ORIGINALARBEIT
Effekt von Theophyllin auf Hospitalisierung und Exazerbationen bei Patienten mit COPD
Ergebnisse einer Routinedatenanalyse des Disease-Management-Programms in Bayern Johannes Fexer*, Ewan Donnachie*, Antonius Schneider, Stefan Wagenpfeil,
Manfred Keller, Frank Hofmann, Michael Mehring
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Theophyllin wird häufig zur Behandlung der chronisch obstrukti- ven Lungenerkrankung (COPD) eingesetzt. Aufgrund der gegenwärtigen Studi- enlage besteht eine große Unsicherheit bezüglich dessen Wirkung und Sicher- heit. Vor diesem Hintergrund wurde der Einfluss von Theophyllin auf die Hospi- talisierungs- und Exazerbationsrate anhand des ambulanten Disease-Manage- ment-Programms COPD in Bayern evaluiert.
Methode: Insgesamt wurden Datensätze von 30 330 Patienten untersucht. Un- ter Verwendung von logistischen Regressionsmodellen wurden Propensity Scores berechnet, die für die Baseline-Charakteristika kontrollierten. Anhand der ermittelten Propensity Scores wurden vergleichbare Patientengruppen gebildet, welche im Median über 9 (Theophyllin-Gruppe) beziehungsweise 10 Quartale hinweg (Kontrollgruppe) beobachtet wurden.
Ergebnisse: Insgesamt wurden 1 496 Patienten, die eine Theophyllin-Therapie erhielten, mit 1 496 Patienten ohne Theophyllin-Therapie gematcht. Die Wahr- scheinlichkeit für eine Exazerbation innerhalb des Beobachtungszeitraumes betrug für Patienten der Kontrollgruppe 33,5 % und für Patienten der Theophyl- lin-Gruppe 43,4 % (Hazard Ratio [HR]: 1,41; 95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]:
1,24–1,60]), mit einer „number needed to harm“ (NNH): 11 (95-%-KI: 7,7–20,9).
11,4 % der Patienten der Kontrollgruppe und 17,4 % der Patienten der Theo- phyllin-Gruppe wurden hospitalisiert (HR: 1,61; 95-%-KI: 1,29–2,01), mit einer NNH von 17 (95-%-KI: 11,0–34,5).
Schlussfolgerung: Eine Therapie mit Theophyllin ist mit einem erhöhten Auftre- ten von Exazerbationen und Krankenhausaufenthalten assoziiert. Daher sollte der therapeutische Wert von Theophyllin überdacht und in weiteren Studien überprüft werden.
►Zitierweise
Fexer J, Donnachie E, Schneider A, Wagenpfeil S, Keller M, Hofmann F, Mehring M: The effects of theophylline on hospital admissions and exacerbations in COPD patients—audit data from the Bavarian disease management program. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 293–300.
DOI: 10.3238/arztebl.2014.0293
D
ie chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist weltweit eine der Haupttodesursa- chen. Sie ist sowohl in wirtschaftlicher als auch in so- zialer Hinsicht sehr bedeutsam (1). Schätzungen gehen von einer Prävalenz der COPD ab GOLD-Stadium-II (GOLD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) von mehr als 10 % aus (2). Nachweis- lich geht mit einer Exazerbation eine rapide Abnahme des Gesundheitszustands einher (3).Aktuelle Leitlinien empfehlen zur Erstbehandlung Beta-2-Agonisten und Anticholinergika, wobei inhalati- ve Kortikosteroide für Patienten in einem späteren Sta- dium der Erkrankung in Betracht gezogen werden (4).
Aus der Gruppe der Bronchodilatatoren gelten Me- thylxanthine als weitere Behandlungsmöglichkeit. Das meist genutzte Derivat ist hierbei Theophyllin. Obwohl es heutzutage noch ein relativ häufig verschriebenes Medikament ist, empfehlen aktuelle Leitlinien Theo- phyllin lediglich als Third-Line-Therapie. Zum einen wird dies damit begründet, dass effektivere Broncho - dilatatoren zur Verfügung stehen (4). Zum anderen wird argumentiert, dass Theophyllin eine nur sehr ge- ringe therapeutische Breite aufweist, welches ein hohes Risiko für unerwünschte Nebenwirkungen wie Kopf- schmerzen, Übelkeit, generalisierte tonisch-klonische Anfälle und Herzrhythmusstörungen birgt (4–6). In zwei Reviews konnte gezeigt werden, dass Theophyllin zwar einen moderat positiven Effekt bezüglich der Ein- sekundenkapazität (FEV1) und der forcierten Vitalka- pazität (FVC) hat (7, 8), allerdings waren diese Effekte begleitet von einem erhöhten Risiko für Übelkeit (8).
