinien für Diag- nose und Therapie neurologischer Krank- heiten. Stuttgart: Thieme Verlag; 2008:

317–33.

23. Zhou W, Schwarting S, Illanes S, et al.:

Hemostatic Therapy in Experimental Intra- cerebral Hemorrhage Associated With the Direct Thrombin Inhibitor Dabigatran.

Stroke 2011; 42: 3594–9.

24. Lauer A, Cianchetti FA, Van Cott EM, et al.:

Anticoagulation with the oral direct thrombin inhibitor dabigatran does not enlarge hematoma volume in experimental intracerebral hemorrhage. Circulation 2011;

124: 1654–62.

25. Godier A, Miclot A, Le Bonniec B, et al.:

Evaluation of prothrombin complex con- centrate and recombinant activated factor VII to reverse rivaroxaban in a rabbit model. Anesthesiology 2012; 116: 94–102.

26. Bauer KA: Reversal of antithrombotic agents. Am J Hematol 2012; Suppl 1:

119–26. doi: 10.1002/ajh.23165.

27. Van Ryn J, Litzenburger T, Waterman AD, et al.: An antibody selective to dabigatran safely neutralizes both dabigatran-induced anticoagulant and bleeding activity in in vitro and in vivo models (Abstract). ISTH 2011, 23rd Cong of the International So- ciety on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) and 57th Ann Mtg of the . . . Scien- tific and Standardization Committee (SSC).

Kyoto, 2011.

28. Van Ryn J, Litzenburger T, Waterman AD, et al.: Dabigatran anticoagulants activity is neutralized by an antibody selective to dabigatran in in vitro models. ACC11, 60th Ann Sci Sess and Expo and i2 Summit ’In- novation in Intervention’ of the American College of Cardiology. New Orleans, Ernest N. Morial Convention Center, Hall F; 2011.

29. Van Ryn J, Litzenburger T, Waterman AD, et al.: An antibody selective to dabigatran safely neutralizes both dabigatran-induced anticoagulant and bleeding activity in in vitro and in vivo models (Poster). ISTH 2011, 23rd Cong of the International So- ciety on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) and 57th Ann Mtg of the . . . Scien- tific and Standardization Committee (SSC).

Kyoto, 2011.

M E D I Z I N R E P O R T

|

^{Jg. 109}

|

^{Heft 39}

|

28. September 2012

(4)

30. Zeitler S, Pragst I, Dörr B, et al.: Beriplex P/N restores Haemostasis after Dabiga- tran Overdosing in an Acute Rabbit Blee- ding Model. 16th World Cong on Heart Disease, Ann Sci Sess. Vancouver; 2011.

31. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, et al.: Reversal of Rivaroxaban and Dabigatran by Prothrombin Complex Con- centrate: A Randomized, Placebo-Control- led, Crossover Study in Healthy Subjects.

Circulation 2011; 124: 1573–9.

32. Wagner F, Peters H, Formella S, et al.: Ef- fective elimination of dabigatran with hae- modialysis: a phase I single-centre study in patients with end stage renal disease.

In: Ingelheim B ed, American Heart Asso- ciation Scientific Sessions. Orlando, Flori- da; 2011.

33. Cotton BA, McCarthy JJ, Holcomb JB:

Acutely injured patients on Dabigatran.

NEJM 2011; 365.

34. Vigue B, Ract C, Tremey B, et al.: Ultra-ra- pid management of oral anticoagulant therapy-related surgical intracranial hemorrhage. Intensive Care Med 2007; 33:

721–5.

35. Lim LG, Ho KY, Chan YH, et al.: Urgent en- doscopy is associated with lower mortality in high-risk but not low-risk nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Endosco- py 2011; 43: 300–6.

36. May A, Farber M, Aschmoneit I, et al.:

Prospective multicenter trial comparing push-and-pull enteroscopy with the single- and double-balloon techniques in patients with small-bowel disorders. Am J Gastroenterol 2010; 105: 575–81.

M E D I Z I N R E P O R T

Prof. Dr. med. Thomas Steiner, Neurologische Klinik, Klinikum Frank- furt-Höchst

Prof. Dr. med. Michael Böhm, Univ.-Prof. Dr. med. Ulrich Laufs, Klinik für Innere Medizin III, Kardiolo- gie, Angiologie und Internistische In- tensivmedizin, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar

Prof. Dr. med. Martin Dichgans, Institut für Schlaganfall- und Demenz- forschung und Interdisziplinäres Schlaganfallzentrum München, Klini- kum der Ludwig-Maximilians-Universi- tät München

Prof. Dr. med. Hans Christoph Diener, Neurologische Klinik, Universi- tätsklinikum Essen

Prof. Dr. med. Christian Ell, Medizinische Klinik II, HSK Wiesbaden

Prof. Dr. med. Matthias Endres, Klinik und Hochschulambulanz für Neurologie sowie Centrum für Schlag- anfallforschung Berlin Charité – Uni- versitätsmedizin Berlin

Prof. Dr. med. Martin Grond, Neurologische Klinik, Kreisklinikum Siegen

Prof. Dr. med. Georg Nickenig, Medizinische Klinik und Poliklinik II, In-

nere Medizin-Kardiologie/Angiologie/

Pneumologie /Internistische Intensiv- medizin, Universitätsklinikum Bonn

Prof. Dr. med. Hanno Riess, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie, Charité Campus Virchow Klinikum, Berlin

Prof. Dr. med. Joachim Röther, Neurologische Abteilung, Asklepios- Klinik Altona, Hamburg

Prof. Dr. med. Peter Schellinger, Neurologische Klinik, Klinikum Minden

Prof. Dr. med. Roland Veltkamp, Neurologische Klinik, Universität Hei- delberg

Für die:

Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN)

Deutsche Schlaganfallgesellschaft (DSG)

Deutsche Gesellschaft für Kardiologie (DGK)

Deutsche Gesellschaft für Nephrologie (DGN)

Deutsche Gesellschaft für Verdau- ungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS)

Deutsche Gesellschaft Hämatologie (DGHO)

MITGLIEDER DER ARBEITSGRUPPE

Deutsches Ärzteblatt

|

^{Jg. 109}

|

^{Heft 39}

|

28. September 2012 A 4