Zusammenfassung. Symbioflor 1, bestehend aus Zellen und Autolysat von humanen Enterococcus

(1)

Immunomodulators · Immunostimulants · Immunosuppressants

Verminderung der Rezidivhäufigkeit bei Patienten mit chronisch rezidivierender hypertrophischer Sinusitis unter

Behandlung mit einem bakteriellen

Immunstimulans (Enterococcus faecalis- Bakterien humaner Herkunft)

Werner Habermannâ, Kurt Zimmermannâ, Horst Skarabis^b, Rudolf Kunze^cund Volker Ruschâ

Institut für Mikroökologie^a, Herborn-Hörbach, (Germany), Affina Immuntechnik GmbH^b, Berlin (Germany), und Freie Universität Berlin, Institut für Statistik und empirische Methoden^c, Berlin (Germany)

Key words

䊏 Cytokines

䊏 Enterococcus faecalis

䊏 Immunomodulation

䊏 Medical probiotic

䊏 Sinusitis, chronic recurrent hypertrophic, reduction in relapses

䊏 Symbioflor^1

Arzneim.-Forsch./Drug Res.

52, No. 8, 622−627 (2002)

Zusammenfassung

Eine doppelblinde, Plazebo-kontrollierte multizentrische Studie an 157 Patienten mit chronisch rezidivierender,

hypertrophischer Sinusitis untersuchte die Rate der akuten Rezidive während ei- ner 6-monatigen Therapie mit einem bak- teriellen Immunstimulans (3×30 Trop- fen/Tag Symbioflor^1, bestehend aus Zel- len und Autolysat von humanenEntero- coccus faecalis, n = 78) bzw. einer an- schließenden 8-monatigen Nachbeobach- tungsphase im Vergleich zu Plazebo (n = 79). Unter Verum war die Zahl der Rezi- dive insgesamt mit 50 Fällen nur etwa halb so hoch (56 %) wie bei den 79 Pa- tienten der Plazebo-Gruppe (90 Rezi- dive). Im Kaplan-Meier-Test erwies sich die Testpräparation mit p = 0,045 stati- stisch signifikant überlegen. Dies betraf die eigentliche Behandlungsperiode mit 17 gegenüber 33 Rezidiven (p = 0,019) ebenso wie die Nachbeobachtungsphase mit 33 gegenüber 57 Rezidiven (p = 0,013). Die Zeit bis zum ersten Rezidiv be- trug unter Verum 513 Tage, unter Pla- zebo 311 Tage. Das relative Risiko für ein Rezidiv unter Verum gegenüber Plazebo betrug 49 % während der Behandlungs- phase und 55,8 % in der Nachbeobach- tungsphase. Der Schweregrad der Rezi- dive war in beiden Gruppen vergleichbar,

wobei in der mit Verum behandelten Gruppe eine antibiotische Behandlung nur bei 2 Patienten erforderlich war, im Vergleich zu 6 Patienten unter Plazebo.

Die Verträglichkeit von Verum war ver- gleichbar mit der unter Plazebo. Schwere Nebenwirkungen traten in keiner Gruppe auf. Zu Veränderungen der hämatologi- schen oder klinisch-chemischen Befunde kam es nicht. Potentiell immunmodulie- rende Effekte der Testpräparation wer- den mit Hinblick auf die signifikante Sen- kung der Rezidivrate diskutiert.