Die potenziellen Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen macht Theophyllin zu einem problemati- schen Medikament in der Behandlung von COPD-Pa- tienten (9). Dies ist insbesondere innerhalb der ambu- lanten Versorgung riskant, da hier die Kontrolle des Theophyllin-Serumspiegels und die Behandlung von unerwünschten Nebenwirkungen weitaus schwieriger zu organisieren ist. Roberts et al. konnten zeigen, dass für eine akute Exazerbation das Vorhandensein von fünf oder mehr Medikamenten zum Zeitpunkt der Aufnahme als Prädiktor für eine künftige stationäre Wiederaufnah- me angesehen werden kann (10). Allerdings gibt es nur wenige Daten zum Effekt von Theophyllin bezüglich Exazerbationen und Hospitalisierungen.
Institut für Allgemeinmedizin, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München: Fexer, Prof. Dr. med. Schneider, Dr. med. Mehring
Kassenärztliche Vereinigung Bayerns, München: Donnachie, Dr. rer. nat. Keller, Dr. rer. nat. Hofmann Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Medizinische Informatik (IMBEI), Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar: Prof. Dr. oec. publ. Wagenpfeil
* Die beiden Autoren F. Fexer und E. Donnachie teilen sich die Erstautorenschaft.
Ein systematisches Review konnte hinsichtlich der Behandlung von akuten Exazerbationen keinen po - sitiven Effekt von Theophyllin nachweisen – bei feh- lender bronchodilatativer Wirkung und gleichzeitiger Zunahme von unerwünschten Nebenwirkungen (11).
Niewoehner et al. zeigten in einer großen Placebo- kontrollierten Studie, dass eine initiale Therapie mit Theophyllin einen Risikofaktor für weitere Exazerbatio- nen darstellt (12). Eine Studie, die im Rahmen der deut- schen Primärversorgung durchgeführt wurde, konnte nachweisen, dass Asthmapatienten häufiger ins Kran- kenhaus mussten, wenn sie Theophyllin erhielten (13).
Allerdings handelt es sich hierbei um ein sekundäres Ergebnis einer Studie zur Qualitätsverbesserung der Asthmabehandlung, weshalb ein zufälliges Ergebnis nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. Daher stellt sich die Frage, ob Patienten tatsächlich von einer Therapie mit Theophyllin profitieren oder ob unerwünschte Nebenwir- kungen die Vorteile des Medikaments in der ambulanten Behandlungssituation aufwiegen.
Die vorliegende Studie untersucht anhand der Daten einer Gruppe von ambulant versorgten COPD-Patien- ten, die in einem Disease-Management-Programm (DMP) in Bayern eingeschrieben waren, den Zusam-
menhang zwischen Theophyllin und dem Risiko von Exazerbationen und stationären Notfallbehandlungen.
Einem kürzlich veröffentlichten Gutachten des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswe- sen (IQWiG) zufolge, stimmen die Empfehlungen der aktuellen internationalen Leitlinien mit den Anforde- rungen des DMPs COPD im Wesentlichen überein (14).
Methoden
Studienpopulation und Design
Es wurden anonyme Patientendaten analysiert, die im Rahmen des Disease-Management-Programms COPD der Kassenärztlichen Vereinigung Bayerns erhoben wur- den. Um einen Patienten in das DMP einzuschreiben, musste vorab nach standardisierten Kriterien die Dia - gnose gestellt und dokumentiert werden. Grafik 1 stellt ein Schema des Studiendesigns dar. Die potenzielle Stu- dienpopulation bestand aus 30 330 Patienten, die zwi- schen Juli 2006 und dem Beginn des Beobachtungszeit- raums (ab Januar 2009) im DMP COPD eingeschrieben waren. Es wurden retrospektiv zwei getrennte Gruppen von Patienten gebildet, eine Theophyllin-Gruppe und ei- ne Kontrollgruppe. Die Patienten der Theophyllin-Grup- pe mussten vor der ersten Theophyllin-Verschreibung ei- GRAFIK 1
Studiendesign FEV1, Einsekunden- kapazität; DMP, Disease-Manage-
ment-Programm;
COPD, chronisch obstruktive Lungen-
erkrankung
Theophyllin-Gruppe n = 1 496
30 330 eingeschriebene DMP-COPD-Patienten mit einheitlichem
Baseline-Assessment
1 690 Patienten mit Beginn einer Theophyllin-Therapie
1 496 Patieten mit plausiblen FEV1-Werten
in % vom Soll
28 640 Patienten ohne Theophyllin-Therapie
23 354 Patienten mit plausiblen FEV1-Werten
in % vom Soll
Kontrollgruppe n = 1 496 Propensity Score
Matching
GRAFIK 2
Zeitachse des Studienverlaufs
* Beobachtung erst ab Januar 2009 möglich, um ein einheitliches und vollständiges Baseline-Assessement zu gewährleisten
ursprüngliche Dokumentation angepassete Dokumentation
Juni 2006 Juli 2008 Juni 2011 Dezember 2011
Baseline-Assessment Januar 2009* Beobachtungszeitraum
Beginn des Beobachtungszeitraums:
– Theophyllin-Gruppe: Zeitpunkt der ersten Theophyllin-Verschreibung – Kontrollgruppe: entsprechende Zuteilung anhand der Theophyllin-Gruppe
letztmöglicher Zeitpunkt für die erste Theophyllin-Verschreibung
nen Zeitraum von mindestens 6 Monaten nachweisen, in dem keine Therapie mit Theophyllin dokumentiert wor- den war. Demnach konnten insgesamt 1 690 Patienten identifiziert werden, bei denen bis zum Beginn des Be- obachtungszeitraums eine Therapie mit Theophyllin do- kumentiert wurde. Die potenzielle Kontrollgruppe be- stand aus allen Patienten, die im Laufe der gesamten DMP-Teilnahme keinerlei Theophyllin erhielten. Somit konnten 28 640 Patienten identifiziert werden, die als
potenzielle Kontrollengruppenteilnehmer in Betracht ka- men. Da Theophyllin am häufigsten bei schweren Sta- dien der COPD angewendet wird, wurde FEV1 in % vom Soll (15) als wichtigster Störfaktor gewertet, der so- wohl den Propensity Score als auch das Auftreten von Exazerbationen und Hospitalisierung beeinflusst.
