DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
ÜBERSICHTSAUFSATZ
Tumormarker
in der Krebsnachsorge:
Die Rolle des CEA bei Kolontumoren
Sabine von Kleist
Aus dem Institut für Immunbiologie
(Direktorin: Professor Dr. med. Sabine von Kleist) Medizinische Fakultät der
Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau
Fast alle menschlichen Tumoren produzieren verschiedene Proteine, die, wenn sie ins Blut oder sonst eine Körperflüssigkeit abgegeben werden, als Indikatorsubstanzen für Neoplasien oder "Tumormarker"
verwendet werden können. Der Nachweis der Marker ist dank der Entwicklung sensibler, immunologischer Meßmethoden, wie etwa des RIA oder EIA, nicht nur leicht, sondern seit der Einführung von monoklonalen Antikörpern auch zuverlässig geworden. Die Verwen- dung des für das Kolonkarzinom geeignetsten Markers CEA in der Krebsnachsorge soll im folgenden Artikel umrissen werden.
Eine der häufigsten Krebserkran- kungen, die in den Ländern der westlichen Weit registriert wer- den, ist das kalorektale Karzinom.
Die Therapie mit den größten Er- folgsaussichten besteht noch im- mer in der radikalen chirurgi- schen Exzision (1 ). Da aber leider die Mehrzahl der Patienten bei der Erstdiagnose schon lokore- gionale oder sogar Fernmetasta- sen aufweisen, z. B. bei Dukes Stadium A in 15 Prozent der Fälle, bei Dukes B in 30 Prozent, im Sta- dium C in 55 Prozent und D in 70 Prozent der Fälle (2), ergeben sich für den behandelnden Arzt und Chirurgen folgende Fragen und Probleme, deren Beantwortung und Lösung sowohl für das thera- peutische Vorgehen als auch für die Prognosestellung relevant sind:
ln der präoperativen Phase gilt es, eine möglichst exakte Stadienein- teilung der malignen Krankheit vorzunehmen, d. h. die Ausbrei-
tung des neoplastischen Wachs- tums muß möglichst genau eva- luiert werden, um die Frage nach der primär kurativen Operabilität des Patienten beantworten zu können bzw. zu entscheiden, ob noch andere therapeutische Maß·
nahmen prä- oder postoperativ in- diziert erscheinen.
ln der unmittelbaren postoperati- ven Phase ergeben sich dann zwei weitere Fragen, nämlich: 1. Ist der Patient kurativ behan- delt worden, d. h. kann er mit gu- tem Gewissen der hausärztlichen Nachsorge überlassen werden, was oft heißt, ihn aus den Augen zu verlieren?
2. Oder liegen im Gegenteil An- zeichen vor, daß er einer intensi- ven therapeutischen Nachsorge bedarf?
Letzteres kann der Fall sein aus zweierlei Gründen:
3252 (64) Heft 44 vom 31. Oktober 1984 81. Jahrgang Ausgabe A
..,... Der Patient konnte nicht ku- rativ operiert werden, und er weist bereits jetzt schon einen Resttu- mor, z. B. in Form von Metastasen, auf.
..,... Er muß einer Gruppe zugeord- net werden, die mit einem erhöh- ten Rezidivrisiko belastet ist.
Im folgenden soll versucht wer- den zu erläutern, was hier neben den bekannten klassisch klini- schen Methoden noch andere Hilfsmittel, wie etwa die Tumor- mq.rker, zu leisten vermögen, um das Staging, oder den Erfolg der vorausgegangenen Therapie rich- tig einzuschätzen oder eine Tu- morprogredienz früher zu erfas- sen, d. h. noch bevor sie durch Röntgenuntersuchung oder ande- re nuklearmedizinische Maßnah- men erkennbar wird.
Der Hinweis auf die Bedeutung von Tumormarkern ist um so wichtiger, als in den letzten Jah- ren immer wieder gezeigt wurde, daß die meisten, wenn nicht alle menschlichen Tumoren, verschie- dene humorale Faktoren produ- zieren, von denen einige schon mehr als 50 Jahre bekannt sind und eigentlich nur wiederent- deckt wurden. ln den lezten Jah- ren sind aber auch einige Marker neu entdeckt worden, die in der Mehrzahl vom Tumor selbst- z. T.