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1. Einleitung

Die chronisch rezidivierende, hypertrophische Sinusitis ist eine häufige Erkrankung im HNO-Bereich [1], der eine Vielzahl prädisponierender Faktoren zugrunde liegen können [2−4]. Während bei der akuten Form einer Sinusitis virale Erreger im Vordergrund stehen, impo- nieren bakterielle Superinfektionen bei chronischen Sinusitiden, die letztlich zu einer Exazerbation der Erkrankung beitragen [5]. Die in der Folge auftretenden chronisch-rezidivierenden entzündlichen Prozesse an den Schleimhäuten werden aufgrund der geschädigten Abwehrbereitschaft zunehmend von Mischinfektionen überlagert, so daß die eigentliche Ursache der chronischen Sinusitis in diesem Stadium der Erkrankung häu- fig nicht mehr auszumachen ist, was deren erfolgreiche Therapie oft langwierig gestaltet. Akute Exazerbationen werden häufig mit Antibiotika behandelt, deren Anwen- dung zunehmend kontrovers diskutiert wird [6−8]. Bei chronisch-rezidivierenden Verläufen wird u. a. eine Schwächung der körpereigenen lokalen und peripheren Abwehrmechanismen diskutiert [9, 10]. Therapeutische Interventionen in die Immunpathogenese von lokalen Entzündungsprozessen führten ebenfalls zu einer deut- lichen Verbesserung der Symptomatik [11]. Diese Un- tersuchungen weisen darauf hin, daß insgesamt den Veränderungen am Immunsystem eine besondere Be- deutung zukommt, weshalb in der konservativen Medi- zin zunehmend solchen mikrobiologischen Präparaten besondere Aufmerksamkeit entgegen gebracht wird, die als Immunstimulantien klassifiziert werden. Das hier untersuchte Präparat ist seit 1954 als Arzneimittel im Verkehr und hat in zwei früheren klinischen Prüfungen aus den achtziger Jahren eine Verbesserung der klinischen Symptomatik gezeigt [12, 13]. In der vorliegenden multizentrischen Studie sollten diese Untersuchungen erweitert und ergänzt werden. Hierzu wurde der Einfluß einer 6-monatigen Behandlung mit dem Testpräparat auf die Häufigkeit der Rezidive während der Behand-

Summary

Reduction of Acute Relapses in Patients with Chronic Recurrent Hypertrophic Si- nusitis during Treatment with a Bacterial Immunostimulant (Enterococcus faecalis Bacteriae of Human Origin−a Medical Probiotic)

A double-blind, placebo-controlled multicenter study in 157 patients with chronic recurrent sinusitis investigated the occurrence of acute relapses during treatment of patients with a bacterial im- munostimulant (3×30 drops/day), com- prised of cells and autolysate of human Enterococcus faecalisbacteria (Symbi- oflor^1, n = 78) in comparison to pla- cebo (n = 79). The study included a treat-

ment period of 6 months and a follow-up period of 8 months. Under verum the oc- currence of relapses (50 incidents) was about half (56 %) the number observed under placebo (90 incidents). In the Ka- plan-Meier test the verum preparation emerged as significantly superior (p = 0.045, log rank test) compared to pla- cebo. This superiority of verum was found during the treatment period with 17 vs. 33 relapses (p = 0.019) as well as during the follow-up observation with 33 vs. 57 relapses (p = 0.013). The time inter- val to the first relapse was clearly longer under verum (513 days) than under pla- cebo (311 days). The relative risk for a relapse under the test preparation com-

lungsphase (6 Monate) und einer anschließenden Nachbeobachtungsphase (8 Monate) untersucht. Zu- sätzlich wurde die Verträglichkeit des Präparates und sein Einfluß auf klinisch-chemische und hämatologi- sche Parameter beurteilt. Die Studie wurde gemäß den Richtlinien der Europäischen Gemeinschaft Good Clini- cal Practice (EC-GCP) und dem deutschen Arzneimit- telgesetz nach Vorliegen des Votums der Ethik-Kommis- sion der Landesärztekammer in Frankfurt (Hessen) durchgeführt. An der multizentrischen Studie nahmen insgesamt Praxen von 24 niedergelassenen Ärzten teil, die größtenteils aus Frankfurt stammten; 3 Arztpraxen waren im Raum Wiesbaden angesiedelt und zwei in Ginsheim-Gustavsburg (Hessen)¹⁾.