Patienten, die fehlende beziehungsweise nicht plausi- ble Angaben bezüglich Größe, Alter, Geschlecht und des FEV1-Wertes aufwiesen, wurden von der Analyse aus- TABELLE
Baseline-Charakteristika vor und nach Matching
*1 COPD-typische Anamnese und FEV1 < 80 %; *2 FEV1/VC ≤ 70 % und Zunahme von FEV1 < 15 % und/oder < 200 mL; *3 wenn FEV1/VC > 70 %
COPD, chronisch obstruktive Lungenerkrankung; SD, Standardabweichung; STD, absolute standardisierte Differenzen; FEV1, Einsekundenkapazität; VC, Vitalkapazität Patientenanzahl (n)
Geschlecht: männlich (%)
Alter (Mittelwert und Standardabweichung) BMI (Mittelwert und Standardabweichung)
FEV1 in % vom Soll (Mittelwert und Standardabweichung) Raucher (%)
koordinierende Pneumologen (%)
stationäre Notfallbehandlungen in den vorausgegangenen 9 Monaten (%) Exazerbationen in den vorausgegangenen 9 Monaten (%)
Medikation
kurzwirksame Bronchodilatatoren (%) lang wirkende Beta-2-Sympathoimetika (%) lang wirkende Anticholinergika (%) inhalative Kortikosteroide (%) andere COPD-spezifische Medikation (%) orale Kortikosteroide
andere Luftnot verursachende Begleiterkrankungen Asthma bronchiale (%)
andere Lungenerkrankungen (%) kardiale Erkrankungen (%)
strukturierte Schulung von COPD-Patienten (%) Langzeitsauerstofftherapie (%)
Beatmung daheim (%)
Zeit bis Diagnosestellung in Jahren (SD) angewandte Diagnostik
Reversibilitätstest mit Beta-2-Sympathomimetika oder Anticholinergika *1, *2 (%)
Reversibilitätstest mit Glukokortikoiden*1, *2 (%) Atemwegswiderstandserhöhung *1, *3 (%) Lungenüberblähung *1, *3 (%)
Gasaustauschstörung *1, *3 (%)
Theophyllin- Gruppe
1 496 58 68 (10,6)
28 (5,6) 65 (28,3) 24,5 11,9 11,7 69,7
68,9 71,1 50,8 44,1 5,0 18,4
11,0 13,4 30,3 19,7 7,6 3,4 10,2 (6,9)
71,6 13,3 29,4 21,2 8,7
(potenzielle) Kontrollgruppe nach
Matching 1 496
59 68 (10,5)
28 (5,5) 65 (25,7) 25,7 11,6 11,9 69,3
69,8 70,5 49,3 44,8 5,5 18,2
10,9 13,7 28,3 19,3 7,5 3,8 10,3 (7,1)
7 1,3 12,8 30,5 22,0 7,9
absolute STD (%)
– 1,6 0,1 0,7 0,3 0,1 0,8 0,6 0,9
2,0 1,2 2,9 1,3 2,4 0,5
0,4 1,0 4,4 0,8 0,3 2,2 1,3
0,6 1,4 2,9 1,9 2,9
vor Matching
23 354 54 67 (11,5)
28 (5,3) 74 (27,0) 24,5
5,8 3,7 56,9
55,1 53,9 33,0 36,9 3,8 5,9
9,6 9,9 28,8 14,5 3,2 1,6 9,1 (6,6)
69,7 10,7 28,1 18,9 6,9
absolute STD (%)
– 8,8 12,0
3,8 35,2
1,2 21,6 30,6 26,6
28,5 36,0 36,6 14,7 6,1 39,0
4,8 10,8
3,2 13,7 19,2 11,9 15,9
4,1 7,9 2,4 5,7 6,7
geschlossen. Nach erfolgter Bereinigung der Daten konnten 1 496 Patienten der Theophyllin-Gruppe zuge- teilt werden und 23 354 Patienten der potenziellen Kon- trollgruppe. Eine Darstellung der Zeitachse zum Studi- enverlauf wird in Grafik 2 wiedergegeben.
