Schlusswort
Wir bedanken uns für den wichtigen Hinweis von Professor Schirrmacher und Kollegen, dass die Erkennung von
„Gefahrensignalen“ eine entscheiden- de Bedeutung in der Regulation der funktionellen Aktivität von dendriti- schen Zellen besitzt. Solche Gefah- rensignale sind in der Regel mikrobiel- le Moleküle, die von der dendritischen Zelle über eine neue Familie von Re- zeptoren, den so genannten Toll-ähnli- chen Rezeptoren (Toll-like receptors, TLR) erkannt werden (7). Dendriti- sche Zellen sind so in der Lage, über konservierte bakterienassoziierte Mo- leküle wie Endotoxin (Lipopolysac- charid, LPS; über Rezeptor TLR4) das Eindringen von Bakterien in den Or- ganismus zu detektieren und eine Im- munabwehr einzuleiten. Diese Infor- mation erlaubt nun die Verwendung von chemisch exakt definierten Mo- lekülen zur gezielten Stimulation von dendritischen Zellen. Diese Moleküle werden bakterielle Lysate wie das Freundsche Adjuvans als Vakzineadju- vans ersetzen, das wegen seiner hohen ungerichteten Toxizität beim Men- schen nicht angewendet werden kann.
Im Leserbrief wird beschrieben, dass mit Lysaten von virusinfizierten Tu- morzellen die Wirksamkeit einer auf dendritischen Zellen basierten Vakzi- ne verbessert werden kann. Dies öffnet in Analogie zu bakteriellen Lysaten die drängende Frage nach den verantwort- lichen Molekülen, um den präzisen therapeutischen Einsatz dieses virus- basierten Prinzips auch hier zu ermög- lichen.
Anders als bei einer Infektion durch Bakterien ist für die erfolgreiche Ab- wehr einer Virusinfektion eine qualita- tiv unterschiedliche Immunantwort er- forderlich, die sich auf Helfer-T-Zellen vom Typ Th1, auf zytotoxische T-Zellen und auf NK-Zellen stützt, also einer Antwort, die die Eliminierung von infi- zierten körpereigenen Zellen ermög- licht. Diese Art der Immunantwort ist auch für die erfolgreiche Immunthera- pie von Tumoren zwingend (6). Ein aus aktuellen Befunden abgeleitetes Kon- zept ist, dass das Immunsystem für die erregerangepasste Steuerung der Im- munantwort verschiedene Arten von
dendritischen Zellen entwickelt hat, die mit einem unterschiedlichen Re- pertoire von TLR ausgestattet sind und damit ein unterschiedliches Erre- gerspektrum erkennen. So ist seit kurz- em bekannt, dass die so genannte plas- mazytoide dendritische Zelle eine zen- trale Funktion bei der Erkennung von Viren besitzt. Die plasmazytoide den- dritische Zelle ist spezialisiert auf die Synthese großer Mengen von Typ-1- Interferonen (IFN-αund IFN-β), über die eine antivirale Immunantwort ge- steuert wird.
Im Gegensatz zu myeloiden den- dritischen Zellen (wie den in den klinischen Studien bislang eingesetz- ten Monozyten-abgeleiteten dendriti- schen Zellen) exprimieren plasmazy- toide dendritische Zellen TLR9 (3).
Über TLR9 erfolgt die Erkennung von so genannten CpG-Motiven, die mi- krobielle DNA gegenüber der Wirbel- tier-DNA kennzeichnen (1, 5). Synthe- tische Oligonukleotide mit solchen Se- quenzmotiven sind in der Lage, die Aktivierung und die Typ-1-Interferon- Produktion der plasmazytoiden den- dritischen Zelle maximal zu stimulie- ren (4) und imitieren in dieser Hinsicht die Erkennung eines Virus durch die plasmazytoide dendritische Zelle.