2. Patienten, Material und Methoden

2.1. Patienten

In die Studie eingeschlossen wurden 153 Patienten beiderlei Geschlechts mit klinisch gesicherter, chronisch rezidivierender, hypertrophischer Sinusitis. In der Anamnese sollten mindestens 4−6 Sinusitiden aufgetreten sein, mit mindestens einjäh- rigem Bestehen und typischer klinischer Symptomatik [14]. Pa- tienten mit chronisch atrophischer Sinusitis, chronisch rezidivierenden Sinusitiden aufgrund angeborener Mißbildungen, die durch Röntgenuntersuchungen differentialdiagnostisch ab- geklärt wurden, wurden nicht in die Studie aufgenommen.

Ausgeschlossen wurden auch Schwangere oder stillende Pa- tientinnen sowie Patienten mit allergischer Rhinitis, schwerer allergischer Diathese sowie sonstigen schweren Erkrankungen.

1)Eine Liste der Namen aller teilnehmenden Prüfärzte befin- det sich beim Korrespondenzautor.

pared to placebo was 49.0 % during the treatment and 55.8 % during the follow- up period. Severity of the acute relapses was comparable in both groups. How- ever, antibiotic therapy was only re- quired in 2 patients treated with verum compared to 6 patients in the placebo group. Both preparations were well toler- ated and serious side effects did not oc- cur in either group. No changes in labora- tory tests−hematology and clinical chemistry−were observed. Potential immunomodifying effects of the test pre- paration in view of the significant reduc- tion in relapses were discussed.

(3)

2.2. Behandlung

Das Testpräparat²⁾(Enterococcus faecalis-Bakterien der serolo- gischen Gruppe D, Bestandteil der normalen physiologischen Darmflora), bestand aus Zellen und Autolysat in einer Konzen- tration von 1,5−4,5×10⁷Bakterien/ml. Als Plazebo diente eine verdünnte Stärkeaufschwemmung in isotonischer Kochsalzlö- sung. In einem randomisierten, doppelblinden Vergleichs- design erhielten alle Patienten dreimal täglich 30 Tropfen Verum (= 11,25−33,75×10⁷Bakterien/Tag) oder Plazebo. Zu- sätzliche Behandlungen mit Immunsuppressiva, systemischen Kortikoiden, lokalen oder systemischen Antibiotika sowie Mund- und Rachendesinfizienzien waren während der Laufzeit der Studie nicht erlaubt. Sofern medizinisch indiziert, konnten während eines Rezidivs Antibiotika gegeben werden, deren Verordnung als sekundäres Zielkriterium mit in die Auswer- tung einging.

2.3. Zielparameter

Primäres Zielkriterium war die Häufigkeit der Rezidive wäh- rend der Therapie mit Verum resp. Plazebo bzw. in der Nachbe- obachtungsphase. Bei Auftreten eines Rezidivs wurde der klinische Befund (u. a. Spontan-, Druck-, Klopfschmerz, Verände- rung der Nasen- bzw. Nasennebenhöhlenschleimhaut, Nasen- atmung und Temperatur) registriert. Der Schweregrad des Re- zidivs wurde nach einer 3-stufigen Bewertungsskala wie folgt beurteilt:

Leicht: keine Beeinträchtigung der täglichen Lebensge- wohnheiten.

Mäßig: Beeinträchtigung der täglichen Lebensgewohnhei- ten trotz abschwellender Medikamente und Antibiotika-Ver- ordnung.

Schwer: mehr als 2 Tage Bettruhe, Antibiotikatherapie.

Zu Beginn und am Ende der 6-monatigen Behandlungs- phase wurden ein großes Blutbild sowie klinisch-chemische Parameter erhoben. Zu jedem Untersuchungstermin wurden die unerwünschten Ereignisse abgefragt, wobei sich die Patien- ten eine bzw. vier Wochen nach Behandlungsbeginn und da- nach jeweils im monatlichen Abstand beim Arzt vorstellten.

2.4. Statistische Analyse der Ergebnisse

Zur Untersuchung der Wirksamkeit der Verumpräparation ge- genüber Plazebo auf die Rezidivhäufigkeit bei chronischer Sinusitis war das Design einer prospektiven, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Parallelgruppenstudie adä- quat.

