Aus der
Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Medizinischen Hochschule Hannover
Direktor: Univ.-Prof. Dr. Dr. N.-C. Gellrich
Der keratozystisch odontogene Tumor (KZOT) - Eine retrospektive Auswertung des Hannoveraner
Patientenguts von 1991 bis 2010
Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Zahnheilkunde in der Medizinischen Hochschule Hannover
vorgelegt von Marcia Katharina Kirn aus Marburg an der Lahn
Hannover 2014
Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am 22.04.2015
Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover
Präsident: Prof. Dr. med. Christopher Baum Betreuer der Arbeit: Prof. Dr. Dr. Horst Kokemüller Zweitbetreuer: PD Dr. Kai-Hendrik Bormann
Referent: Prof. Dr. med. Dr. med. dent. André Eckardt Korreferent: Prof. Dr. med. Tobias Hüfner
Tag der mündlichen Prüfung: 22.04.2015
Promotionsausschussmitglieder:
Prof. Dr. med. dent. Harald Tschernitschek Prof. Dr. med. Matthias Fink
PD Dr. med. Björn Jüttner
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis: ... IV
1. Einleitung ... 1
1.1. Einführung ... 1
1.2. Definition ... 2
1.2.1. Die „Keratozyste“: Wissenschaftshistorie des keratozystisch odontogenen Tumors ... 2
1.2.2. Klassifikation und Epidemiologie der Kieferzysten ... 3
1.3. Ätiologie ... 5
1.3.1. Embryogenese ... 5
1.4. Pathogenese/ Wachstumskinetik ... 7
1.5. Gorlin-Goltz-Syndrom ... 8
1.6. Klinik ... 9
1.7. Diagnostik ... 10
1.8. Differentialdiagnosen ... 12
1.9. Histologie ... 13
1.10. Genetik ... 15
1.11. Therapiemethoden von Zysten ... 16
1.11.1. Zystostomie (ZO) ... 16
1.11.2. Zystektomie (ZE) ... 17
1.12. Augmentationsmaterial ... 19
1.12.1. Autogene Knochentransplantate... 19
1.12.2. Allogene Knochentransplantate ... 20
1.12.3. Xenogenen Knochentransplantate ... 21
1.12.4. Alloplastische Knochentransplantate ... 21
1.13. Hohe Rezidivinzidenz ... 22
1.14. Fragestellung ... 24
2. Material und Auswertungsmethoden...25
2.1. Studiendesign ... 25
2.2. Auswertungsmethoden ... 27
Inhaltsverzeichnis
II
2.3. Alter/ Geschlecht ... 27
2.4. Radiologische und klinische Auswertungen... 27
2.5. Operative Therapiemethoden... 28
2.6. Postoperative Nachsorge ... 29
2.7. Rezidive ... 29
2.8. Histologische Gewebebegutachtung der Pathologie ... 29
2.9. Statistiken ... 30
2.9.1. Beschreibende Statistik ... 30
2.9.2. Auswertende Statistik ... 31
3. Ergebnisse ...32
3.1. Epidemiologische Auswertung ... 32
3.2. Geschlechter- und Altersverteilung ... 32
3.3. Radiologische Auswertung ... 34
3.3.1. Lokalisation des keratozystisch odontogenen Tumors ... 34
3.3.2. Größe des keratozystisch odontogenen Tumors ... 36
3.3.3. Zahnbeziehung ... 36
3.4. Operationsmethoden ... 38
3.5. Augmentationsverfahren ... 38
3.6. Analyse des Rezidivverhaltens anhand des Gesamtkollektivs (n = 111) ... 42
3.6.1. Lokalisationsverteilung der 41 Rezidive ... 43
3.6.2. Gruppenvergleich bezüglich des Alters / des Geschlechts und dem Rezidivauftreten ... 44
3.6.3. Vergleich zwischen den Operationsmethoden und dem Auftreten eines Rezidivs ... 49
3.7. Analysezeitraum des Rezidivauftretens von den Patienten mit einem Nachkontrollzeitraum von mindestens einem Jahr (n = 71) ... 54
3.7.1. Gruppenvergleich bezüglich des Alters / des Geschlechts und dem Rezidivauftreten ... 55
3.7.2. Vergleich zwischen den Operationsmethoden und dem Auftreten eines Rezidivs ... 57
3.8. Analysezeitraum des Rezidivauftretens von den Patienten mit einem Nachkontrollzeitraum von mindestens drei Jahren (n = 45) ... 59
3.8.1. Vergleich zwischen den Operationsmethoden und dem Auftreten eines Rezidivs ... 61
3.9. Analyse der an dem Gorlin-Goltz-Syndrom (GGS)/ Basalzellnävus-Syndrom (NBCCS) erkrankten Patienten... 63
3.10. Ausgewählte Patientenfälle ... 64
3.10.1. Patientenfälle ohne Rezidiv ... 64
3.10.2. Patientenfälle mit Rezidiv ... 68
3.10.3. Patientenfälle mit Gorlin-Goltz-Syndrom ... 70
3.10.4. Aktuelles Beispiel aus 2013 ... 73
4. Diskussion ...83
4.1. Diskussion der Materialien und der Auswertungsmethoden ... 83
4.2. Diskussion der Ergebnisse ... 84
4.2.1. Rezidivverhalten ... 86
4.3. Schlussfolgerung ... 92
4.3.1. Ausblick ... 94
5. Zusammenfassung ...95
6. Literaturverzeichnis ...98
7. Tabellenverzeichnis ... 111
8. Abbildungsverzeichnis ... 112
9. Anhang ... 116
9.1. Beispieltabelle der Datenerhebung ... 116
Danksagung ... 118
Lebenslauf ... 119
Erklärung nach §2 Abs. 2 Nrn. 6 und 7 der Promotionsordnung ... 120
Abkürzungsverzeichnis
IV
Abkürzungsverzeichnis:
KZOT - Keratozystisch odontogener Tumor
OKC - Orthokeratinisierter keratozystisch odontogener Tumor GGS - Gorlin-Goltz-Syndrom
NBCCS - Basalzellnävus-Syndrom ZE - Zystektomie (Partsch I) ZO - Zystostomie (Partsch II)
ZE+CS - Zystektomie mit Carnoyscher Lösung
TR - Teilresektion
WSR - Wurzelspitzenresektion
CT - Computertomographie
DVT - Digitale Volumentomographie
OPG/OPT - Orthopantomographie, Panoramaschichtaufnahme NaCl - Natrium Chlorid, Kochsalz
PCNA - Proliferating Cell Nuclear Antigen SMO - Smoothened Protein
TNF - Tumor Nekrose Faktor
MHH - Medizinische Hochschule Hannover WHO - Weltgesundheitsorganisation DKG - Deutsche Krebsgesellschaft
DGMKG - Deutsche Gesellschaft für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
1. Einleitung
1.1. Einführung
Auf dem Gebiet der odontogenen Kiefererkrankungen nimmt der keratozystisch odontogene Tumor (KZOT) eine Sonderstellung ein. Dieser vereinigt die klinisch-pathologischen Eigenschaften eines benignen odontogenen Tumors sowie einer Kieferzyste. Mit 35% stellt der KZOT den zweithäufigsten odontogenen Tumor und mit bis zu 11% die dritthäufigste Kieferzyste dar. Zudem ist er als Symptom im Rahmen des Gorlin-Goltz-Syndrom (GGS) zu finden [2, 8, 10, 13, 18, 36, 43, 49, 68, 88, 109].
Schon seit der Erstbeschreibung von Philipsen [94] im Jahre 1956 wird über die Klassifikation und die bis heute unklare Ätiologie des KZOT kontrovers diskutiert [20, 36, 94].
2005 änderte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) zum vierten Mal (nach 1971/ 1997/
2002) die Klassifikation der odontogenen Tumore und klassifizierte aufgrund neuer pathogenetischer Erkenntnisse die „Keratozyste“ zu einem benignen odontogenen Tumor, dem keratozystisch odontogenen Tumor (ICD-0 Code 9270/0) [10]. Bereits 1963 beschrieb Pindborg [96] die Fähigkeit des KZOT zur Bildung von Satellitenzysten und das damit in Verbindung zu bringende häufige Vorkommen (2-62%) von Rezidiven [1, 10, 36, 42, 49, 68].
Nichtsdestotrotz weist der KZOT auch die für die meisten odontogenen Kieferzysten geltenden klinisch-radiologischen Eigenschaften auf. Er stellt sich radiologisch als eine scharf begrenzte Raumforderung dar und weist ein klinisch symptomlos-verdrängendes Wachstum auf. Dieses symptomlose Wachstum und die klinisch-radiologischen Ähnlichkeiten zu den odontogenen Kieferzysten erschweren die Diagnostik und erfordern, neben den klinischen und radiologischen Befunden, einen pathohistologischen Befund zur Sicherung der Diagnose des KZOT [6].
Trotz einer fortlaufenden Weiterentwicklung neuer Diagnostikverfahren und der Anwendung moderneren medizinischer Therapien, wie chirurgische in Verbindung mit chemisch- kauterisierende Methoden, konnte bis heute noch keine überzeugende effektive und einheitliche therapeutische Behandlung des KZOT im Hinblick auf die Rezidivrate gefunden werden [18, 20, 22].