Matching
Die Autoren der vorliegenden Untersuchung gehen da- von aus, dass die Schwere der Erkrankung einen kausa- len Effekt sowohl auf die Endpunkte als auch auf die Verschreibung von Theophyllin besitzt. Diese Abhän- gigkeit nicht zu berücksichtigen würde zu falschen As- soziationen führen. Daher wurde die Propensity Score- Methode von Rosenbaum und Rubin verwendet, um aussagekräftige Rückschlüsse auf die Wirkung von Theophyllin zu ermöglichen.
Der Propensity Score drückt im vorliegenden Fall die Wahrscheinlichkeit aus, in welchem Ausmaß ein Patient eine Therapie mit Theophyllin erhalten hat, unter Berück-
sichtigung aller relevanten Variablen (16). Unter perfekten Bedingungen ist ein solches Quasi-Experiment mit einer randomisierten kontrollierten Studie (RCT) gleichzuset- zen. In der Praxis ist aber eine solche Äquivalenz mit Be- obachtungsdaten nur annähernd zu erreichen. Dennoch kann durch die gezielte Modellierung und Überprüfung der kausalen Annahmen die Gefahr eines verzerrten Be- fundes deutlich reduziert werden. Deshalb wird die Me- thode sowohl in der Medizin als auch in anderen wissen- schaftlichen Bereichen zunehmend angewendet (17).
Die Propensity Scores wurden anhand der Baseline- Variablen aus der Assessmentphase mittels logistischer Regression berechnet. Folgende Variablen wurden da- bei berücksichtigt:
●
Geschlecht●
Alter●
BMI●
FEV1●
RauchenGRAFIK 3
Darstellung der Kovariablen mit Hilfe der absoluten standardisierten Differenzen vor und nach Matching bezüglich der Theophyllin- und Kontrollgruppe FEV1, Einsekundenkapazität; COPD, chronisch obstruktive Lungenerkrankung
vor Matching nach Matching
systemische Glukokortikosteroide langwirksame Anticholinergika langwirksame Beta-2-Sympathomimetika FEV1 (%) stationäre notfallmäßige Behandlung kurzwirksame Bronchodilatatoren Exazerbation koordinierende Pneumologen Langzeitsauerstofftherapie Jahre seit der Erstdiagnose inhalative Glukokortikosteroide Patientenschulung Alter bei Beginn des Follow-ups Heimbeatmung Komorbidität: sonstige Lungenerkrankung
Geschlecht Diagnosestellung: Reversibilitätstest (Glukokortikosteroide) Diagnosestellung: Gasaustauschstörung sonstige COPD-spezifische Medikation Diagnosestellung: Lungenüberblähung Komorbidität: Asthma Diagnosestellung: Reversibilitätstest (Beta-2-Sympathomimentika/Anticholinergika) Body-Mass-Index Komorbidität: kardiale Erkrankung Diagnosestellung: Atemwegswiderstandserhöhung Raucherstatus
0 10 20 30 40 50
absolute standardisierte Differenzen (%)
●
Medikation– kurzwirksame Beta-2-Agonisten oder Anticholinergika
– lang wirkenden Beta-2-Agonisten – lang wirkende Anticholinergika – inhalative Kortikosteroide – systemische Kortikosteroide
– andere COPD-spezifische Medikation.
Ferner wurde die Frage miteinbezogen, ob der koor- dinierende Arzt ein Allgemeinarzt oder ein niedergelas- sener Lungenfacharzt war.
Ebenfalls wurden die Endpunkt-Variablen (Anzahl an Hospitalisierungen und Exazerbationen), die inner- halb der neunmonatigen Assessmentphase dokumen- tiert wurden, im Rahmen des Matchings berücksichtigt.
Unterschiede zwischen den Gruppen wurden anhand der jeweiligen absoluten standardisierten Differenzen analysiert, wobei eine Differenz von kleiner 10 % als unbedeutend gewertet wurde (18–20). Weitere Details zur Methodik und der zugrundeliegenden Qualität der Beobachtung sind im eKasten beschrieben.