Mangels geeigneter historischer Daten zur Rezidivrate ori- entierte sich die Fallzahlschätzung an einer Erfolgsrate von 80 % (Verum) und 50 % (Plazebo) für die Rückbildung der Schleimhautveränderungen. Mitα= 5 % undβ= 20 % ergaben sich für den exakten χ²-Test nach Fisher 45 Patienten je Gruppe, nach Erhöhung um 40 % als Kompensation für drop- outs und nach Einschluß eines zusätzlichen Patienten je Zen- trum (zur Analyse von Zentrumseffekten) errechneten sich 70 Patienten je Behandlungsgruppe. Die Hauptzielgröße −Sen- kung der Rezidivrate−wurde zunächst mit Fisher’s exaktem Test überprüft, der jedoch eine gleiche Beobachtungszeit in beiden Gruppen implizit voraussetzt. Um den unterschiedlich langen Verbleib der einzelnen Patienten in der Studie berück- sichtigen zu können, wurde zusätzlich der Anteil der bis zum

2) Hersteller: SymbioPharm GmbH, Herborn.

Tab. 1: Demographische Daten der Sinusitis-Patienten der mit Verum bzw. mit Plazebo behandelten Gruppe (Mittelwert±Stan- dardabweichung).

Verum Plazebo

Alter ( Jahre) 40,4±12,4 42,2±12,8

Größe (cm) 169,8± 8,9 170,0± 8,7

Gewicht (kg) 68,6±11,3 69,7±11,8

100 [n]

80 60 40 20 0

Rezidive, Verum

Nachbeobachtung

Rezidive, Plazebo

Pat. mit Rezidiv, Verum

Pat.mit Rezidiv, Plazebo Behandlungsphase

Abb. 1: Absolute Häufigkeit der Rezidive unter Verum und Pla- zebo sowie die Zahl der in der jeweiligen Behandlungsgruppe be- troffenen Patienten mit Sinusitis, getrennt für die 6-monatige Be- handlungsphase und die 8-monatige Nachbeobachtungsphase.

Zeitpunkt rezidivfreien Patienten mit der Methode von Kaplan- Meier geschätzt und zwischen den Behandlungsgruppen verglichen.

3. Ergebnisse

3.1. Patienten

Tab. 1 zeigt die demographischen Daten der beiden Be- handlungsgruppen. Die insgesamt 157 Patienten (Alter:

18−70 Jahre, m: 46, w: 111, n = 78 Verum, n = 79 Pla- zebo) wurden alle in die Auswertung zur Wirksamkeit und zur Verträglichkeit übernommen. Beide Behand- lungsgruppen waren hinsichtlich der demographischen und anamnestischen Daten vergleichbar (Tab. 1). Bei mehr als 95 % der Patienten wurden anamnestisch 4−6 Sinusitiden und eine veränderte Schleimhaut doku- mentiert, gefolgt von verschatteten Nasennebenhöhlen (50−70 %).

Aus Tab. 1 ist ersichtlich, daß sich beide Gruppen hinsichtlich der Zeit zwischen den beiden letzten Rezi- diven vor Studienbeginn nur unwesentlich unterschie- den: Der Median für die rezidivfreie Zeit betrug 88 Tage für die Verum-Gruppe und 92 Tage für die Plazebo- Gruppe. Vitalparameter und Laborbefunde waren zu Beginn der Behandlung unauffällig und veränderten sich auch im Verlauf der Prüfung nicht nennenswert.

3.2. Rezidivraten

Abb. 1 verdeutlicht die Häufigkeiten der Rezidive in beiden Behandlungsgruppen während der Behandlung und in der Nachbeobachtungsphase.

(4)

Mit 50 Fällen unter Verum (= 56 %) war die Zahl der Rezidive nur etwa halb so hoch, wie unter Plazebo mit 90 Rezidiven. Dieser Unterschied betraf sowohl die Be- handlungsperiode mit 17 gegenüber 33 Rezidiven als auch die Nachbeobachtungsphase mit 33 gegenüber 57 Rezidiven (Abb. 1). Die absoluten Zahlen waren in der Nachbeobachtungsphase somit insgesamt höher, was nur teilweise durch deren längere Dauer erklärt wird.