Einleitung
2
Das Ziel der vorliegenden retrospektiven Arbeit ist es, ein besseres Verständnis der Ätiopathogenese des KZOT zu schaffen und die Rezidivinzidenz des KZOT nach unterschiedlichen Operationsmethoden zu analysieren, um Behandlungsempfehlungen aussprechen zu können. Dazu werden die fünf gängigsten Operationsmethoden vorgestellt und deren Rezidivrate anhand unterschiedlicher Kriterien bewertet.
1.2. Definition
Der Begriff Zyste leitet sich von dem griechischen Wort „Kystis“ ab, das übersetzt Blase bedeutet. Definitionsgemäß handelt es sich daher bei einer Zyste um einen Hohlraum, der von Epithel ausgekleidet und mit Flüssigkeit oder Gas gefüllt ist [8, 16, 47, 88]. Die seröse Flüssigkeit ist cholesterinhaltig und kann zu einem Cholesterinbrei angedickt sein [32, 43, 47, 66, 88].
Eine benigne Neoplasie ist eine Neubildung von Körpergewebe, welches gut von der Umgebung abgrenzbar ist. Sie ist gekennzeichnet durch ein langsames, expansiv- verdrängendes Wachstum und hat nur mechanische Rückwirkung auf den Allgemeinzustand [100]. Die odontogenen Tumore entwickeln sich aus odontogenem Epithel mit oder ohne Ektomesenchym [99].
1.2.1. Die „Keratozyste“: Wissenschaftshistorie des keratozystisch odontogenen Tumors
Die Nomenklatur der „Keratozyste“ oder des keratozystisch odontogenen Tumors hat sich aufgrund neuer wissenschaftlicher Untersuchungsmethoden und neuen Erkenntnissen fortlaufend verändert [36, 40, 94, 95].
Scultetus schrieb 1654 erstmals über zystische Schwellungen im Kiefer [125]. Von Malessez (1885) sowie Partsch (1892) wurde dieses Krankheitsbild weiter verfolgt und ausgearbeitet [124, 125]. Turner publizierte 1898 Zusammenhänge zwischen der Zahn- und der Zystenentstehung und integrierte die Zysten vollständig als „dentale Zysten“ [125]. Eine Differenzierung der unterschiedlichen Zysten erfolgte erst 1926 durch James und Counsell [125]. Den Begriff „odontogene Keratozyste“ führte Philipsen 1956 [94] ein und 1960/62 stellten Shear [113] sowie Pindborg, Philipsen und Henriksen [96] die pathohistologischen Kriterien für diese keratinisierte Zyste auf [20, 21, 43, 66, 112].
Obige Erkenntnisse über die Entstehung der „Keratozyste“ aus Anteilen der embryonalen Zahnleiste, ebenso wie die hohe Rezidivrate, fanden 1971 Eingang in die Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) [66, 125]. Im selben Jahr wurden die Begriffe
„odontogene Keratozyste“ und „Primordialzyste“ als Synonyme von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) anerkannt [66, 68,90].
Zwanzig Jahre später, 1992, erarbeiteten die Oralpathologen Pindborg, Shear und Kramer eine Klassifikation zur „Pathology and Genetics of Head and Neck Tumors“ und differenzierten zwischen Zysten, die ihren Ursprung aus odontogenen und aus nicht- odontogenen Epithelzellresten nehmen. In dieser Klassifikation wurde die „Keratozyste“ zu den entwicklungsbedingten, odontogenen, epithelialen Zysten gezählt [66].
Erst 2005 wurden die neuen Ergebnisse über die vereinten Eigenschaften eines benignen Tumors sowie die einer Zyste des keratozystisch odontogenen Tumors in der „revised classification of Head and Neck Tumors“ veröffentlicht. Seitdem wird dieser Tumor offiziell als keratozystisch odontogener Tumor benannt und als benigner uni- oder multilokulärer, intraossärer Tumor odontogenen Ursprungs eingestuft [10].
Die Re- Klassifizierung beruht auf der Basis neuer Ergebnisse durch immunhistologische Untersuchungen in Bezug auf das Wachstum des Tumors sowie auch im Vergleich mit dem als Symptom des Gorlin-Goltz-Syndroms (GGS/ NBCCS) auftretenden Tumoren [10, 49].
1.2.2. Klassifikation und Epidemiologie der Kieferzysten
In der von Barnes, Eveson, Reichart und Sidransky 2005 verfassten Re-Klassifikation der
„Head and Neck Tumors“ der WHO wird zwischen den malignen, den benignen und anderen Tumoren im Kopf und Halsbereich unterschieden [10].
Danach werden die benignen Tumore gemäß ihrer Herkunft gruppiert in:
o „Tumore aus odontogenem Epithel ohne odontogenes Ektomesenchym“
o „Odontogene epitheliale Tumore mit odontogenem Ektomesenchym, mit oder ohne Hartsubstanzbildung“
o „Odontogene ektomesenchymale Tumore mit oder ohne Einschluss von odontogenem Epithel“
o „Läsionen in Assoziation mit Knochen“
Nach dieser Gruppierung fällt der keratozystisch odontogene Tumor (9270/0) unter die Tumore aus odontogenem Epithel ohne odontogenes Ektomesenchym und muss mitunter
Einleitung
4
von dem Ameloblastom, den verkalkenden, epithelialen odontogenen Tumoren sowie dem adenomatoiden odontogenen Tumor differenziert werden [10 36]. Nach der ICD-10-WHO Version von 2013 fällt der keratozystisch odontogene Tumor (K09.0) unter die entwicklungsbedingten odontogenen Zysten [33].
Der keratozystisch odontogene Tumor stellt mit 35% den zweithäufigsten odontogenen Tumor nach dem Ameloblastom und mit 3-11% die dritthäufigste „Kieferzyste“ nach der radikulären und follikulären Zyste dar [8, 13, 18, 36, 88, 109]. Weiter können die odontogenen Zysten in entzündungsbedingte und entwicklungsbedingte Zysten unterteilt werden [47, 109].
Bis 2005 wurde der keratozystisch odontogene Tumor (die „Keratozyste“) zu den odontogenen Zysten gezählt [66]. Auch die rädikuläre, die follikuläre, die gingival und die Parodontalzyste gehören ebenso wie die Residual- und die Pulpazyste zu den odontogenen Zysten [47]. Sie nehmen ihren Ursprung alle in Anteilen der Zahnbildungsorgane [47, 57].
Zu den nicht- odontogenen Zysten zählen die nasoalveolären, die globulomaxillären und die nasopalatinalen Zysten, genauso wie die mediane Gaumen- und Unterkieferzyste. Sie haben ihren Ursprung in den Epithelzellresten entlang der Fusionslinien von embryonal angelegten Fortsätzen [13, 47, 109]. Darüber hinaus gibt es Weichteilzysten und sogenannte Pseudozysten. Die Pseudozysten weisen keine zystenspezifische epitheliale Wandauskleidung auf [13, 47, 109].
Die entzündungsbedingt entstandene radikuläre Zyste macht circa 56% der odontogenen Zysten aus [47, 119]. Sie ist die Folge eines unbehandelten Wurzelspitzengranuloms oder eines marktoten Zahnes, welcher durch eine tiefe Karies oder eine parodontale Läsion entsteht [47, 57, 109]. Auch eine insuffiziente Wurzelkanalbehandlung kann als Ursache genannt werden [36]. Diese Entzündungsreize initiieren die Bildung von Granulationsgewebe und regen die Proliferation der Malessez- Epithelreste an, welche entwicklungsbedingt im Kiefer zurückgeblieben sind. Die Malessez- Epithelreste sind für die Entstehung einer apikalen, radikulären Zyste verantwortlich [47, 88, 109]. Radikuläre Zysten treten bevorzugt zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr auf und sind meistens im anterioren Kieferbereich lokalisiert [47, 88, 109].
Follikuläre Zysten lokalisieren sich um die Krone von retinierten, verlagerten Zähnen.
Häufig betroffen sind die oberen Eckzähne, die Prämolaren, die Weisheitszähne sowie noch nicht durchgebrochene, verlagerte oder ankyloisierte Milchzähne. Sie entstehen zwischen dem reduzierten und dem inneren Schmelzepithel der Zahnkrone [47, 66, 88, 109].
Radiologisch ist die follikuläre Zyste nicht immer eindeutig von dem keratozystisch
odontogenen Tumor abgrenzbar. Histologisch lässt sie sich jedoch eindeutig von dem keratozystisch odontogenen Tumor differenzieren [6, 88].
Residualzysten entstehen aus zurückgelassenen Zystengewebsresten nach Entfernung einer Zyste [47, 88].