Follow-up der Theophyllin- und Kontrollgruppen
Die Teilnehmer der Theophyllin- und Kontrollgruppen wurden retrospektiv bis Juni 2012 beobachtet. Die indi- viduelle Nachbeobachtungszeit variierte zwischen den Teilnehmern, da der Zeitpunkt der Erstverordnung des Theophyllins (Theophyllin-Guppe) beziehungsweise ein entsprechend dieser Gruppe ausgewählter Zeit- punkt (Kontrollgruppe) ausschlaggebend für den Be- ginn des Beobachtungszeitraums war.
Die erhobenen Dokumentation der Teilenehmer wurden im Hinblick auf Regelmäßigkeit und Vollstän- digkeit für den gesamten Beobachtungszeitraum über- prüft. Für jeden Probanden wurde die Zeit bis zur ers- ten Exazerbation und/oder Hospitalisierung im Zusam- menhang mit COPD ermittelt. Die generierten Daten wurden für beide Endpunkte mithilfe von Kaplan- Meier-Kurven (21) und Cox-Regressionsmodellen (22) analysiert. Die Kaplan-Meier-Kurven geben eine nicht- parametrische visuelle Zusammenfassung der Ergeb- nisse, während mit Hilfe der Regressionsmodelle eine für die Matching-Variablen adjustierte Hazard Ratio für die Wirkung von Theophyllin abgebildet wird (23). Mit Hilfe der Kaplan-Meier-Methode lässt sich der Anteil von Teilnehmern abschätzen, die innerhalb des Beob- achtungszeitraumes keine Ereignisse aufweisen. Dage- gen ist die „number needed to harm“ (NNH) als Kehr- wert der proportionalen Differenz der Gruppen defi- niert. Dieser Wert kann als mittlere Anzahl von Patien- ten interpretiert werden, die mit Theophyllin behandelt werden müssen, um ein durch Theophyllin induziertes Ereignis im Laufe des Beobachtungszeitraums zu be- obachten (24). Die NNH wurde berechnet, um die Be- deutung der Ergebnisse besser zu veranschaulichen.
Diese Zahl muss jedoch immer in Verbindung mit dem Beobachtungszeitraum von 3,5 Jahren interpretiert werden. Die statistische Analyse wurde mit dem Statis- tikprogramm R durchgeführt unter Verwendung der Zusatzpakete „matching“ und „survival“ (25–27).
Ergebnisse Baseline-Charakteristika
Auf Grundlage der Baseline-Charakteristika wurden den 1 496 Patienten der Theophyllin-Guppe vergleich- bare Patienten aus der potenziellen Kontrollgruppe ge- genübergestellt. Die Tabelle und Grafik 3 veranschauli- chen die Verteilungen der Matching-Variablen beider Gruppen vor und nach dem Matching.
Die Tabelle zeigt, dass Patienten mit einer Verord- nung von Theophyllin bereits an einer tendenziell fort- geschrittenen COPD leiden. Auffallend ist zudem, dass sich die meisten Kovariablen erheblich zwischen den Gruppen unterscheiden (Grafik 1). Dabei sind bei den Parametern Medikation, FEV1, Exazerbationen und Notfallaufnahmen die Unterschiede am größten.
Die Medikation von Kortikosteroiden war in der Theophyllin-Guppe überraschend hoch. Demnach er- hielten 44 % der Patienten inhalative und 18 % orale Kortikosteroide. Der durchschnittliche FEV1-Wert der potenziellen Kontrollgruppe fiel deutlich höher aus als der der Theophyllin-Guppe, was für einen größeren Anteil gesünderer Patienten innerhalb der Kontroll- gruppe sprechen könnte. Nach dem Matching waren al- le 26 Baseline-Charakteristika beider Gruppen ver- gleichbar. Die absoluten standardisierten Differenzen wurden auf unter 10 % reduziert, sodass die beobachte- ten Störfaktoren als adäquat bereinigt gelten (18, 19).
Hauptendpunkte
Die Zeit bis zum Auftreten der ersten Exazerbation be- ziehungsweise bis zur ersten Hospitalisierung wird an- hand der Kaplan-Meier-Kurven in Grafik 4 dargestellt.
Diese Endpunkte wurden über einen maximalen Zeit- raum von bis zu 3,5 Jahren beobachtet. Die Studienteil- nehmer wurden im Median über einen Zeitraum von 9 Quartalen (Theophyllin-Guppe) beziehungsweise 10 Quartalen (Kontrollgruppe) beobachtet. Für beide End- punkte wurde ein signifikant erhöhtes Risiko für die Teilnehmer der Theophyllin-Gruppe identifiziert.
Die Cox-Regression ergab eine Hazard Ratio (HR) von 1,41 (95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]:
1,24–1,60) für die Zeit bis zur ersten Exazerbation und 1,61 (95-%-KI: 1,29–2,01) für die Zeit bis zur ersten Hospitalisierung. Die Kaplan-Meier-Schätzung ergab eine Wahrscheinlichkeit von 33,5 % (95-%-KI: 30,7–
36,3) für die Kontrollgruppe beziehungsweise 42,4 % (95-%-KI: 39,2–45,3) für die Theophyllin-Guppe.