ektopisch -oder von anderen Ge- weben, sozusagen als Reizant- wort auf ein malignes Wachstum, gebildet werden. Der Nachweis dieser Markersubstanzen, zu de- nen Enzyme, Hormone, tumoras- soziierte Antigene und Serumpro- teine gehören, ist dank der Ent- wicklung hochsensibler Metho-
den, wie des Radio- oder Enzymo-
immunoassay, relativ leicht ge- worden, und ihr klinischer Ge- brauch hat insbesondere in den letzten fünf Jahren große Fort- schritte gemacht. Die Verwen- dung einiger, für das hier zur De- batte stehende Kolonkarzinom, nützlicher Marker allein oder in Verbindung mit konventionellen physikalischen Methoden in der
i\
Krebsnachsorge soll nun kurz um-
V
Rezidivrate und CEA bei Kolonkarzinomen
Stadium Rezidivrate nach Dukes n = 124
präoperativ CEA Serumwert ng/ml
A 25% 7,8
B 48% 30,3
61% 58,1
D 83% 134,3
Tabelle 1: Nach Midiri et al., 1983
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
CEA bei Kolontumoren
rissen werden und exemplarisch am Beispiel des CEA (carcino-em- bryonales Antigen) erläutert wer- den.
1. Wie weit ist das
Tumorwachstum fortgeschritten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose?
Sowohl klinisch als auch experi- mentell ist nachgewiesen worden, daß die Serumkonzentration des CEA hervorragend mit der Ge- samttumormasse bei Intestinal- krebs (und nur hier) korreliert (3).
Daher können aus den Serumkon- zentrationen, die man präoperativ bestimmt, Rückschlüsse auf das Ausmaß der malignen Erkrankung gezogen werden, und damit kann auch die diagnostische Aussage verfeinert werden. Zahlreiche kli- nische Studien kamen zu dem Er- gebnis, was heute allgemein aner- kannt wird, daß lokalisiert wach- sende Tumoren, also Dukes Stadi- um A, in nur etwa 20 Prozent der Fälle positive Serumwerte aufwei- sen. In den Dukes Stadien B und C steigt dieser Wert auf 50 bzw. 70 Prozent an, aber die hohe Fre- quenz und die höchsten CEA- Werte werden erst in dem Stadi- um erreicht, in dem bereits Fern- metastasen vorliegen. Das bedeu- tet, daß ein negativer, fast norma- ler oder niedriger CEA-Wert ein Karzinom nicht auszuschließen vermag, aber immerhin doch ein ausgebreitetes Karzinom unwahr- scheinlich macht (4).
Diese Bilanz, die auf den ersten Blick vielleicht mager erscheinen mag, ist es in Wirklichkeit aber nicht, da
1. ein negativer präoperativer CE- A-Wert bei einem Dukes-A-Karzi- nom mit hoher Wahrscheinlich- keit einen kurativ operablen Pri- märtumor bedeutet, und
2. das Vorhandensein beispiels- weise von Lebermetastasen zum Zeitpunkt einer primär kurativ ge- planten Operation nicht immer leicht feststellbar ist. Diese wer- den aber in der Mehrzahl der Fälle
durch hohe präoperative CEA- Werte angezeigt.
Was die Prognose anbelangt, so sind es ebenfalls die präoperati- ven Werte, denen eine gewisse Aussagekraft bei Kolontumoren zukommt, wie dies in beeindruk- kender Weise in mehreren ameri- kanischen prospektiven Studien bewiesen worden ist.
So konnte gezeigt werden, daß Patienten mit präoperativ hohen CEA-Werten eine signifikant kür- zere rezidivfreie Periode aufwei- sen, bzw. kürzere Überlebenszei- ten, als diejenigen mit präoperativ niedrigen bzw. normalen Werten (5, 6).
2. Ist der Patient
kurativ behandelt worden?
Auch hier ist es eine feststehende Tatsache, daß ein präoperativ er- höhter CEA-Wert, der nicht inner- halb einer kurzen Zeit (1 bis 2 Wo- chen) postoperativ wieder auf den Normalwert (< 2,5 ng/ml) zurück- sinkt, eine inkomplette Entfer- nung des malignen Gewebes bzw.
bereits vorhandene Metastasen anzeigt. In jedem Fall muß bei sich nicht normalisierenden Mar- kern, ganz gleich um welche es sich handelt, die Operation als nicht kurativ angesehen werden, was natürlich auch die Prognose beeinträchtigt. Daß es sich hier häufig um Mikrometastasen han- delt, erklärt, warum ein fehlender CEA-Abfall (oder auch ein CEA- Anstieg) ein Rezidiv häufig schon
Monate vor dem klinischen Mani- festwerden anzeigt; in anderen Worten, CEA kann als Indikator für okkulte Metastasen gelten (4).