1.3. Ätiologie
1.3.1. Embryogenese
Beim Menschen beginnt die Zahnentwicklung in der fünften Schwangerschaftswoche [85, 108, 111]. Nachdem die Bildung der primären Mundhöhle abgeschossen ist, wächst das Epithel der Gesichtsfortsätze, welche die Mundhöhle begrenzen, in die Tiefe und bildet die Epithelleiste [67]. Diese Epithelleiste proliferiert über das Knospen- zum Glockenstadium und bildet bis zur 12. Schwangerschaftswoche zehn Zahnanlagen [67, 85, 108, 111]. Parallel zu der Entwicklung der Milchzahnanlagen entwickelt sich ab der achten Schwangerschaftswoche die laterale Zahnleiste für die Zuwachszähne [85, 108, 111]. Bis zum fünften Entwicklungsmonat bildet sich die Zahnleiste zurück, wobei Reste davon, auch Serres- Körper genannt, oder Malassez- Epithelreste aus der Zahnwurzelscheide zurückbleiben und für die Zystenbildung mitverantwortlich sein können [18, 85, 108]. Der für die Entstehung des keratozystisch odontogenen Tumors mitverantwortliche Reiz ist bisher unbekannt [18]. Nach derzeitigen Erkenntnissen spielen entzündliche Prozesse keine Rolle [13, 36].
Ätiopathogenetisch sind odontogene Zysten auf Epithelzellreste zurückzuführen, die während der Odontogenese im Kiefer zurückgeblieben sind [13, 57, 109]. Von ihrem Entstehungsort abhängig weist jede Zyste eine unterschiedliche Ursache für ihre Entstehung auf. Man findet spezifische sowie unspezifische oder entzündliche Reize [47, 109]. Zysten kommen häufig im Knochen, seltener im Weichgewebe, vor. Sie sind histologisch gutartig, haben jedoch meist ein expansives, nicht infiltratives Wachstum, wodurch sie die umliegenden Hart- sowie Weichteilgewebe verdrängen können [47, 66, 88, 109].
Einleitung
6
Abbildung 1: Schematische Darstellung der Entstehung einer odontogenen Zyste: Ruhende Epithelkeime der Zahnleiste/ Proliferierende Epithelzellnester durch einen Reiz ausgelöst/ Epithelzellnester umfassen einen Hohlraum/ Größenzunahme der odontogenen Zyste (Skizze eigenständig angefertigt)
Demgegenüber entstehen benigne Tumore reizunabhängig und weisen ein autonomes, langsam-verdrängendes Wachstum auf [16, 100]. Durch vermehrtes Zellwachstum kommt es zu Verdrängung und Kompression des umgebenen Gewebes mit Ausbildung einer Druckatrophie [16]. Benigne Tumore weisen radiologisch eine klare Begrenzung und histologisch, im Vergleich zu malignen Tumoren, einen hohen Differenzierungsgrad auf [16].
Der keratozystisch odontogene Tumor wird ätiologisch auf Reste der embryonalen Zahnleiste sowie auf Basalzellschichtanteile der Mundschleimhaut mit mesenchymaler Herkunft zurückgeführt [1, 10, 68]. Die Klassifikation der WHO von 2005 erweiterte die entwicklungsbedingte Ätiologie, wie sie 1992 festgehalten wurde, mit der Aussage, dass die
„Keratozyste“ einem benignen, neoplastischen Wachstumsverhalten unterliegt [10, 66].
Dieses neoplastische Verhalten wird mit dem Vorliegen einer Mutation des PTCH-Gens, welches entscheidenden Einfluss auf den Hedgehog-Signalweg und somit auf die Regulation des Zellzyklus hat, in Zusammenhang gebracht [2, 10, 36, 43, 52, 70, 88]. Mendes et al. [83]
stellten mit Hilfe der Proliferationsmarker (Ki-67, p53) eine hohe Zellaktivität der Epithelzellen fest und legten damit immunhistochemische Beweise für das neoplastische Verhalten der
„Zyste“ vor [2, 82, 83].
1.4. Pathogenese/ Wachstumskinetik
Der keratozystisch odontogene Tumor folgt der Wachstumskinetik von Kieferzysten und weist zudem aktive epitheliale Wachstumsprozesse auf, die ihn zu den benignen Kiefertumoren zählen lassen [18, 44, 53, 91, 131].
Zysten weisen ein sehr spezielles Wachstumsmuster auf. Dieses ist auf die komplexen Wechselbeziehungen zwischen osmotischer Druckdifferenz, entzündlichen Prozessen und einer mangelnden Lymphdrainage zurückzuführen und durch den speziellen pathohistologischen Aufbau der Zysten gekennzeichnet [68, 88, 107, 122]. Die Ansammlung von Entzündungsmediatoren und Detritus bewirkt eine Verschiebung des osmotischen Gleichgewichtes zwischen dem Zystenlumen und seiner Umgebung. Zum Ausgleich strömt extrazelluläre Flüssigkeit durch die Zystenmembran in das Lumen ein und die Zyste nimmt an Volumen zu. Hierbei fungiert das Zystenepithel als semipermeable Membran [68, 88].
Abbildung 2: Schematische Darstellung des Zystenwachstums; Das Zystenepithel fungiert als eine semipermeable Membran, Flüssigkeit strömt in das Lumen (Pfeile), es erfolgt eine Volumenzunahme und eine dadurch bedingte Osteolyse des Knochens (Skizze eigenständig angefertigt)
Der Anstieg des osmotischen Drucks führt zu einer volumenbedingten Osteolyse des umgebenen Knochens sowie zu einer Verdrängung des Weichgewebes [68, 88, 107]. Durch die erhöhte Zellumsatzrate des keratozystisch odontogenen Tumors verläuft der Wachstumsprozess hier schneller, gelegentlich schubweise oder auch kontinuierlich [107, 113, 115]. Eine Entzündung des Zystenbalges kann das Wachstum zudem beschleunigen [61, 122].
Die aktiven epithelialen Wachstumsprozesse des keratozystisch odontogenen Tumors werden durch das Vorliegen einer erhöhten Expression von Ki-67 und dem Epidermal Growth Factor (EGF) beschrieben [44, 53, 83, 115, 131]. Weiter haben molekularbiologische Untersuchungen gezeigt, dass spezielle Proteine im Epithel des keratozystisch odontogenen
Einleitung
8
Tumors das aktive Wachstum fördern. Zum Beispiel konnte Interleukin 1 nachgewiesen werden, welches die Osteoklasten und somit die Osteolyse stimuliert. Auch Interleukin 6, was die Epithelproliferation anregt, wurde ermittelt [17, 28, 68]. In der Arbeit von Li [71] wird auf die verstärkte Exprimierung des Proliferating Cell Nuclear Antigen (PCNA) hingewiesen, was als weiterer Beweis für eine hohe Mitoserate in dem keratozystisch odontogenen Tumor herangezogen werden kann [17, 83]. Beachtet man das Verhältnis zwischen der Apoptose an den oberen Zellschichten und der Zellproliferation in den basalen Zellschichten des keratozystisch odontogenen Tumors, stellt man fest, dass diese in einem relativen Gleichgewicht stehen und das Potential zur Entartung dadurch minimiert wird [7, 20, 83].
1.5. Gorlin-Goltz-Syndrom
Das Gorlin-Goltz-Syndrom (GGS), auch als Basalzellnävus-Syndrom (GGS/ NBCCS) bekannt, ist ein autosomal- dominant vererbtes Syndrom [52, 112, 129, 132]. Es tritt häufig im frühen Alter während der ersten oder zweiten Lebensdekade auf [3]. Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen. Die Inzidenz liegt bei 1: 60 000, kann regional jedoch variieren [3, 63, 129]. Erste Anzeichen sind multiple im Kiefer auftretende keratozystisch odontogene Tumore. Oft werden diese Symptome des Syndroms während einer routinemäßigen Röntgenkontrolle vom Zahnarzt als Verdachtsdiagnose festgestellt [63, 91, 129]. Als weitere Symptome innerhalb dieses Syndroms zählen multiple Basalzellkarzinome, Skelettanomalien, besonders der Rippen, grübchenförmige Hornschichtdefekte an Händen und Füßen sowie die Verkalkung der Falx ceribri [3, 52, 58, 91, 112, 129].
Das Gorlin-Goltz-Syndrom wurde erstmals im Jahr 1894 von Jarisch und White beschrieben und von Gorlin und Goltz als eigene Erkrankung erkannt [3, 63]. Als eine Ursache für das Gorlin-Goltz-Syndrom findet sich eine Mutation des PTCH-Gens, was als das menschliche Homolog zu dem „Drosophila Patched Gen“ gilt, auf der 9q22-31 Region des 9.
Chromosoms [18, 52, 78, 91, 129, 138].
Die PTCH1-Mutation folgt dem „two-hit“ Modell oder der Haploinsuffizienz-Theorie. Diese Theorie geht davon aus, dass die erste Mutation, eine Keimbahn-Mutation, während der Embryogenese und die zweite Mutation, eine somatische Mutation, während der frühen Entwicklung des Individuums auftritt [53, 70, 78, 129]. Das PTCH1 ist ein transmembranärer Rezeptor, der während der epithelialen, mesenchymalen Interaktionen in der Hedgehog- Signalkette eine entscheidende Rolle spielt [60]. Durch Andocken des Hedgehog-Proteins wird die Blockade, welche PTCH normalerweise auf das SMO-Protein (Smoothened Protein) auswirkt, inaktiviert. Der PTCH1/ SMO-Komplex setzt SMO frei und aktiviert im Weiteren
Transkriptionsfaktoren (z.B. Gli-1 Zinkfingerproteine). Diese Transkriptionsfaktoren regen die Genexpression im Zellkern an [14, 129]. Eine Mutation des PTCH-Gens führt somit, wie oben aufgeführt, zu schwerwiegenden Fehlbildungen [18, 91, 129].