Die Zahl der von Rezidiven betroffenen Patienten war unter Verum deutlich geringer als in der Plazebo- Gruppe. Das relative Risiko, unter Verum mindestens ein Rezidiv zu erleiden, betrug 0,49. Es war damit nur halb so groß wie unter Plazebo und blieb auch während der Nachbeobachtungsphase mit 0,56 nahezu unverän- dert zugunsten von Verum. Diese Unterschiede waren in beiden Phasen mit p = 0,019 und p = 0,013 (jeweils 2-seitig) statistisch signifikant. Mehrfache Rezidive waren in der mit Plazebo behandelten Gruppe deutlich häufiger, was in Abb. 2 zusammengefaßt ist.

Hiernach wurden mehr als 2 Rezidive bei einem Pa- tienten unter bzw. nach Verum beobachtet, unter Pla- zebo bei 8 Patienten. Unter Verum erlitten 15 Patienten mindestens ein Rezidiv, unter Plazebo 25 Patienten. In der Nachbeobachtungsphase verdeutlichen die entsprechenden Zahlen mit 24 gegen 30 ebenfalls die Überlegenheit von Verum. Wurde die Rezidivrate nach dem Verfahren von Kaplan und Meier analysiert, welche im Vergleich mit Fishers exaktem Test die tatsächliche Beobachtungsdauer für jeden einzelnen Patienten be- rücksichtigt, so war die Rezidivhäufigkeit unter Behand- lung mit Verum signifikant niedriger als unter Plazebo (p = 0,045; log-rank-Test). Diese Ergebnisse sind in Abb.

3 dargestellt.

Abb. 3 zeigt die Zeitspanne vom Studienbeginn bis zum Auftreten des ersten Rezidivs in beiden Behand- lungsgruppen (Plazebo: Median 311 Tage, Verum: Me- dian 513 Tage). Eine analoge Auswertung für die Zeit bis zum zweiten Rezidiv ergab ähnlich deutliche Unter- schiede zwischen den Behandlungen. Die mediane Dauer betrug 703 Tage (Verum), in der Plazebo-Gruppe nur 413 Tage (p = 0,03; log-rank-Test). Die Zahl der Mo- nate mit und ohne Rezidiv sowie das daraus errechnete relative Risiko und die odds ratio verdeutlicht Tab. 2.

Das relative Risiko und die odds ratio waren unter Verum nur etwa halb so groß, verglichen mit Plazebo, und dieser Effekt hielt während der 8-monatigen Nach- beobachtungsphase nahezu unvermindert an. Daten zum Schweregrad liegen von allen 50 Rezidiven unter Verum, jedoch nur von 72 der 90 Rezidive unter Plazebo vor. Diese Ergebnisse sind in Abb. 4 dargestellt.

Hinsichtlich des Schweregrades der Rezidive ergab sich kein Unterschied zwischen den beiden Behand- lungsgruppen. Bei 6 Patienten unter Plazebo (Verum nur 2 Patienten) war eine zusätzliche Antibiotikathera- pie notwendig. Im Verlauf der Behandlung ergaben sich keine Veränderungen im Blutbild oder den klinisch- chemischen Laborbefunden. Unerwünschte Ereignisse traten auf beide Behandlungsgruppen gleichmäßig ver-

40 [n]

35

20 25 30

15

5 10

0

1 Rezidiv 2 Rezidive 3 Rezidive 4 Rezidive 5 Rezidive Verum Plazebo

Abb. 2: Anzahl der Patienten mit einem bzw. mehreren Rezidiven.

Abb. 3: Zeit von Studienbeginn bis zum ersten Rezidiv unter Verum resp. Plazebo.

Tab. 2: Anzahl der Monate mit bzw. ohne Rezidiv während der 6- monatigen Behandlung und der 8-monatigen Nachbeobach- tungsphase sowie das sich daraus ergebende relative Risiko und die odds ratio bei Behandlung mit dem Testpräparat.