3. Gehört der Patient zur Gruppe mit
einem hohen Rezidivrisiko?
Wie bereits angedeutet, gelingt es mit Hilfe der Bestimmung der prä- operativen Serumwerte, Risiko- gruppen abzugrenzen, für die ei- ne besondere Rezidivanfälligkeit besteht. Beispielhaft sei hier nur eine weitere amerikanische Stu- die angeführt (Tabelle 1), aus der klar hervorgeht, daß neben dem Dukes-Schema insbesondere die
präoperativen CEA-Spiegel in ein- drucksvoller Weise mit der Rezi- divrate korrelieren (7). Daß die präoperativen Werte eine progno- stische Aussage erlauben, welche Patienten in die engmaschige Überwachung gehören, liegt dar- an, daß die Markersubstanzen, die diesen Namen verdienen, eine en- ge Korrelation mit der gesamten Tumormasse aufweisen. Stark er- höhte Werte weisen immer auf ei- ne bereits stattgefundene Meta- stasierung hin. Dabei ist zu beach- ten, daß ein erhöhter Wert beim Kolonkarzinom mit größer als 50 ng/ml angenommen wird, wäh- rend er beim Mammakarzinom bereits bei > 15 ng/ml liegt. Es ist wichtig, in diesem Zusammen- hang noch darauf hinzuweisen, daß nicht aus den einzelnen, punktförmig gemessenen Marker- Ausgabe A 81. Jahrgang Heft 44 vom 31. Oktober 1984 (65) 3253
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
CEA bei Kolontumoren
werten klinische Rückschlüsse gezogen werden dürfen, sondern nur aus den wiederholten — mit der gleichen technischen Varian- te der kommerziell vorliegenden Nachweistests — durchgeführten Messungen am gleichen Patien- ten. Allein die Tendenz der Kurve ist aussagekräftig: kontinuierlich ansteigende Werte, die in einer zeitlichen Abfolge (z. B. monat- lich) gewonnen wurden, deuten auf Tumorprogredienz hin, abfal- lende Werte auf ein Ansprechen auf die eingeschlagene Therapie.
Zusammenfassend kann man also folgende Aussagen machen:
1. Nur klinisch wirklich gut er- probte Marker, die den verschie- denen Tumoren zugeordnet wer- den müssen, sollten Verwendung finden. Für kolorektale Tumoren ist nach wie vor das CEA der opti- male Marker, der auch nicht vom neuerdings auf dem Markt befind- lichen CA 19-9-Test an Spezifität oder Sensitivität übertroffen wur- de (8). Andere Marker, wie bei- spielsweise das TPA, das ß2M oder ßHCG haben sich ebenfalls für Kolonkarzinome dem CEA als unterlegen erwiesen. Sie behal- ten ihre Gültigkeit für andere Tu- moren, z. B. AFP für Testiskarzi- nome und Hepatome, 13HCG für embryonale Tumoren und Cho- rionkarzinome, 132M bedingt für non-Hodgkin Lymphome.
2. Aus den präoperativ gewonne- nen Markerwerten, die als Basis bzw. individuelle Kontrollwerte eingesetzt werden sollen, lassen sich Patientengruppen mit hohem Rezidivrisiko definieren. Sie ge- hören in die engmaschige Krebs- nachsorge, insbesondere dann, wenn ihre Serumwerte postopera- tiv nicht innerhalb der bekannten Zeiten auf Normalwerte absinken.
3. Ein beobachteter Anstieg von Tumormarkern, hier das CEA, ist ein früher Hinweis für das Auftre- ten eines Rezidivs, wobei lange Vorlaufzeiten, d. h. Serumanstie- ge von mehreren Monaten bis zur klinischen Diagnose bzw. Lokali- sation der Metastase bekannt
sind. Man sollte sich also bei an- steigender Markerkonzentration nicht damit zufrieden geben, daß der Tumor klinisch nicht erfaßbar bzw. der Patient symptomfrei ist, sondern im Gegenteil besonders intensiv danach fahnden, um eventuell durch eine vorgezogene
„second-look"-Operation, die Überlebenschancen des Patien- ten zu verbessern. Erst kürzlich wurde anläßlich des letzten Krebskongresses in München ei- ne deutsche Studie vorgestellt, in der die Inzidenz operabler Rezidi- ve von Kolonkarzinomen von 7 auf 12 Prozent heraufgesetzt werden konnte, und zwar durch eine Vor- verlegung der Reoperation, die durch CEA-Serumanstiege in- itiiert worden war (9).