Daraus resultiert eine NNH von 11 (95-%-KI: 7,7–20,9) für eine Exazerbation innerhalb des 42-monatigen Be- obachtungszeitraums. Für die Hospitalisierung lagen die Wahrscheinlichkeiten bei 11,4 % (95-%-KI: 9,5–13,3) für die Kontrollgruppe und 17,4 % (95-%-KI: 14,9–19,8) für die Theophyllin-Gruppe. Daraus resultiert eine NNH von 17 (95-%-KI: 11,0–34,5).
Diskussion
Die vorliegende Analyse legt nahe, dass Theophyllin in der Behandlung von COPD-Patienten als problema- tisch anzusehen ist. Obwohl die beobachteten Effekte moderat sind, erzeugt die Größe der Studienpopulati-
on robuste und klinisch signifikante Ergebnisse, mit einer NNH von 11 (HR: 1,41) für Exazerbationen und einer NNH von 17 (HR: 1,61) für Hospitalisierung.
Die aktuellen Richtlinien betrachten Theophyllin bereits gegenüber den lange wirksamen Bronchodila- tatoren als weniger wirksam und weniger gut verträg- lich. Es sollte daher auch nur empfohlen werden, wenn eine „sonstige langfristige Behandlung mit Bronchodi- latatoren nicht verfügbar oder bezahlbar ist“ (4). Den- noch gibt es keinen klaren Konsens über die Rolle von Theophyllin zur Behandlung von COPD-Patienten in der ambulanten Versorgung. Cyr et al. konnten durch die Auswertung von Angaben in Datenbanken der Ge- sundheitsverwaltung der Provinz Quebec, Kanada, nachweisen, dass innerhalb einer großen Kohorte von 36 492 COPD-Patienten über einen Beobachtungszeit- raum von sieben Jahren Patienten mit einer Theophyl- linbehandlung eine geringere Wahrscheinlichkeit für Exazerbationen aufwiesen als Patienten mit einer LA-
BA-Therapie (LABA = langwirksame β2-Sympatho- mimetika) (Rate Ratio: 0,89; 95-%-KI: 0,84–0,95) (28). Allerdings unterscheidet sich die Untersuchung von Cyr et al. deutlich von der vorliegenden Analyse, die mittels einer kausal ausgerichteten Methodik ver- sucht, die Effekte von Theophyllin und Störfaktoren gezielt zu trennen.
Ram und Kollegen berichten in einem Review an- hand von zwei Studien, die das Auftreten akuter Exa- zerbationen unter Theophyllin untersucht haben, dass kein signifikanter Unterschied zwischen der Placebo- und der Theophyllin-Gruppe gefunden werden konnte (8). Zum einen kann die Gesamtanzahl von Patienten (n = 244) zu klein gewesen sein, andererseits könnte auch eine zu kurze Beobachtungsdauer von 2 bis 4 Wochen verantwortlich gemacht werden für die nicht- signifikanten Gruppenunterschiede.
In der Studie von Rossi et al. konnte bezüglich des FEV1-Wertes gezeigt werden, dass Salmeterol gegen- GRAFIK 4
Kaplan-Meier Kurven für Exazerbationen und notfallmäßige
stationäre Behandlung
Anteil der Patienten ohne Ereignis (%) 100
75
50
25
0
0 1 2 3
stationäre notfallmäßige Behandlung
Exazerbation
Kontrollgruppe Theophyllin-Gruppe
Zeit (Jahre)
Anzahl der Patienten unter Risiko: Stationäre notfallmäßige Behandlung Kontrollgruppe
Theophyllin-Gruppe
Anzahl der Patienten unter Risiko: Exazerbation Kontrollgruppe
Theophyllin-Gruppe 1 496 1 496
1 107 1 214
731 869
324 348
1 496 1 496
876 1 037
523 665
229 246
über Theophyllin in der Behandlung von COPD wirk- samer war. Darüber hinaus traten Nebenwirkungen häufiger bei Patienten auf, die Theophyllin bekamen (29). Auch ZuWallack et al. konnten nachweisen, dass Theophyllin im Vergleich zu Salmeterol deutlich mehr Nebenwirkungen (30) verursachte. Im Vergleich zu der vorliegenden erhobenen Hazard Ratio von 1,41 für Exazerbationen, fand auch Niewoehner et al. bereits im Rahmen einer multizentrischen Sekundäranalyse heraus, dass eine Behandlung mit Theophyllin einen Risikofaktor für Exazerbationen darstellt, mit einer Hazard Ratio von 1,26 (95-%-KI: 1,02–1,57).