Zwischen den Syndrom-assoziierten und den nicht Syndrom-assoziierten keratozystisch odontogenen Tumoren gibt es im histologischen Aufbau keinen Unterschied. Jedoch sind die mitotische Aktivität und die Zahl der Satellitenzellen bei Syndrom-assoziierten KZOT erhöht [3, 18, 91]. Dies wird durch den Nachweis von Ki-67 in den Syndrom-assoziierten keratozystisch odontogenen Tumoren untermauert [73]. Li et al. stellen in ihrer Studie die Verbindung zwischen Ki-67 und PTCH-Mutationen in dem Epithel des Tumors dar [73].
Ki-67 ist ein Antigen, welches während der G2-Phase der Interphase des Zellzyklus gebildet, aber sehr schnell wieder abgebaut wird. Dieses Antigen ermöglicht es, die erhöhte Zellaktivitiät in keratozystisch odontogenen Tumoren nachzuweisen [53]. Der Ki-67 Index in keratozystisch odontogenen Tumoren mit PTCH1-Mutation lag in der Studie von Li et al.
deutlich höher als bei keratozystisch odontogenen Tumoren ohne diese Mutation [53, 73].
Nach Li et al. leiden 4-5% der an multiplen keratozystisch odontogenen Tumoren erkrankten Patienten an dem Gorlin-Goltz-Syndrom (GGS/ NBCCS) [91, 129].
1.6. Klinik
Die meisten keratozystisch odontogenen Tumore stellen Zufallsbefunde dar [112]. Das Wachstum des keratozystisch odontogenen Tumors verläuft zu Beginn symptomlos [40]. Er wächst intraspongiös und beschränkt sein Wachstum in der Regel auf eine anterior- posteriore Richtung im Unterkieferknochen [24, 43]. Erst im Verlauf der Größenzunahme können Zahnlockerungen, Wurzelspitzenresorptionen und Zahnwanderungen sowie ein unspezifisches Druckgefühl auftreten. Der keratozystisch odontogene Tumor ist in der Lage, die Knochenkompakta zu perforieren und das umliegende Weichteilgewebe zu verdrängen [8, 36, 90, 112]. Dies kann zu Schmerzen, Schwellungen, gelegentlich zu spontaner Pusentleerung und selten bei Verdrängung des Nervus alveolaris inferior auch zu Sensibilitätsstörungen in dem betroffenen Quadranten führen [29, 43, 90, 109].
Einleitung
10
Abbildung 3:Schematische Darstellung eines KZOT mit anterior-posteriorer Ausbreitung im Unterkiefer, beginnender Wurzelresorption und Bildung von Satellitenzysten (Skizze eigenständig angefertigt)
Der Tumor kann in allen Altersgruppen auftreten. Vermehrt findet man ihn zwischen der 2.
und 4. Lebensdekade [8, 10, 18, 24, 38, 43, 52, 86]. Er tritt häufiger bei Männern als bei Frauen auf [8, 10, 86, 90]. Grundsätzlich kann der keratozystisch odontogene Tumor überall im Kiefer auftreten. Wesentlich häufiger kommt er jedoch im Unterkiefer als im Oberkiefer vor [76]. Im Unterkiefer lokalisiert sich der Tumor üblicherweise in der Region des Kieferwinkels und des aufsteigenden Unterkieferastes [10, 22, 52, 86, 90].
Bei nur 4-5% der Patienten tritt der keratozystisch odontogene Tumor in Assoziation mit dem autosomal dominant vererbten Gorlin-Goltz-Syndrom (GGS/ NBCCS) auf [3]. Im Zusammenhang mit diesem Syndrom kommt der Tumor multilokulär vor [3, 58]. Selten manifestiert er sich auch als multilokulärer oder mehrkammeriger Defekt, ohne dass die Betroffenen an dem oben genannten Syndrom erkrankt sind. Bei diesen Fällen lassen sich dann radiologisch zwei zystische Prozesse feststellen, die an unterschiedlichen Lokalisationen auftreten oder sich als ein großer zystischer Prozess, getrennt durch ein intraluminales Knochenseptum, zeigen [117]. In der Regel tritt der keratozystisch odontogenen Tumor jedoch als unilokulärer Defekt im Kiefer auf [36, 90, 130].
Das Auftreten eines Rezidivs liegt bei 2- 60% [4, 10, 52, 47, 68, 86] und wird innerhalb der ersten drei bis zehn Jahre postoperativ an derselben Lokalisation wie die erste Läsion beobachtet [18]. Rezidive werden meistens während einer radiologischen Kontrolluntersuchung festgestellt, ohne dass der Patient Symptome äußert [90]. Das häufige Auftreten eines Rezidivs macht strenge Nachkontrollen des Tumors notwendig [29].
1.7. Diagnostik
Zu den diagnostischen Untersuchungen gehört eine ausführliche allgemeine sowie spezifische Anamnese, eine klinische intra- sowie extraorale Untersuchung mit
Sensibilitätsprüfung der Zähne des betroffenen Quadranten. Des Weiteren sind eine röntgenologische Untersuchung sowie eine Probeentnahme mit histopathologischer Abklärung erforderlich [17, 29, 43, 49, 76, 124].
Zu den standartmäßig angewendeten bildgebenden Diagnostikverfahren gehört die Panoramaschichtaufnahme (OPT/OPG). Mit dieser Methode werden die meisten keratozystisch odontogenen Tumore als Zufallsbefund mit schon fortgeschrittener Größe entdeckt [12, 18, 43, 103].
Zur besseren Darstellung von knöchernen Strukturen ist eine Computertomographie (CT) oder eine, in erster Linie zur Darstellung ossären, dento- maxillo- fazialen Strukturen, Digitale Volumentomographie (DVT) zur Diagnostik erforderlich. Nur eine dreidimensionale Aufnahme ermöglicht die exaktere Bestimmung der Ausdehnung des Tumors und dessen Invasionstiefen in angrenzende anatomische Strukturen [36, 43, 75, 91, 113, 119, 139].
Zur weiteren präoperativen Diagnostik gehört neben den klinischen und radiologischen Verfahren auch eine Probebiopsie [49]. Hierfür werden nach Literaturangaben zwei unterschiedliche Biopsiemethoden angewendet [49, 134]:
Bei der Aspirationsbiopsie werden mit einer feinen Biopsienadel Zellbündel und Zysteninhalt entnommen und zur Untersuchung verschickt [32, 58, 64, 98]. Mit Hilfe der Aspirationsbiopsie kann neben der Gewebsuntersuchung auch der Zysteninhalt analysiert werden. Dieser wird auf die unterschiedlichen Konzentrationen von Zytokinen, Interleukinen sowie Tumor Nekrose Fakoren (TNF) untersucht, welche sich zwischen einem KZOT, einem Ameloblastom und odontogenen Zysten differenzieren sollen [64]. Der Vorteil der Aspirationsbiopsie ist, dass es ein kurzer, minimalinvasiver und unter Lokalanästhesie durchzuführender Eingriff ist. Als Nachteil dieser Methode gilt, dass nur kleine Materialproben entnommen werden können und die Differenzierung dadurch für den Pathologen erschwert ist [30, 32].
Die Inzisionsbiopsie bietet die Möglichkeit, größere Gewebsproben zu entnehmen. Hier wird ein Skalpellschnitt durchgeführt und eine Probe entnommen [58, 134]. Dies kann sowohl in Lokalanästhesie als auch unter allgemeiner Narkose erfolgen. Generell stellt die aussagekräftigere Inzisionsbiopsie eine größere Belastung für den Patienten dar. Als Nachteilig gilt jedoch, dass es zu einer Infektion im Entnahmebereich kommen kann, welche die weitere Therapie beeinträchtigen kann [57].
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12
1.8. Differentialdiagnosen
Als Differentialdiagnose müssen unter anderem eine Residualzyste, eine verhornte odontogene Zyste, eine laterale radikuläre Zyste ohne Parodontalspaltbildung, eine solitäre Knochenzyste, ein ameloblastisches Fibrom, ein odontogenes Myxofibrom, ein Ameloblastom, ein osteolytisches Sarkom sowie ein maligner Knochentumor in Betracht gezogen werden [6, 24, 58, 77, 116].
Die klinischen Symptome sind unspezifisch. So lassen sich eine anfängliche Beschwerdefreiheit, eine eventuell gering vorhandene knöcherne Auftreibung und nervale Störungen nur schwer als differentialdiagnostische Kriterien gegenüber entzündlichen Prozessen (z.B. Osteomyelitis) oder malignen Tumoren erfassen [8, 17, 18].
Klinisch können das Auseinanderweichen von Zähnen, deren Lockerung oder Wurzelresorptionen als erste Anzeichen eines „zystischen Prozesses“ interpretiert werden [28, 68, 88]. In einem fortgeschrittenen Stadium können bei Palpation Geräusche wie
„Pergamentpapierknistern“ durch die Auftreibungen des Knochens vorkommen. Sogar Spontanfrakturen des Kieferknochens werden in der Literatur angeführt. Alle diese Symptome können zwar als charakteristisch angesehen werden, gelten jedoch nicht ausschließlich für den keratozystisch odontogenen Tumor [18, 40].