Behandlungs- Nachbeobachtungs-

periode phase

Verum Plazebo Verum Plazebo

Monate mit Rezidiv 17 33 33 57

Monate ohne Rezidiv 411 382 529 485

Monate insgesamt 428 415 562 542

Relatives Risiko 49,0 % 55,8 %

Odds ratio 47,9 % 53,8 %

60 [%]

50

20 30 40

10 0

leicht mittel schwer

Verum Plazebo

Abb. 4: Schweregrad der Rezidive in der Verum- und der Pla- zebo-Gruppe.

(5)

teilt auf. Unter Verum berichteten 12 Patienten, unter Plazebo 13 Patienten über unerwünschte Ereignisse wie Ekel, Nachgeschmack des Präparates, Übelkeit, Emesis und Meteorismus. Schwere unerwünschte Ereignisse traten in keiner Behandlungsgruppe auf.

4. Diskussion

In der vorliegenden klinischen Studie wurde gezeigt, daß es bei Patienten mit chronisch rezidivierender Sinusitis unter Behandlung mit einem bakteriellen Im- munstimulanz im Vergleich zu Plazebo zu einer statistisch signifikanten Reduzierung des relativen Risikos für ein Rezidiv auf etwa 49 % in der Behandlungsphase (p = 0,019) und auf etwa 56 % in der Nachbeobach- tungsphase (p = 0,013) kam. Da eine so deutlich ausge- prägte Abnahme der Rezidivhäufigkeit als medizinisch relevant betrachtet werden kann, stellt sich die Frage nach zugrundeliegenden Wirkmechanismen der zuge- führten Bakterienpräparation. Zunächst ist bekannt, daß der entzündliche Prozeß, welcher der chronisch rezidivierenden, hypertrophischen Sinusitis zugrunde- liegt, in den meisten Fällen von einer bakteriellen Mischinfektion überlagert wird. Standardmäßig erfor- dern diese den Einsatz immer potenterer Antibiotika mit dem Risiko einer wachsenden Resistenzentwick- lung [15−17]. Hingegen ist es Ziel einer mikrobiellen Therapie, das Immunsystem der Patienten zu stärken, um die Zahl der Rezidive zu reduzieren und damit auch die Verordnungen von Antibiotika einzuschränken. Be- ruhte diese Therapie vor Jahren noch auf rein klinischer Erfahrung, so belegen inzwischen mehrere klinische Untersuchungen mit anderen bakteriellen Immunmo- dulatoren deren klinische Relevanz bei rezidivierenden Infekten der oberen und unteren Atemwege [18−23]. Ei- nige dieser Präparate bakteriellen Ursprungs bewirken außer einer antigen-spezifischen Immunantwort im Sinne einer Vakzinierung gegen die in diesen Präpara- ten enthalten Bakterienstämme [21−23] auch eine Sti- mulation der antigen-unspezifischen Mechanismen des Immunsystems [24], bedingt durch die Aktivitätssteige- rung von Makrophagen oder neutrophilen Granulozy- ten. Bei peroraler Verabreichung der Präparate wird of- fenbar primär zunächst das mukosa-assoziierte Im- munsystem des Gastrointestinaltraktes stimuliert [23, 25], da in einigen Untersuchungen auch ein Einfluß der untersuchten Präparate auf die sekretorische IgA-Pro- duktion beschrieben wurde. Die mit dem hier untersuchten Testpräparat bisher durchgeführten Untersu- chungen experimenteller Art geben ebenfalls Hinweise auf Interaktionen mit dem Immunsystem, die sich plau- sibel mit der durch Bakterienpräparate induzierbaren Anregung der unspezifischen Infektabwehr vereinbaren läßt, indem es zu einer allgemeinen Funktionssteige- rung der monozytären und granulozytären Zellen kommt: So zeigten frühere tierexperimentelle Untersu- chungen mit dem Testpräparat eine erhöhte Resistenz behandelter Mäuse gegen künstlich gesetzte Infektio-