Limitationen
Eine wichtige Limitation der vorliegenden Studie ist, dass die erhobenen Daten ausschließlich auf den stan- dardisierten Arztangaben beruhen. Es erfolgte keine systematische externe Kontrolle der Diagnosestellung oder eine Validierung der ärztlichen Dokumentation.
Zudem wurden keine näheren Angaben bezüglich des genauen Zeitpunktes der Medikamenteneinnahme und Dosierung erhoben.
Bezüglich der spirometrischen Kennwerte wurden nur ein pathologischer Tiffeneau-Quotient und die An- gabe von FEV1 in Liter dokumentiert, wobei sich auf Basis von Geschlecht und Alter das FEV1 in % des Soll berechnen lässt.
Aufgrund der genannten Limitationen ist die Daten- qualität der DMP-Dokumentationen prinzipiell nicht mit der einer unter optimalen Bedingungen durchge- führten klinischen Studie vergleichbar.
Die Daten im Rahmen des DMP COPD wurden zwar standardisiert, aber nicht ausschließlich zu medi- zinischen Forschungszwecken generiert. Diese Vorge- hensweise birgt Vor- und Nachteile in sich. Allerdings kann man anhand der vorliegenden Analysen konsta- tieren, dass hiermit eher die reale Primärversorgung abgebildet wird, als dies im Rahmen einer gezielten Erhebung von relevanten Details zu Studienzwecken möglich ist.
Einige Patienten waren trotz FEV1-Werten größer 80 % in das DMP eingeschrieben. Dieser Aspekt kann nicht vollständig durch die zusätzlichen Untersu - chungen beziehungsweise erhobenen Befunde – wie des Gesamtatemwegswiderstandes, Hyperinflation der Lunge (bestimmt durch Ganzkörperplethysmographie) oder verminderter Gasaustausch – erklärt werden. Es könnte daher sein, dass einige dieser Patienten trotz Einschluss in das DMP COPD an einem Asthma bron- chiale litten. Dieser Aspekt wurde aber beim Propensi- ty Score Matchings berücksichtigt, indem unter ande- rem auch die FEV1-Werte kontrolliert wurden.
Es wurden vornehmlich eher stärker erkrankte Pa- tienten miteinander verglichen (Tabelle). Die kausale Interpretation von Beobachtungsstudien anhand von Routinedaten ist aufgrund der fehlenden Randomisie- rung und klinischen Versuchsplanung eingeschränkt.
Dies hat zur Folge, dass selbst unter Berücksichtigung aller potenziellen Störfaktoren innerhalb eines Regres- sionsmodells nicht mit ausreichender Sicherheit aus-
schließlich der zu messende Effekt identifiziert wer- den kann (31–35). Daher besteht in der Anwendung des Propensity Score Matching eine wichtige Stärke der vorliegenden Studie, da sie hier eine sicherere Trennung der Effekte gewährleistet. Trotz der bekann- ten Schwächen betrachten die Autoren die regelmäßig erhobenen Dokumentationen als eine ausreichend soli- de Grundlage für die vorgenommene Längsschnittstu- die.
Resümee
Während die Analyse großer Datensätze eine Verallge- meinerung auf eine breite Primärversorgung zulässt, können mit den vorliegenden Daten und Ergebnissen die zugrundeliegenden pharmakotherapeutischen Zu- sammenhänge nicht abschließend geklärt werden.
Hierzu sind weitere Studien erforderlich, um die Rolle von Theophyllin in der Primärversorgung zu untersu- chen, insbesondere im Hinblick auf die verschriebene und eingenommene Dosis.
Grundsätzlich kann die Wirksamkeit von Theophyl- lin und der möglichen Nebenwirkungen im Vergleich zu anderen Medikamenten nur im Rahmen von rando- misierten kontrollierten Studien abschließend beurteilt werden. Es scheint jedoch schwer vorstellbar, dass Ethikkommissionen dies bewilligen würden. Zu for- dern wären daher weitere, breit angelegte Untersu- chungen von Routinedaten, zum Beispiel durch Kran- kenkassen, das Zentralinstitut der Kassenärztlichen Vereinigung oder durch andere Kassenärztliche Verei- nigungen.
KERNAUSSAGEN
●
Die Verschreibung von Theophyllin ist mit einem erhöhten Risiko für Exazerba- tionen assoziiert.●
Die Verschreibung von Theophyllin geht mit einem erhöhten Risiko für eine durch COPD verursachte Hospitalisierung einher.●
Die Wahrscheinlichkeit für eine Exazerbation innerhalb von 3,5 Jahren betrug für die Kontrollgruppe 33,5 % und für die Theophyllin-Gruppe 43,4 %. Daraus resultiert eine „number needed to harm“ von 11 (95-%-KI: 7,7–20,9).●
Die Wahrscheinlichkeit für eine Hospitalisierung innerhalb 3,5 Jahren lag bei 11,4 % innerhalb der Kontrollgruppe und bei 17,4 % innerhalb der Theophyllin- Gruppe. Daraus resultiert eine „number needed to harm“ von 17 (95-%-KI:11,0–34,5).