Radiologisch muss der benigne keratozystisch odontogene Tumor differentialdiagnostisch auch von den radikulären Zysten, den lateralen Parodontalzysten und follikularen Zysten sowie dem Ameloblastom und dem Plattenepithelkarzinom abgegrenzt werden [18, 24, 28, 44, 89, 116, 136]. Auf dem Röntgenbild zeigt der keratozystisch odontogene Tumor eine rundlich-ovale Aufhellung mit definiertem, gewelltem Rand. Er ist dabei nur schwer von anderen Kieferzysten zu unterscheiden [17, 90, 116, 117, 130]. Im Oberkiefer vorkommende keratozystisch odontogene Tumore sind radiologisch noch schwerer zu differenzieren, da hier die Überlagerung der Kieferhöhlenwände erhebliche Schwierigkeiten bereitet [18, 43, 81, 98, 117].
In 20-40% der Röntgenbilder steht der keratozystisch odontogene Tumor in direktem Bezug zu einem retinierten, verlagerten Zahn und kann radiologisch an eine follikuläre oder radikuläre Zyste denken lassen [18]. Entwicklungsbedingt entspringt diese „Zyste“ dennoch häufiger aus primären Anteilen der Zahnleiste, was sich nur durch eine histologische Untersuchung des auskleidenden Epithels klären lässt [6, 20, 116]. Diese nach Altini et al. [6]
beschriebene „follikuläre Primordialzyste“ entsteht, indem der verlagerte Zahn in das Lumen
der schon vorhandenen „Zyste“ einbricht und dabei das Zystenepithel mit dem Zahnfollikelepithel fusioniert [6].
Mehrkammerige zystische Veränderungen in der Region der dritten Molaren und in den aufsteigenden Ästen des Unterkiefers können radiologisch als keratozystisch odontogener Tumor bewertet werden, da dieser dort häufiger als die follikuläre sowie radikuläre Zyste und die Ameloblastome vorkommt [18, 81, 116].
Die histopathologische Differenzialdiagnose beruht auf dem im Vergleich zu anderen Zysten schon oben angesprochenen besonderen Wandaufbau des keratozystisch odontogenen Tumors und ist unabdingbar für eine sichere Diagnose [76].
Wird die Zellumsatzrate des keratozystisch odontogenen Tumors durch immunhistochemische Messungen des epidermal growth factors (EGF) mit den von Ameloblastomen verglichen, stellt man fest, dass diese in beiden Neoplasien im Gegensatz zu den odontogenen Zysten erhöht ist [83, 131]. Mendes et al. [83] fanden in den Basalzellen des keratozystisch odontogenen Tumors einen mit Ameloblastomen vergleichbar hohen Proliferationsindex vor [83]. Darüber hinaus variiert die Markierung mit Proliferationsmarkern wie Ki-67, Proliferations Cell Nuclear Antigen (PCNA) und p53 deutlich [65, 82, 83]. p53 ist ein Phosphorprotein, das eine Schlüsselrolle bei der Überwachung des Zellzyklus zwischen der M- und S- Phase einnimmt und für die Apoptose mitverantwortlich ist [18]. 88,2% der KZOT-Zellen in einer Studie von Wagner et al. [131] reagierten p53-positiv in der immunhistochemischen Analyse der p53-Proteinexpression. Die im Vergleich untersuchten radikulären sowie follikulären Zysten hingegen fielen negativ aus [131].
1.9. Histologie
In den ersten beiden Klassifikationen der WHO zu Kieferzysten aus den Jahren 1971 und 1992 wird der keratozystisch odontogene Tumor histologisch als „parakeratinisierte odontogene Keratozyste“ beschrieben, welche auch mit orthokeratinisiertem Epithel auftreten kann [61, 77]. In der Klassifikation der WHO von 2005 wird, anlehnend an die unterschiedlichen Eigenschaften der orthokeratinisierten und parakeratinisierten Form, die orthokeratinisierte Form als eigenständige „Zyste“ beziehungsweise orthokeratinisierter keratozystischer Tumor (OKC) kategorisiert [3, 18, 20, 21, 32].
Histologisch ist der parakeratinisierte keratozystisch odontogene Tumor von der verhornenden odontogenen Zyste, von der nicht verhornenden Epithelzyste sowie von der follikulären Zyste und der radikulären Zyste abzugrenzen [36]. Die epithelialen odontogenen
dieser stark veränderte histologische Merkmale auf, was die histopathologische Differenzialdiagnose zwischen einer entzündeten follikulären- oder radikulären Zyste und dem Tumor erschwert [40, 54, 61, 118, 131].
In dem umgebenen Weichteilgewebe finden sich oftmals Mikrozysten, sogenannte Satellitenzysten, bei denen es sich um selbständige Zysten oder Ausläufer der Hauptzyste handelt. Sie sind unter anderem für das häufige Auftreten von Rezidiven des Tumors verantwortlich [20, 32]. Die Satellitenzysten können über Zellstränge mit der Mutterzyste in Verbindung stehen [107].
Der orthokeratinisierte keratozystisch odontogene Tumor (OKC) weist einen anderen epithelialen Wandaufbau auf als die parakeratinisierte Form, sowie ein langsameres, minder verdrängendes Wachstum [18, 20, 32, 74, 137]. Der orthokeratinisierte Typ ist durch eine dünnere Plattenepithelzellschicht gekennzeichnet. Im Gegensatz zu der parakeratinisierten Form ist die Orthokeratinschicht ausgeprägt und nicht gewellt [18, 20, 74].
Lichtmikroskopisch findet man ein ausgeprägtes Stratum granulosum und flache bis kubische, nicht polarisierte Basalzellen [18, 20]. Radiologisch hat die orthokeratinisierte Form einen klar definierten, nicht gewellten Rand. Sie ist häufiger in Assoziation mit einem retinierten Zahn zu finden [74]. Gemäß der vorliegenden Literatur tritt der parakeratinisierte keratozystisch odontogene Tumor häufiger (80%) auf als die orthokeratinisierte Läsion [74].
Wie auch die parakeratinisierte- ist die orthokeratinisierte Form bei Männern vermehrt zu finden, zeigt allerdings ein weniger aggressives Verhalten und eine geringere Neigung zur Rezidivbildung [18, 32, 74].
Ebenso wie bei den odontogenen Zysten gibt es auch bei den keratozystisch odontogenen Tumoren Fälle, in welchen eine maligne Entartung beobachtet wurde [20, 131].
1.10. Genetik
Neben einer erhöhten Zellproliferationsrate in den keratozystisch odontogenen Tumoren wurde eine Genmutation für das Auftreten des keratozystisch odontogenen Tumors verantwortlich gemacht [36]. Dies wurde durch vergleichende immunhistologische Untersuchungen zwischen den Tumoren mit und ohne Assoziation zu dem Gorlin-Goltz- Syndrom (GGS/ NBCCS) ausfindig gemacht [36, 51, 129, 132]. Verantwortlich für das Gorlin- Goltz-Syndrom ist, wie bereits erwähnt, die Mutation des PTCH-Gens auf der 9q22-31 Region des 9. Chromosoms [2, 10, 51, 52, 138]. Unterschiedliche Studien konnten diese Mutation mit dem Verlust der Heterozygotie in Patienten ohne Gorlin-Goltz-Syndrom
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16
feststellen [2, 36, 58]. Die keratozystisch odontogenen Tumore weisen deshalb nicht nur einen entwicklungsbedingten Hintergrund auf, sondern vielmehr spielt die Genetik der erkrankten Patienten eine große Rolle [2, 36, 58, 138].
1.11. Therapiemethoden von Zysten
Keratozystisch odontogene Tumore müssen operativ entfernt und histologisch untersucht werden, um eine sichere Diagnose stellen und eine maligne Entartung ausschließen zu können [46, 109]. Es gibt grundsätzlich zwei Formen der allgemeinen Zystenbehandlung (beschrieben nach dem Erstanwender Partsch): Die Zystostomie (Partsch I) und die Zystektomie (Partsch II) [1, 19, 47].
1.11.1. Zystostomie (ZO)
Bei der Zystostomie handelt es sich um einen weniger radikalen operativen Eingriff, bei dem das Zystenlumen von intraoral eröffnet, der Zystenbalg an der oralen Mukosa fixiert und so das Zystenlumen zu einer Nebenbucht der Mundhöhle geformt wird [1, 13, 47, 68, 88, 109].
Diese Methode führt zur Druckentlastung im Zystenhohlraum. Der intraluminale Stimulus zum weiteren Wachstum der Zyste wird aufgehoben. Durch appositionelles Knochenwachstum kommt es langsam zur Defektauffüllung [1, 75].
Abbildung 5: Schematische Darstellung einer Zystostomie: Apikale Zyste um Zahnwurzel mit paramarginaler Schnittführung; Anlegen des Zystenfenster und Wurzelspitzenresektion + Einschlagen des Mukoperiostlappens ins Lumen/ Einbringen der Obturatorprothese zur Offenhaltung des Lumens (Skizze eigenständig angefertigt)
Um eine sekundäre Wundinfektion zu vermeiden und eine Verkleinerung des Lumens basal zu stimulieren, wird die Wunde mit einem Obturator offen gehalten und regelmäßig mit Kochsalz (0,9% NaCl) gespült. Der Obturator wird bei jeder Kontrolluntersuchung an den Heilungsprozess angepasst [1].