4. Die Abstände der klinischen Nachuntersuchungen sollten indi- viduell angepaßt werden, wobei niedrigere Markerwerte längere Intervalle erlauben, bei steigen- der Tendenz der Kurve die Inter- valle aber kürzer geplant werden müssen. Dies bedeutet im einzel- nen, daß bei pathologischen Mar- kerwerten alle Monate Untersu- chungen stattfinden sollten, bei Normalwerten nur. dreimonatlich oder sogar halbjährlich, wobei der Patient mit steigender Zahl der re- zidivfreien Jahre letztendlich aus der Überwachung entlassen wer- den könnte, frühestens nach fünf Jahren. Bis dahin sollte er mit dem noch sichersten unter den nicht invasiven und den Patienten wenig belastenden Nachsorge- test, dem CEA-Nachweis, regel- mäßig überwacht werden.
Literatur
(1) Inka, W. E.; DeCosse, J.: The Aetiology of Surgical Treatment of Large Bowel Cancer.
Cancer J. Clinicians 31 (1981) 66-74 — (2) Stearns, W. M., jr.: Staging Colonic and Rectal Cancer. Int. Adv. Surg. Oncol. 4 (1981) 189-208
— (3) Fiebig, H. H.; von Kleist, S.: Carcinoem- bryonic Antigen in Human Cancer Growing subcutaneously in Nude Mice. J. Cancer Res.
Clin. Onco1.105 (1983) 238-242 — (4) von Kleist, S.: Das karzinoembryonale Antigen (CEA). Bio- logische Grundlagen und klinische Anwen- dung. F. K. Schattauer-Verlag Stuttgart—New York (1983)—(5) Chu, T. M.; Holyoke, E. D.; Ce- dermark, J.; Evans, J.; Fisher, D.: A Long Term Follow-up of CEA in Resective Colorectal Can- cer in: Oncodevelopmental Gene Expression.
pp. 427-431, Fyishman, W. H.; Seil, S. (eds).
Academic Press, San Francisco, New York (1976) — (6) Zamscheck, N.; Doos, W. G.; Pru-
dente, R., Murie, D. B. and Gottlieb, L. S.: Pro- gnostic Factors in Coloncarcinoma: Correla- tion of Serum Carcinoembryonic Antigen Le- vel and Tumor Histopathology. Human Pathol.
6 (1975) 31-45 — (7) Midiri, G. et al.: Usefulness of Preoperative CEA Levels in the Colorectal Cancer Patients' Stage. J. Surg. Oncol. 22 (1983) 257-260 — (8) Gupra, M.C. et al.: Mea- surement of Carbohydrate Antigen (CA 19-9) in the Serum from Patients with Malignant and Non-Malignant Diseases: Comparison with CEA. Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 23 (1983) 954 — (9) Keller, E.; Brückner, R.: Early Diagno- sis and Early Therapy of Recurrences of Colo- nic Cancer. Cancer Res. Clin. Oncol. (Suppl.) 104 (1984) 15/36
Anschrift der Verfasserin:
Professor Dr. med.
Sabine von Kleist
Institut für Immunbiologie der Universität Freiburg Stefan-Meier-Straße 8 7800 Freiburg im Breisgau
FÜR SIE GELESEN
Anorektale Erkrankungen:
Lokalbehandlung mit Suppositorien sinnvoll
Suppositorien zur Lokalbehand- lung entzündlicher Rektumer- krankungen finden zunehmend Verwendung, ohne daß bislang Studien vorlagen, wie weit der Ef- fekt, z. B. bei einer Rektosigmo- iditis ulcerosa reicht. Die Autoren aus Galveston untersuchten die Rektumschleimhaut von Patien- ten, die ein spezielles Zäpfchen aus Kakaobutter und einem blau- en Farbstoff erhielten. 30 Minuten nach Applikation des Suppositori- ums erfolgte eine rektoskopische Untersuchung, wobei die Ausdeh- nung der Verfärbung der Darm- mucosa festgehalten wurde. Der Farbstoff konnte bis in eine Höhe von 18 cm beim liegenden und bis 15 cm Höhe beim sitzenden Pa- tienten nachgewiesen werden, so daß die Suppositorienbehandlung chronisch entzündlicher Darmer- krankungen des Rektums, z. B.
mit 5-Aminosalizylsäure, durchaus sinnvoll erscheint.
Subramanyam, K.; M. Patterson: Extent of col- orectal mucosa reached by suppositories.
Gastroenterology 86 (1984) 1268. Department of Medicine, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas, USA.
3254 (66) Heft 44 vom 31. Oktober 1984 81. Jahrgang Ausgabe A
