Interferone stellen in der Krebsbehandlung das erste Beispiel einer neu- en Generation therapeutischer Substanzen dar, nämlich regulatorischer Proteine, deren Herstellung durch die Entwicklung der Genklonierungs- technik möglich geworden ist. Welche speziellen Indikationen für wel- che der verschiedenen Interferone in der Tumorbehandlung sind gegen- wärtig gesichert, bei welchen haben sich bereits aussichtsreiche Hin- weise ergeben, und welche haben sich bisher als nutzlos erwiesen?
E
rst zwanzig Jahre nach ihrer ursprünglichen Beschreibung als antivirale Proteine wurden par- tiell gereinigte Interferone erst- mals in der Behandlung von Krebspatienten angewandt, und hochgereinigte rekombinante In- terferone wurden erst im Jahre 1981 verfügbar. Eine zusammen- fassende Beschreibung der Rolle der Interferone in der Krebsbe- handlung muß daher einen vorläu- figen Charakter haben und muß ei- ne Erörterung von Untersuchun- gen einschließen, die noch not- wendig sind, bevor eine Definition der optimalen Anwendung dieser Substanzen möglich ist.Interferontypen
Interferone stellen eine Gruppe von Proteinen und Glykoproteinen dar, die auf Grund ihrer antigenen, biologischen und chemischen Ei- genschaften in Untergruppen klassifiziert werden können. Die sich in ihrer Antigenstruktur unter- scheidenden Interferone werden als Alphainterferone (IFN-a), Be- tainterferon (IFN-(3) und Gammain-
terferon (IFN-y) bezeichnet. Wäh- rend IFN-a und IFN-ß säurestabil sind, verliert IFN-y im sauren Mi- lieu seine Aktivität. Produktion von IFN-a und IFN-(3 kann in Zellen unterschiedlicher Herkunft durch Virusinfektion induziert werden.
IFN-y ist dagegen ein antigen-in- duziertes oder mitogen-induzier- tes Produkt von T-Lymphozyten.
IFN-ß und IFN-y werden von je- weils nur einem Gen spezifiziert.
Mindestens ein Dutzend von Ge- nen kodieren dagegen verschiede- ne Spezies von IFN-a, die zum Teil unterschiedliche biologische Ei- genschaften haben. Rekombinan- te, das heißt durch Genklonierung hergestellte IFN-a-Präparationen, enthalten jeweils nur eines dieser Genprodukte, während die aus menschlichen Zellen gewonnenen IFN-a-Präparationen mehrere Spe- zies der IFN-a-Gruppe enthalten.
Obwohl sich die verschiedenen In- terferone in ihren biologischen Wirkungsspektren voneinander unterscheiden, zeigen alle antivi- rale, immunmodulierende und an- tiproliferative Aktivitäten, die in der Krebsbehandlung eine Rolle spielen könnten.
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Aktuelle Medizin
Zur Fortbildung
Krebsbehandlung mit Interferonen
Herbert F. Oettgen und Susan E. Krown
Aus dem Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, N.Y., USA
Mit den Interferonen zeichnete sich vor Jahren —als die Produk- te noch beschränkt verfügbar und wenig gereinigt waren — im Vergleich zu den zytotoxischen Chemotherapeutika eine ganz neue therapeutische Möglich- keit sowohl für Virusinfekte wie vor allem für Tumoren ab. Wieso oft folgte dem ersten Enthusias- mus die Ernüchterung. Inzwi- schen sind größere Mengen hochgereinigter Interferone ver- fügbar. Inzwischen sind bei zahlreichen Tumoren prospekti- ve randomisierte Studien durch- geführt worden oder im Gang.
Vor allem bei einigen malignen Lymphomen, Nierentumoren und dem Kaposi-Sarkom (auch im Rahmen von AIDS) ergeben sich neue Möglichkeiten, wenn auch zur Zeit bei den Leukosen die Behandlung auf Kandidaten einer späteren Knochenmark- transplantation beschränkt bleibt. Auch zeichnen sich be- reits erfolgreiche Kombinatio- nen ab, vor allem mit Interleukin 2 (Dtsch. Ärztebl. 82, Heft 50/1985, 3780) und dem Tumor- nekrosefaktor (Dtsch. Ärztebl.
83, Heft 15/1986, 1038).