Die Zystostomie wird vorwiegend bei sehr großen Zysten angewendet, um eine Schädigung anatomischer Strukturen wie dem Nervus alveolaris inferior, der Zähne oder den Kieferhöhlen zu vermeiden [39, 75]. Zudem ist es für ältere, nicht belastungsfähige Patienten eine schonende Operationsmethode [75]. Nachteilhaft ist, dass diese Methode eine gute Compliance des Patienten voraussetzt [1, 17, 47, 68]. Sekundär kann nach Verkleinerung des Lumens an die Zystostomie eine Zystektomie angeschlossen werden [1, 79]. Als alleinige Operationsmethode eines keratozystisch odontogenen Tumors kommt die Anwendung der Zystostomie nicht mehr in Betracht, da dieser Tumor eine komplette Entfernung des Zystenepithels erfordert, um ein Wiederauftreten zu minimieren [43].
1.11.2. Zystektomie (ZE)
Unter Zystektomie versteht man die vollständige Entfernung der Zyste einschließlich des Zystenbalgs. Nach speicheldichtem Wundverschluss entsteht bei kleineren Zysten die knöcherne Regeneration durch die Re-Organisation des intraluminalen Bindegewebes in knöchernes Gewebe [1, 47, 68, 109].
Abbildung 6: Schematische Darstellung einer Zystektomie: zystischer Prozess apikal eines Zahnes/
Entfernung der Zyste und des Zystenbalges mit anschließender WSR/ Speicheldichter Wundverschluss (Skizze eigenständig angefertigt)
Die Zystektomie wird als Operationsmethode der Wahl bei dem keratozystisch odontogenen Tumor angewendet. Sie minimiert die postoperative Entzündungsgefahr durch den
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speicheldichten Wundverschluss [1, 126]. Die Zystektomie stellt postoperativ in der Regel eine geringe Belastung für den Patienten dar [1, 47].
Im Laufe der letzten Jahrzehnte wurden unterschiedliche Variationen und Erweiterungen der Zystektomie zur Entfernung des keratozystisch odontogenen Tumors entwickelt [1, 126].
Diese Entwicklungen beruhen auf dem histologischen Aufbau des Tumors. Da das auskleidende Epithel des Tumors im Vergleich zu anderen Zysten relativ dünn und schwer zu entfernen ist, steigt hierbei die Gefahr, Epithelanteile und Satellitenzysten zurückzulassen [1, 42]. Gerade diese Epithelreste werden von vielen Autoren für das hohe Wiederauftreten des keratozystisch odontogenen Tumors verantwortlich gemacht [1, 10, 43].
Als Beispiel einer erweiterten Zystektomie kann die Anwendung von der Carnoyschen Lösung angeführt werden. Die Lösung setzt sich aus 1g Eisen-(III)-Chlorid, 1ml Eisessigsäure, 3ml Chloroform und 6ml Ethylalkohol zusammen und wird für drei bis fünf Minuten in das Zystenlumen eingebracht, entweder bevor oder nachdem der Zystenbalg komplett entfernt wurde. Die Carnoysche Lösung wirkt durch Denaturierung von Proteinen, Nukleinsäuren und fast allen anderen organischen Molekülen [1, 29, 42, 52, 86, 106, 118].
Wird die Carnoysche Lösung vor Entfernung des Zystenbalgs eingebracht, ermöglicht sie durch die Fixierung des Zystenbalgs eine zuverlässigere Entfernung des Zystenbalgs durch den Operateur [42, 118]. Das Ziel dieser Methode ist es nach möglichst vollständiger Entfernung des Zystenbalgs auch Satellitenzysten und/oder eventuell zurückbleibende Zellen abzutöten und dadurch das Entstehen eines Rezidivs zu verhindern [1, 29, 42, 52].
Sie sollte nur verwendet werden, wenn der Nervus alverolaris inferior und die angrenzenden Zahnwurzeln dadurch nicht geschädigt werden [42, 106].
Als weitere erfolgversprechende Therapieoptionen werden in der Literatur die Kyrotherapie oder die Elektrokauterie anschließend an die Zystektomie zur Behandlung des Zystenlumens angeführt. Auch diese Methoden haben zum Ziel, die Satellitenzysten in der Zystenumgebung zu eliminieren [1, 15, 17, 41, 42, 98, 118, 126, 127].
Neben dem Ausfräsen des Zystenlumens wird als Ultima Ratio bei großen Tumoren die Teil- oder sogar Kontinuitätsresektion des Kiefers herangezogen [1, 52]. Dabei wird so viel Knochensubstanz und Weichgewebe entfernt, wie es der Tumor erfordert. Die entstandene Schwächung des betroffenen Kieferabschnittes kann durch Miniplattenosteosynthese stabilisiert oder im Falle eines Kontinuitätsverlustes durch eine Rekonstruktionsplatte überbrückt werden [1, 109].
Zusammenfassend lässt sich auf eine Vielzahl möglicher Operationsmethoden blicken. Dies ist besonders auf die Schwierigkeit, das Zystenepithel vollständig zu entfernen, zurückzuführen. Das Ziel aller Operationsmethoden ist es, das Zystenepithel und die Satellitenzysten vollständig zu entfernen und dabei gleichzeitig möglichst schonend für das umliegende Gewebe und den Patienten vorzugehen.
1.12. Augmentationsmaterial
Ist der entstandene Defekt nach dem operativen Eingriff so groß, dass eine Stabilität des Kieferknochens nicht mehr gewährleistet ist, muss, um diese wiederherzustellen und um die körpereigene Knochenregeneration zu unterstützen, eine Defektauffüllung durchgeführt werden. Größerer Zystenlumina dienen diese Verfahren auch der Infektionsprophylaxe [35, 57, 91, 104, 135].
Um den Defekt sicher aufzufüllen und eine gute postoperative Heilung zu gewährleisten, stehen diverse Knochentransplantate und Knochenersatzmaterialien zur Verfügung [35, 57, 101, 135]:
o autogene (früher: autologe) Knochentransplantate o allogene Knochentransplantate
o xenogene Knochentransplantate o alloplastische Knochentransplantate
1.12.1. Autogene Knochentransplantate
Unter autogenen Knochentransplantaten versteht man körpereigenen Knochen, welcher von einer Region in eine andere Region desselben Organismus transplantiert wird [45, 57, 91, 104]. Die Transplantation von autogenem Knochen erweist sich als sicherste Methode, da hier keine Abstoßungsreaktionen auftreten [27, 93, 57, 91, 104].
Innerhalb der autogenen Knochentransplantate kann man zwischen avaskulären sowie mikrovaskulär-anastomosierten Knochentransplantaten unterscheiden [9, 35]. In der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie wird bei kleineren Kieferdefekten Knochen aus der lokalen Umgebung, zum Beispiel der Kinn- oder Korpusregion des Unterkiefers, transplantiert.
Bei größeren Defekten können avaskuläre Blocktransplantate aus extraoralen Regionen wie der Schädelkalotte und dem Beckenkamm entnommen und transplantiert werden [35, 57, 91, 93, 135]. Je nach Entnahmeregion und Menge des benötigten Knochens wird dieser mit Hilfe
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von Knochenmeißeln, Knochenstanzen, Knochensägen oder dem relativ neu entwickelten
„Bone- Scraper“ zum Erhalt von Knochenspänen gewonnen [57, 91, 135].
Avaskuläre Knochentransplantate wirken osteoinduktiv. Sie regen die Knochenneubildung mit Hilfe von Wachstumsfaktoren (BMP) an. Weiter fungieren sie osteokonduktiv als Leitschiene für den neugebildeten Knochen. Das eingebrachte avaskuläre Knochenmaterial wird langsam durch Osteoklasten abgebaut und sukzessiv durch den neugebildeten Knochen ersetzt [57].
Bei großen Defekten mit Kontinuitätsverlust dienen in der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie zur Rekonstruktion des Unterkiefers mikrovaskulär-anastomosierte Knochentransplantate, wie zum Beispiel in Form eines Fibula- oder Skapulatransplantats [9, 37, 69, 128]. Hierbei werden zusätzlich zum transplantierten Knochen die versorgenden Gefäße entnommen und im Empfängergebiet angeschlossen. Durch die operativ hergestellten Anastomosen gewährleistet diese Methode eine direkte Blutversorgung des Transplantats und ermöglicht somit, große Kontinuitätsverluste mit autogenem Knochen zu rekonstruieren [9, 93, 57, 128]. Zur knöchernen Einheilung, welche analog einer Frakturheilung abläuft, müssen die mirkovaskulär verpflanzten Transplantate durch Osteosynthese fixiert werden. Bei Bedarf kann neben dem Knochen auch Weichgewebe gehoben werden, welches der Wiederherstellung von enoraler Schleimhaut dient [61].
Als Nachteil der autogenen Knochentransplantation ist der zusätzliche operative Eingriff mit einem Stabilitätsverlust im Entnahmebereich zu nennen, welcher mit einer erhöhten Frakturgefahr einhergeht. Weiter muss die schnelle, unkontrollierbare Resorption des autogenen Materials in der Einheilphase als Nachteil genannt werden [57, 101, 104].