nen [26]. Weitere in der Folge durchgeführte Untersu- chungen an Minischweinen belegen eine Anregung der sekretorischen Immunität nach peroraler Applikation von humanen Enterococcus faecalis-Bakterien [27], in- dem IgA-Antikörper im Speichel der Tiere signifikant zunahmen. Diese Ergebnisse geben Hinweise auf eine Stimulation der schleimhautassoziierten Immunität, deren essentielle Rolle bei der lokalen Bekämpfung von Krankheitserregern mittlerweile als gesichert gelten kann [28, 29]. In Fortführung dieser Untersuchungen ergaben In-vitro-Untersuchungen mit menschlichen Leukozyten einen Einfluss des hier untersuchten Test- präparates auf die Freisetzung von Zytokinen, wie Inter- leukin-1, Interleukin-2 und Interferon-gamma [30]. Die in dieser Studie untersuchten Zytokine sind u. a. an der Regulation und Induktion der zellvermittelten Immuni- tät maßgeblich beteiligt [31, 32], so daß sich Verände- rungen auf der Ebene der Kommunikationssignale des Immunsystems zwangsläufig auch auf die Infektabwehr des Organismus auswirken sollten, indem die Aktivität von CD4 T-Helfer-Zellen (durch IL-1, IL-2) und Makro- phagen (durch Interferon-gamma) stimuliert wird.

Wenngleich also Untersuchungen zum zugrundeliegenden Wirkmechanismus des hier untersuchten Testprä- parates bisher nur immunmodulatorische Effekte in vitro oder in verschiedenen Tiermodellen ergeben haben und detaillierte Prüfungen zum direkten Einfluß des Präparates auf das Immunsystem bei Patienten noch nicht vorliegen, so deuten die Ergebnisse der vorliegenden Studie zur Senkung der Rezidivhäufigkeit, als klinisch faßbarer und relevanter Parameter, auf einen möglichen Einfluß des Testpräparates auf das Immun- system der Patienten hin.

In der therapeutischen Anwendung des bakteriellen Immunmodulators im Vergleich zu Standardtherapie- maßnahmen mit Antibiotika ist letztlich der Kosten- aspekt ein nicht zu unterschätzender Faktor in der Be- handlung der chronischen Sinusitis. Nach Ray et al. [33]

entfielen allein im Jahr 1996 in den USA auf die Be- handlung der chronischen Sinusitis 5,8 Millionen Dol- lar. Schätzungsweise 12 Prozent der amerikanischen Bevölkerung unter 45 Jahren leidet nach Adams et al.

[34] unter den Symptomen einer chronischen Sinusitis.

Der hier vorliegenden klinischen Studie zum Einfluß des bakteriellen Immunstimulans auf die Rezidivrate bei chronischer Sinusitis zufolge ist in erster Näherung eine Halbierung der Rezidivhäufigkeit mit einem entsprechenden Rückgang der Ausfälle wegen Krankheit zu veranschlagen, dem die entsprechenden Kosten der Be- handlung entgegenzusetzen sind. Wenn auch für eine abschließende Gegenüberstellung von Kosten und Er- sparnissen die gesamte Wirkungsdauer einer Prophy- laxe mit dem hier getesteten Präparat bekannt sein müßte, so stellen sich die bereits für den hier untersuchten Zeitraum von 14 Monaten erzielten Einsparun- gen als sehr vielversprechend dar. Zusammenfassend ist die vorliegende Plazebo-kontrollierte, multizentrische Studie ein weiterer Hinweis auf immunmodulatorische Effekte dieses Bakterienpräparates, ersichtlich an

(6)

der klinisch relevanten Abnahme der Rezidivhäufigkeit.

Zukünftigen Studien sind detaillierte Untersuchungen zur Wirkung dieses bakteriellen Immunstimulans auf das Immunsystem vorbehalten, in denen z. B. die viel- versprechenden Ergebnisse zur Zytokinmodulation er- gänzt und erweitert werden sollten.

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Korrespondenz:

Dr. Kurt Zimmermann, Institut für Mikroökologie, Auf den Lüppen 8, 35745 Herborn (Germany)

E-mail: kurt.zimmermann@mikrooek.de