Es ist uns gelungen, über den derzeitigen Stand aus der Feder von Professor Herbert F. Oett- gen —einem der weltweit besten Kenner dieses Problems — eine kurze informative Übersicht zu bekommen. Rudolf Gross
Ausgabe A 83. Jahrgang Heft 34/35 vom 22. August 1986 (31) 2285
allgemein:
Fieber*) Schüttelfrost*) Myalgie*) Arthralgie Anorexie*)
Müdigkeit, Schwäche**) Geschmacksänderungen Gewichtsverlust*) kardiovaskulär:
Hypertension
Hypotension (orthostatisch) Arrhythmien
Herzinfarkt gastrointestinal:
Übelkeit Erbrechen Durchfall
renal, metabolisch:
Hypokalzämie Hyperkaliämie Azotämie Proteinurie
interstitielle Nephritis
hämatologisch:
Neutropenie**) Thrombozytopeniel Anämie
Gerinnungsstörungen hepatisch:
erhöhte Transaminasenwerte**) veränderter Arzneistoff-
wechsel (Suppression der Zytochrom p-450-Aktivität Nervensystem:
Kopfschmerzen Letharg ie*) Verwirrung
Konzentrationsschwäche*) Depression
EEG-Anomalien Krämpfe
periphere Neuropathie andere Nebenwirkungen:
Herpes simplex, oral Haarausfall
IFN-Antikörper Tabelle 1: Toxizität von IFN-a
*) häufige Nebenwirkungen
—) dosis-limitierende Toxizität in Phase-l-Studien
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Interferone in der Tumorbehandlung
Toxizität
Ursprünglich bestand die Hoff- nung, daß Interferone als natür- liche menschliche Proteine keine toxischen Effekte auf den Men- schen hätten. Erste beobachtete Nebenwirkungen wurden zu- nächst auf die Verunreinigungen der verwendeten Präparationen zurückgeführt. Obwohl Verunrei- nigungen zur Toxizität dieser Pro- dukte beigetragen haben mögen, wurde später klar, daß auch hoch- gereinigte Interferone charakteri- stische Nebenwirkungen haben, die sich nur wenig von denen der unreineren Produkte unterschei- den. Dies sollte eigentlich nicht überraschen, da die körpereigene Interferonproduktion unter natür- lichen Bedingungen, das heißt im Verlauf einer akuten Virusinfek- tion auch nicht symptomlos ab- läuft. Tabelle 1 zeigt das Spektrum der unter Interferonbehandlung beobachteten Nebenwirkungen.
Therapeutische Wirksamkeit der Interferone
Die Ergebnisse einer großen Zahl therapeutischer Studien mit IFN-a sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
In der ersten Gruppe, in der IFN-a klare therapeutische Aktivität ge- zeigt hat, sind solche Tumoren aufgeführt, bei denen die Wirk- samkeit der Interferonbehandlung in mehreren Untersuchungen be- stätigt worden ist, aber auch ande- re, wie etwa die chronische myeloi- sche Leukämie, bei denen eine einzelne Untersuchung einen the- rapeutischen Effekt mit hoher An- sprechrate deutlich nachgewiesen hat. Bei der zweiten Gruppe beste- hen zwar deutliche Hinweise auf eine therapeutische Aktivität, doch sind eine Bestätigung der In- itialbefunde bzw. eine längere Be- obachtungszeit noch notwendig, ehe die Wirksamkeit von IFN-a als erwiesen gelten kann.
Zur dritten Gruppe gehören die Tumoren, bei denen sich die Er- gebnisse verschiedener Untersu- chungen beträchtlich voneinander
unterscheiden (Mammakarzinom, malignes Melanom, multiples Myelom), oder bei denen eine niedrige Ansprechrate oder eine kleine Patientenzahl eine sichere Schlußfolgerung nicht erlauben.
In der vierten Gruppe sind die Tu- moren aufgeführt, bei denen in mehrfachen Untersuchungen ein Antitumoreffekt des IFN-a nicht nachgewiesen werden konnte.
Die bisher vorliegenden Ergebnis- se rechtfertigen die Erwartung, daß IFN-a eine nützliche Bereiche-
rung der in der Krebsbehandlung anwendbaren Mittel darstellt. Bei einzelnen Tumoren wie bei der
„hairy cell"-Leukämie und dem Hypernephrom sind die Ansprech- raten denen auf konventionelle Behandlung vergleichbar oder lie- gen höher. In diesen Fällen ist zu
erwarten, daß IFN-a einen bleiben- den Platz in der Behandlung ha- ben wird, wenn auch damit noch nicht eine Lebensverlängerung verbunden sein muß. Bei anderen Tumoren, bei denen IFN-a zwar wirksam ist, für die es jedoch hochwirksame chemotherapeuti- sche Mittel bereits gibt, ist es noch nicht möglich, die Rolle des IFN-a in der Gesamttherapie zu definie- ren (Kombinationsbehandlung, Adjuvansbehandlung), da die dazu notwendigen Untersuchungen noch nicht vorliegen.