Außerdem gilt es, die Gefahr einer Wundinfektion sowie die Wundheilungsstörung der Empfängerregion zu beachten. Ergänzend muss angemerkt werden, dass autogenes Knochenmaterial nicht unbegrenzt verfügbar ist [57, 101, 104].
1.12.2. Allogene Knochentransplantate
Allogene Knochentransplantate sind Knochentransplantate, welche von einem Organismus auf einen anderen Organismus derselben Spezies verpflanzt werden (z.B. von Mensch zu Mensch) [57]. Die allogenen Knochentransplantate wirken sowohl osteokonduktiv als auch in Abhängigkeit von dem Aufbereitungsprozess in gewisser Weise osteoinduktiv [91, 104].
Um die Übertragung von Infektionskrankheiten auszuschließen werden die allogenen Transplantate (z.B. Tutoplast®) durch bestimmte Konservierungs- und
Sterilisationsverfahren behandelt, sodass sie ihre antigenen Eigenschaften verlieren und jegliche Infektionserreger (Bakterien/ Viren) eliminiert werden [34].
Die streng kontrollierte Prozessierung dieser Gewebe macht es heute nicht mehr erforderlich, eventuelle Abstoßungsreaktion mit Hilfe von Medikamenten zu unterdrücken.
Ein Restrisiko ist jedoch nicht gänzlich auszuschließen [91, 104].
1.12.3. Xenogenen Knochentransplantate
Bei xenogenen Transplantaten (z.B. deproteinized bovine bone substitute Bio-Oss® (BO, Geistlich, Wolhusen, Suisse)) werden Knochentransplantate von einer Spezies auf eine andere Spezies übertragen (z.B. von Tier zu Mensch) [35, 48, 57].
Sie haben lediglich eine osteokonduktive Wirkung [57]. Dieser Knochen muss vor der Transplantation aufwändig aufbereitet werden, um eine Abstoßungsreaktion des Empfängerorganismus zu verhindern und um übertragbare Krankheitserreger zu eliminieren [57]. Diese Knochentransplantate dienen nur zur Defektauffüllung und als Baugerüst für den körpereigenen Knochen [57]. Für kleinere Knochendefekte wird vermehrt Kollagenvlies (z.B.
KOLLAGEN resorbTM von Resorba; equine native Kollagenfibrillen (Achillessehnen des Pferdes)) verwendet.
1.12.4. Alloplastische Knochentransplantate
Die alloplastischen Transplantate sind synthetisch hergestellte Knochenmaterialien, welche zur Defektauffüllung genutzt werden. Es stehen unterschiedliche Materialien zur Verfügung [91, 104]. In der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie am häufigsten zum Einsatz kommende Materialien sind Keramiken (z.B. nicht resorbierbar: Hydroxylapatit (z.B. nanocrystalline hydroxyapatite bone substitute NanoBone (NB); resorbierbar: Trikalziumphosphate (TCP)) [48, 57, 91, 120]. Durch ihre osteokonduktive Eigenschaft dienen sie als Leitschiene für den neugebildeten Knochen und haben sich bei kleineren Knochendefekten als nutzbar erwiesen [104]. Sie sind stets verfügbar und erfordern keinen zusätzlichen Eingriff am Patienten [91].
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1.13. Hohe Rezidivinzidenz
Die Rate der Rezidive des keratozystisch odontogenen Tumors stellt immer noch ein ungelöstes und viel diskutiertes Problem in Bezug auf die Anwendung der wirksamsten Behandlung des Tumors dar [97]. Die Rezidivrate beträgt nach Angaben der Literatur zwischen 2 und 62% [4, 8, 10, 38, 41, 43, 78, 86, 112, 123, 130].
Autor (Jahr/ Land) Anzahl der
Patienten
Nachkontroll- zeit
Rezidive
Voorsmith et al. [130]
(1981/Niederlande)
92 1-21 Jahre 8,6%
Stolinga et al. [117]
(2001/Niederlande)
82 1-25 Jahre 10,9%
Tinichin et al. [123]
(2012/South Africa)
65 >1 Jahr 29,2%
Pindborg und Hansen [96]
(1963, Dänemark)
27 >6 Monate 62%
Patridge et al.[90]
(1987/England)
45 >5 Jahre 27%
ElHaji et al. [38]
(1996/Schweden)
87 >5 Jahre 28,7%
Madras et al. [78]
(2008/England)
21 2 Monate –
7 Jahre
29%
Morgan et al. [86]
(2005/USA)
40 1-24 Jahre 22,5%
Tabelle 1: Übersicht einzelner Studienergebnisse im Bezug auf die Rezidive, der Kontrollzeit und untersuchter Fallzahl
Nach Literaturangaben können Rezidive fünf bis 17 Jahren nach der Erstoperation auftreten und werden in der Regel röntgenologisch bei den Kontrolluntersuchungen entdeckt [8, 17, 41].
Eine mögliche Ursache scheint das dünne Zystenepithel des keratozystisch odontogenen Tumors zu sein, welches aufgrund von fehlenden Reteleisten nur leicht oder gar nicht mit der Bindegewebskapsel verwachsen ist [41, 112]. Dadurch zerreißt es beim Exkavieren der Zyste häufig und Epithelreste verbleiben im Kieferknochen. Diese entwickeln sich postoperativ erneut zu einem Tumor und bilden das Rezidiv [8, 112]. Weiter können von dem
Zystenepithel Zellstränge in die Spongiosaräume des umgebenden Knochens oder in die benachbarten Weichteile wachsen und für die hohe Rate (bis zu 50%) von Satellitenzysten in dem umgebenen Gewebe verantwortlich sein [18, 31]. Die gebildeten Satellitenzysten werden oft nur teilweise oder gar nicht entfernt und begünstigen das Auftreten eines Rezidivs [68]. Trotz vielfältiger Operationsmethoden konnte das Auftreten der hohen Rezidivrate bislang nicht gelöst werden [8].
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24
1.14. Fragestellung
Der keratozystisch odontogene Tumor wird seit 2005 von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) in der „revised classification of Head and Neck Tumors“ als benigner uni- oder multilokulärer, intraossärer Tumor odontogenen Ursprungs eingestuft [10]. Diese Einstufung beruht auf den besonderen klinischen sowie histopathologischen Merkmalen, wie zum Beispiel die Fähigkeit zur Bildung von Satellitenzysten und die damit verbundenen hohen Rezidivinzidenzen. Trotz zahlreicher Studien liegt bis heute kein einheitlicher Konsens zu einer effektiven therapeutischen Behandlung der keratozystisch odontogenen Tumore vor.
Das primäre Ziel der vorliegenden retrospektiven Arbeit war es, die Rezidivinzidenz des keratozystisch odontogenen Tumors (KZOT) nach unterschiedlichen Operationsmethoden anhand eines ausgewählten Patientenkollektivs der Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Medizinischen Hochschule Hannover in einem Zeitraum von 20 Jahren (01.01.1991 bis 31.12.2010) wissenschaftlich zu erfassen und zu analysieren. Darüber hinaus sollte ein besseres Verständnis der Ätiopathogenese des KZOT geschaffen, das klinische Verhalten ausgewertet und in den Gesamtkontext der Fachliteratur eingeordnet werden.
Zum Erreichen obiger Ziele sollen folgende Fragen beantwortet werden:
1) In welchem Alter wurde der KZOT erstmals bei den Patienten diagnostiziert?
2) Waren Männer und Frauen gleichhäufig von dem KZOT betroffen?
3) Wo lokalisierte sich der KZOT am häufigsten?
4) Welche Größe wies der KZOT auf?
5) Wurde der KZOT durch bestimmte klinische Symptome auffällig oder als Zufallsbefund diagnostiziert?
6) Wie viele und welche Art der Therapiemethoden kamen zum Einsatz?
7) Welche Art der Defektauffüllung wurde genutzt und wie häufig kam dies zur Anwendung?
8) Wie lange waren die Nachuntersuchungszeiträume?
9) Wie häufig wurden Rezidive diagnostiziert?
10) Wie lange war der Zeitraum zwischen der Primäroperation und dem Auftreten von Rezidiven?
11) Ist das Rezidivverhalten des KZOTs geschlechts- oder altersabhängig?
12) Lässt sich für aggressive Operationsmethoden ein Vorteil hinsichtlich einer geringeren Rezidivrate statistisch nachweisen?
2. Material und Auswertungsmethoden
2.1. Studiendesign
Grundlage der vorliegenden retrospektiven Arbeit über das klinische Verhalten des keratozystisch odontogenen Tumors (KZOT) waren insgesamt 405 Akten von Patienten, die in dem Zeitraum von 1991 bis 2010 an der Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Medizinischen Hochschule Hannover operativ therapiert wurden.