CpG-Oligonukleotide können als che- misch exakt definiertes Molekül einge- setzt werden, um eine Immunantwort zu initiieren, die zur Abwehr einer Vi- rusinfektion und damit möglicherwei- se auch zur Eliminierung von Tumor- zellen geeignet ist. Tatsächlich hat sich im Tiermodell bereits eine Wirksam- keit von CpG-Oligonukleotiden in der Immuntherapie von bestimmten Tu- moren bestätigt (2). Unsere Befunde weisen darauf hin, dass die plasmazy- toide dendritische Zelle und deren bis- lang einziger mikrobieller molekularer Stimulus, CpG-Oligonukleotide, expe- rimentelle Protokolle zur Therapie von Tumoren mit dendritischen Zellen ver- bessern können. Wir möchten in die- sem Zusammenhang auch auf eine ak- tuelle Publikation von Herrn Professor Schirrmacher und Kollegen hinweisen, die in eleganten Versuchsreihen nach- wiesen, dass neben CpG-DNA auch ein virales Protein, die virale Hämaglu- tinin-Neuraminidase des Newcastle Di- sease Virus, als definiertes mikrobiel-
les Molekül die Produktion von IFN-α stimuliert (8). Dieser Befund unter- streicht die Bedeutung, die der weite- ren Charakterisierung virusspezifi- scher Stimuli und deren Erkennung durch die plasmazytoide dendritische Zelle zukommt.
Literatur
1. Bauer S, Kirschning CJ, Hacker H, Redecke V, Haus- mann S, Akira S, Wagner H, Lipford GB: Human TLR9 confers responsiveness to bacterial DNA via species- specific CpG motif recognition. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 9237.
2. Heckelsmiller K, Rall K, Beck S, Schlamp A, Seiderer I, Jahrsdörfer B, Krug A, Rothenfusser S, Endres S, Hart- mann G: Peritumoral CpG DNA elicits a coordinated response of CD8 T cells and innate effectors to cure established tumors in a murine colon carcinoma mo- del. J Immunol 2002; 169: 3892.
3. Hornung V, Rothenfusser, S, Britsch S, Krug A, Jahrs- dorfer B, Giese T, Endres S, Hartmann G: Quantitative expression of toll-like receptor 1-10 mRNA in cellular subsets of human peripheral blood mononuclear cells and sensitivity to CpG oligodeoxynucleotides. J Immu- nol 2002; 168: 4531.
4. Krug A, Rothenfusser S, Hornung V, Jahrsdörfer B, Blackwell S, Ballas ZK, Endres S, Krieg AM, Hartmann G: Identification of CpG oligonucleotide sequences with high induction of IFN-α/βin plasmacytoid den- dritic cells. Eur J Immunol 2001; 31: 2154.
5. Rothenfußer S, Jahrsdörfer B, Krug A, Endres S, Hart- mann G: CpG oligonucleotide: Immuntherapie nach dem Muster bakterieller DNA. Dtsch Arztebl 2001; 98:
A 981–985 [Heft 15].
6. Schnurr M, Galambos P, Scholz C, Then F, Dauer M, En- dres S, Eigler A: Tumor cell lysate-pulsed human den- dritic cells induce a T-cell response against pancreatic carcinoma cells: an in vitro model for the assessment of tumor vaccines. Cancer Res 2001; 61: 6445.
7. Wagner H: Toll meets bacterial CpG-DNA. Immunity 2001; 14: 499.
8. Zeng J, Fournier P, Schirrmacher V: Induction of inter- feron-alpha and tumor necrosis factor-related apopto- sis-inducing ligand in human blood mononuclear cells by hemagglutinin-neuraminidase but not F protein of Newcastle disease virus. Virology 2002; 297: 19.
Priv.-Doz. Dr. med. Gunther Hartmann Dr. med. Maximilian Schnurr Dr. med. Andreas Eigler Prof. Dr. med. Stefan Endres Abteilung für Klinische Pharmakologie Medizinische Klinik Innenstadt Klinikum der Universität München Ziemssenstraße 1,
80336 München
Internet: www.klinische-pharmakologie.de E-Mail: endres@lmu.de
M E D I Z I N
Deutsches ÄrzteblattJg. 100Heft 317. Januar 2003 AA137