Ausblick
Bevor die Anwendung von Interfe- ronen in der Krebsbehandlung auf breiter Basis empfohlen werden kann, muß eine Reihe kritischer Fragen beantwortet werden. Eine dieser Fragen betrifft die optimale 2286 (32) Heft 34/35 vom 22. August 1986 83. Jahrgang Ausgabe A
Kriterien IFN-Typ HuIFN-a
(Le)
HuIFN-a (Ly)
rIFN-ct
Chronische myeloische Leukämie
„hairy Cell"-Leukämie
Non-Hodgkin-Lymphom, günstig Hypernephrom
Kaposi-Sarkom
juvenile laryngologische Papillomatose
NU
NU NU
NU
NU
Mammakarzinom malignes Melanom
osteogenes Sarkom (Adjuvans) intestinale Karzinoide
multiples Myelom akute Leukämien
chronische lymphatische Leukämie Hodgkin-Lymphom
Ovarialkarzinom Prostatakarzinom Zervixkarzinom
NU NU
NU NU NU
NU NU NU NU NU NU NU NU Tabelle 2: Zusammenfassung der therapeutischen Aktivität von IFN (in veröffentlichten Phase-l- und Phase-1/1I-Studien)
Therapeutisch aktiv
Erste Untersuchungen positiv, Bestätigung steht aus
Mycosis fungoides NU NU
oberflächliches Blasenkarzinom NU Non-Hodgkin-Lymphom, ungünstig
Nasopharynxkarzinom NU NU
malignes Gliom NU NU
Unsichere oder widersprüchliche Ergebnisse, oder kleine Patienten- zahlen — weitere Untersuchungen notwendig
Unwirksam
Bronchialkarzinom, nicht kleinzellig NU
Bronchialkarzinom, kleinzellig NU NU
Kolonkarzinom, Rektumkarzinom
osteogenes Sarkom (metastisch) NU NU
Abkürzungen und Zeichen: + = Aktivität nachgewiesen; ± = minima- le Aktivität oder widersprüchliche Ergebnisse; — = keine nachweisba- re Aktivität; NU = nicht untersucht oder noch nicht veröffentlicht
*) subjektive Besserung, verminderte Exkretion von Tumorprodukten, aber keine objektive Tumorregression
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Interferone in der Tumorbehandlung
Dosierung. Für einige Tumoren ist diese Frage wenigstens zum Teil beantwortet worden. Beim Hyper- nephrom und beim Kaposi-Sar- kom sind höhere Dosen deutlich wirksamer gewesen als niedrigere Dosen. In den meisten Fällen ist diese Frage jedoch noch nicht ein- deutig beantwortet worden, weder für das Ansprechen der Tumoren noch für die Modifikation von bio- logischen Reaktionen, die als Ver- mittler der Tumorregression in Be- tracht gezogen worden sind, wie zum Beispiel die „natural killer cell"-Aktivität.
Möglicherweise variiert die opti- male Dosis für verschiedene Inter- ferone und verschiedene Tumo- ren. Die eventuelle Definition opti- maler Behandlungspläne wird si- cherlich zum Teil von einem bes- seren Verständnis des Wirkungs- mechanismus abhängen.
Bei einigen Tumoren mag die In- terferonwirkung vorwiegend auf einem proliferationshemmenden Effekt beruhen, während bei ande- ren Tumoren die Immunmodula- tion eine wesentliche Rolle spielt.
In einigen Fällen mag Interferon die Differenzierung von Tumorzel- len beeinflussen, und in anderen Fällen, wie zum Beispiel beim La- rynxpapillom, mag der antivirale Effekt ausschlaggebend sein. Es hat sich außerdem gezeigt, daß In- terferone die Expression von Zell- oberflächen-Antigenen beeinflus- sen können und damit die Emp- findlichkeit der Zellen gegenüber biologischen Kontrollmechanis- men ändern.