Nach der vorgegebenen Stichwortsuche: „Keratozyste, odontogene Keratozyste oder keratozystisch odontogener Tumor“ wurden von dem Institut für Pathologie der Medizinischen Hochschule Hannover, Direktor: Prof. Dr. H.-H. Kreipe, 405 Patientenakten ausgewählt und für die Auswertung zur Verfügung gestellt. Diese 405 Patientenakten stellten das Ausgangsmaterial dieser Arbeit dar. Von diesen 405 Patientenakten wurden 291 Akten aus dem Patientenkollektiv für diese Studie aussortiert. Der Grund hierfür war, dass bei 131 Patientenakten die Verdachtsdiagnose nicht bestätigt werden konnte, sondern der endgültige Befund „odontogene“, „follikuläre“, „radikuläre“ oder „nasoalveoläre Zyste“ lautete. Als endgültiger Befund lagen hier 40 radikuläre Zysten, 51 follikuläre Zysten, 18 nicht näher spezifizierte odontogene Zysten und 22 andere Zysten (z.B. nasolabiale Zysten, solitäre Knochenzysten, Kieferhöhlenzysten) vor. Aufgrund der Überschreitung der Aufbewahrungspflicht von zehn Jahren1 lagen 123 Akten nicht mehr im Patientenarchiv der Medizinischen Hochschule Hannover vor und konnten daher nicht mehr in die Studie einbezogen werden [11, 25].
Bei 151 Patienten lag ein durch das Institut für Pathologie der Medizinischen Hochschule Hannover gesicherter histopathologischer Befund „Keratozyste, odontogene Keratozyste oder keratozystisch odontogener Tumor“ vor. Von diesen 151 Patienten wiesen 114 Patienten einen Nachkontrollzeitraum von zwei Monaten bis zu 20 Jahren auf. Bei 37 Patienten betrug der Nachkontrollzeitraum weniger als zwei Monate, weshalb sie aus der Studie ausgeschlossen wurden.
1 (nach der LÄK-Berufsordnungen § 10 Dokumentationspflicht (3) Ärztliche Aufzeichnungen sind für die Dauer von zehn Jahren nach Abschluss der Behandlung aufzubewahren, soweit nicht nach gesetzlichen Vorschriften eine längere Aufbewahrungspflicht besteht.)
2.2. Auswertungsmethoden
Die Datenerhebung aus den 114 stationären und ambulanten Krankenakten erfolgte nach folgenden Kriterien (siehe auch Tabelle 14):
o Geburtsdatum/ Geschlecht
o Alter des Patienten bei Erstdiagnose des keratozystisch odontogenen Tumors o medizinische Anamnese (Vorliegen des Gorlin-Goltz-Syndroms)
o klinische Symptome o Lokalisation
o Lagebeziehung der Zyste zu Nachbarzähnen/ zum Nervus alveolaris inferior o Ausdehnung nach radiologischen Kriterien
o Operative Therapieform o Anzahl und Art der Rezidive
o postoperativer Zeitraum bis zum ersten Rezidiv o gesamter Beobachtungszeitraum in Monaten/ Jahren
2.3. Alter/ Geschlecht
Es wurde die Alters- und Geschlechtsverteilung anhand von Graphiken aufgelistet.
2.4. Radiologische und klinische Auswertungen
Die klinische Auswertung erfolgte durch die vorliegenden Patientenakten. Die radiologische Auswertung erfolgte anhand von analogen oder digitalen Panoramaschichtaufnahmen (OPG), gegebenenfalls auch anhand Digitaler Volumentomographie (DVT) oder Computertomographie (CT) nach folgenden Kriterien:
1) Lokalisation
o 1.- 4. Quadrant
o Anteriore/ Posteriore Oberkieferregion o Anteriore/ Posteriore Unterkieferregion o Aufsteigender Unterkieferast
o Unterkieferwinkel
Material und Auswertungsmethoden
28 2) Solitäres oder multiples Auftreten
3) Gekammerte oder nicht gekammerte Raumforderung
4) Ausdehnung in cm in mesio-distaler als auch in kranio-kaudaler Richtung; es wurde die Länge (mesio-distal) mit der Breite (kranio-kaudal) multipliziert, um die Werte mit der Literatur vergleichen zu können
5) Räumliche Beziehung zu Nachbarstrukturen wie den Zähnen, dem Nervus alveolaris inferior, den Kieferhöhlen
6) Kieferknochenperforationen
2.5. Operative Therapiemethoden
An der Medizinischen Hochschule Hannover werden zur Behandlung KZOT fünf Operationsmethoden unterschieden:
1) Zystostomie (nach Partsch I) 2) Zystektomie (nach Partsch II)
3) Zystektomie mit Carnoyscher Lösung
4) Zystektomie mit dem Ausfräsen des Lumens 5) Unterkieferteilresektion
Zur Defektauffüllung wurden folgende Verfahren angewendet:
1) Einlage von Kollagenvlies.
2) Einbringung von Knochenmaterial, welches mittels „Bone - Scraper“ aus der nahen Umgebung (Kieferbereich) gewonnen wurde.
3) Knochenaugmentation mit autogener Spongiosa (mittels Stanze aus der Crista iliaca gewonnen).
4) Augmentation von autogenem Knochen und Einlage von Kollagenvlies.
5) Einbringung von mono- oder bikortikalen, avaskulären Knochenstücken, welche aus dem Becken entnommen wurden.
2.6. Postoperative Nachsorge
Retrospektiv wurden die Patientenakten nach ihren postoperativen Verlaufskontrollen ausgewertet. Diese mussten sowohl klinische als auch röntgenologische Informationen über den postoperativen Verlauf von mindestens zwei Monaten aufweisen. Die radiologischen Kontrollen wurden mittels einer Panoramaschichtaufnahme (OPG) erfasst. Bei ausgedehnten Raumforderungen wurde die Computertomographie (CT) oder die Digitale Volumentomographie (DVT) zur Beurteilung herangezogen.
In einem ersten Schritt wurden alle Patienten in die Auswertung eingeschlossen, die ein Follow-Up von mindestens zwei Monaten aufwiesen (n = 111). In einem zweiten Schritt wurden nur Patienten mit einem Follow-Up von mindestens einem Jahr erfasst (n = 71). In einem dritten Schritt wurden nur Patienten mit einem Follow-Up von mindestens drei Jahren berücksichtigt (n = 45).
2.7. Rezidive
Als Rezidiv wurde ein Wiederauftreten des keratozystisch odontogenen Tumors im gleichen Quadranten, in dem sich die primäre Läsion manifestierte, definiert.
Weiter wurde das Auftreten eines Rezidivs differenziert nach:
o der Zeitspanne zwischen der ersten Operation und dem ersten Rezidiv o dem Alter des Patienten und dem Auftreten eines Rezidivs
o dem Geschlecht und dem Auftreten eines Rezidivs
o der angewandten Operationsmethode und dem Auftreten eines Rezidivs o der Lokalisation und dem Auftreten eines Rezidivs
o dem Vorliegen einer primären Entzündung
2.8. Histologische Gewebebegutachtung der Pathologie
Die Formalin-fixierten Operationsgewebe wurden in das Institut für Pathologie der Medizinischen Hochschule Hannover, Direktor: Prof. Dr. H.-H. Kreipe, zur Routinebegutachtung eingesandt. Nach Präparation und Einbettung in Paraffin wurden die Gewebsproben histologisch aufgearbeitet (Hämatoxylin-Eosin-Färbung) und begutachtet.
Die Diagnosekriterien richteten sich nach der WHO-Klassifikation für Kopf/ Hals-Tumoren:
Material und Auswertungsmethoden
30
o Mehrschichtiges Plattenepithel mit oberflächlicher Verhornung liegt vor.
o Reteleisten sind nur angedeutet ausgebildet.
o Epithelbreite beträgt etwa fünf bis acht Zellreihen.
o Gut abgrenzbare Basalzellschicht ist hochprismatisch ausgebildet.
o Basalzellen weisen hyperchromatisch-basophile, elongierte Kerne auf, die zentral bis apikal innerhalb der Basalzellen gelagert sind.
o Über der Basalzellschicht liegende Zellen sind leicht elongiert bis kubisch und zeigen superfizial eine Parakeratose mit hypereosinophilen flachen und kernhaltigen Zellen.
Die histologischen Abbildungen in Kapitel 1.9. sowie 3.9. wurden mit einer DP71-Kamera (Olympus, Hamburg) auf einem Axiophot-Mikroskop mit 10×/0.30 und 20×/0.50 Plan- Neofluar-Objektiven (Zeiss, Jena) angefertigt. Die Präparate wurden freundlicherweise von Priv.-Doz. Dr. med. K. Hussein aus dem Institut für Pathologie der Medizinischen Hochschule Hannover zur Verfügung gestellt.
2.9. Statistiken
2.9.1. Beschreibende Statistik
Die gesammelten Daten der Erfassungsbögen wurden in eine elektronische Datenbank unter Zuhilfenahme des Tabellenkalkulationsprogramms Microsoft Excel 2010 übertragen und anonymisiert. Es wurden ausschließlich numerische Felder und Felder mit Datum geschaffen, spezielle Informationen wurden in Textfelder eingetragen. Die erfassten Daten wurden in das Statistikprogramm SPSS für Windows Version 21.0 (SPSS Inc., USA) übertragen und mit diesem ausgewertet.
Die Darstellung der kontinuierlichen Variablen erfolgte als Median-/Mittelwerte, während als Streumaße die Standardabweichungen und Standardfehler gewählt wurden. Es erfolgte eine zweiseitige Signifikanzüberprüfung für alle durchgeführten Tests, wobei für alle statistischen Tests ein p-Wert < 0,05 als statistisch signifikant angenommen wurde.
Die explorative Datenanalyse wurde zur deskriptiven Auswertung und zur Überprüfung besonderer Auffälligkeiten der Daten angewandt.