Während es nicht das Ziel dieser kurzen Darstellung sein kann, die- se Möglichkeiten im einzelnen zu erörtern, sollte doch klar sein, daß ein besseres Verständnis des je- weils ausschlaggebenden Wir- kungsmechanismus notwendig ist, ehe optimale Behandlungsplä- ne entwickelt werden können. Da- zu werden Tierversuche und In-vi- tro-Untersuchungen an mensch- lichen Zellen notwendig sein, aber dann auch die Entwicklung ent- sprechender klinischer Testme-
thoden, mit denen der Verlauf der Interferonbehandlung verfolgt und mit deren Hilfe eine Analyse des Zusammenhangs zwischen Antitumoreffekt und biologischer Reaktionsmodulation durchge- führt werden kann. Es ist wahr-
scheinlich, daß ein besseres Ver- ständnis dieses Zusammenhangs es auch erlauben wird, Kranke zu identifizieren, die mit größerer Wahrscheinlichkeit als andere auf eine Interferonbehandlung an- sprechen.
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Interferone in der Tumorbehandlung
Welches Interferon bei welcher Krebsart?
Es ist klar geworden, daß IFN-a, IFN-ß und IFN-y und auch die ver- schiedenen Spezies von IFN-a Un- terschiede in ihrer biologischen Aktivität zeigen. Während die Zahl entsprechender klinischer Unter- suchungen noch zu klein ist, um sagen zu können, daß diese Unter- schiede therapeutische Signifi- kanz besitzen, gibt es doch zumin- dest Berichte über Einzelfälle, in denen die Behandlung mit IFN-a nach erfolgloser Behandlung mit IFN-ß wirksam war.
Außerdem weist die Beobachtung, daß Gemische von IFN-a-Spezies in niedriger Dosis in der Behand- lung des Hypernephroms so wirk- sam waren wie Einzelspezies in hoher Dosierung, darauf hin, daß die verschiedenen Spezies unter- schiedlich zum therapeutischen Effekt beitragen können. Weitere Hinweise darauf haben sich aus In-vitro-Untersuchungen ergeben.
Während das Wachstum fast aller normalen und neoplastischen Zeltlinien durch Interferon ge- hemmt werden kann, bestehen deutliche Unterschiede in der rela- tiven Wirksamkeit von IFN-a, IFN-ß und IFN-y auf Zellen unterschied- lichen Typs. Eine Induktion termi- naler Differenzierung von Leuk- ämiezellen ist unter dem Einfluß von IFN-y, nicht aber von IFN-a und IFN-ß beobachtet worden.
Schließlich müssen wir die in der Chemotherapie gemachten Erfah- rungen berücksichtigen, die zei- gen, daß eine Behandlung mit ei- nem einzelnen Mittel in der Regel nicht optimal ist. Nachdem nun- mehr einiges über die Toxizität und therapeutische Aktivität der Interferone bekannt ist, erhebt sich natürlich die Frage, wie Inter- ferone am besten mit anderen Krebsbehandlungsmitteln kombi- niert werden können. Präklinische Untersuchungen haben eine Ver- stärkung des Antitumoreffekts durch Kombination mit che- motherapeutischen Substanzen, Tumornekrosefaktor, Hormonen,
Strahlentherapie und Hyperther- mie gezeigt. Entsprechende klini- sche Untersuchungen werden große Patientenzahlen und lange Zeit beanspruchen, ehe sie eine klare Antwort auf die Frage nach einer optimalen Anwendung von Interferonen in der Krebsbehand- lung geben können.
Wie diese Antwort auch immer ausfallen mag, die bereits jetzt un- bestreitbare Bedeutung der Inter- ferone liegt in dem Umstand, daß sie das erste Beispiel einer neuen Generation therapeutischer Sub- stanzen darstellen, nämlich regu- latorischer Proteine, deren Her- stellung durch die Entwicklung der Genklonierungstechnik mög- lich geworden ist. Andere Mitglie- der dieser Gruppe — z. B. Interleu- kin 2 und Tumornekrosefaktor — haben mittlerweile bereits das Sta- dium der klinischen Prüfung er- reicht, und weitere Substanzen befinden sich in der Entwicklung.
Damit sind wir zum ersten Mal in der Lage, die therapeutische An- wendung körpereigener Kontroll- funktionen in strikt definierter Weise zu untersuchen. Die näch- sten Jahre sollten wesentliche neue Erkenntnisse bringen, die sich, so hoffen wir, auch in der Krebsbehandlung als nützlich er- weisen werden.
Literatur
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Anschrift für die Verfasser:
Professor Dr.
Herbert F. Oettgen, M. D.
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
1275 York Avenue
New York, N. Y. 10021, USA
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Chapuis, P. H.; Goulston, K.J.; Deni, O. F.; Tail, A. D.: Predictive value of rectal bleeding in screening for rectal and sigmoid polyps. Brit.
med. J. 290:1546-1548, 1985.
Gastroenterology Unit, Concord Hospital, Sydney 2139, Australia.
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