●
Der therapeutische Wert des Theophyllins sollte überdacht werden, da der potenzielle Schaden den Nutzen überwiegen könnte.Interessenkonflikt
Prof. Schneider ist externer Sachverständiger für DMP COPD im GBA.
Er wurde für Schulungsvorträge honoriert für DMP Asthma/COPD von der KV Bayern.
Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 15. 7. 2013, revidierte Fassung angenommen: 17. 2. 2014
LITERATUR
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Anschrift für die Verfasser Dr. med. Michael Mehring
Institut für Allgemeinmedizin, Technische Universität München Orleansstraße 47
81667 München michael.mehring@tum.de
Zitierweise
Fexer J, Donnachie E, Schneider A, Wagenpfeil S, Keller M, Hofmann F, Mehring M: The effects of theophylline on hospital admissions and exacerbations in COPD patients—audit data from the Bavarian disease management program.
Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 293–300. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0293
@
eTabelle, eGrafik, eKasten:www.aerzteblatt.de/14m0293 oder über QR-Code The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
ORIGINALARBEIT
Effekt von Theophyllin auf Hospitalisierung und Exazerbationen bei Patienten mit COPD
Ergebnisse einer Routinedatenanalyse des Disease-Management-Programms in Bayern Johannes Fexer, Ewan Donnachie, Antonius Schneider, Stefan Wagenpfeil,
Manfred Keller, Frank Hofmann, Michael Mehring
eKASTEN
Detaillierte Beschreibung der Methode und der Follow-up-Qualität
Methoden
Studienpopulation und Design
Die Autoren analysierten anonymisierte Patientendaten die im Rahmen des Disease Management Programms COPD der Kassenärztlichen Vereini- gung Bayerns erhoben wurden. Das Disease Management Programm für COPD ermutigt teilnehmende Patienten, ihren Hausarzt beziehungsweise Lungenfacharzt vierteljährlich beziehungsweise halbjährlich aufzusuchen, damit der Krankheitszustand besser überwacht und ein spezifischer Be- handlungsplan erstellt und gegebenenfalls angepasst werden kann. Während dieser Konsultationen füllt der Arzt einen standardisierten Dokumentati- onsbogen aus, der Angaben über krankheitsspezifische Medikamente, relevante Ereignisse wie Exazerbationen oder stationäre Notfallbehandlun- gen, durchgeführte Patientenschulung, FEV1-Wert und andere krankheits- und therapiebezogene Details enthält. Die Daten wurden ursprünglich zum Zweck der Qualitätssicherung und zur Evaluation der beteiligten Ärzte erhoben. Die teilnehmenden Ärzte erhalten für jeden eingereichten Doku- mentationsbogen eine finanzielle Entschädigung. Allerdings ist die Erhebung der Daten nicht mit einem Pay-for-Performance-System gekoppelt, so- dass keinerlei Sanktionen implementiert sind bezüglich einer schlechten Behandlungs- oder Dokumentationsqualität. Im Juli 2008 wurde zudem der standardisierte Dokumentationsbogen überarbeitet, was eine gewisse Diskontinuität bestimmter Variablen mit sich brachte. Daher musste dass Stu- diendesign so ausgewählt werden, dass die zu überprüfenden Fragestellungen auf einer einheitlichen Basis beruhen. Um einen Patienten in das DMP einzuschreiben, ist die Diagnose entsprechend der folgenden Kriterien zu bestätigen und zu dokumentieren: Neben einer typischen COPD- Anamnese und einer Messung des FEV1-Wertes von weniger als 80 % des Sollwerts, muss zusätzlich mindestens eine der folgenden drei Kriterien erfüllt sein (Nationale VersorgungsLeitlinie COPD, Langfassung, Version 1.9 Januar 2012; www.copd.versorgungsleitlinien.de):
●
Nachweis einer Obstruktion und Reversibilitätstest mit Beta-2-Agonisten oder Anticholinergika und dem Nachweis von FEV1/VC ≤ 70 % und einer Zunahme der FEV1 von weniger als 15 % und/oder weniger als 200 mL●
Nachweis einer Obstruktion und Reversibilitätstest mit Glukokortikosteroiden (oral 14 Tage, inhalativ 28 Tage) in einer stabilen Krankheitsphase und dem Nachweis von FEV1/VC ≤ 70 % und einer Zunahme der FEV1 von weniger als 15 % und/oder weniger als 200 mL●
Falls FEV1/VC > 70 % und radiologischer Ausschluss anderer Erkrankungen: Diagnose gesichert durch Atemwegswiderstandserhöhung oder Lun- genüberblähung oder GasaustauschstörungDiese Diagnosekriterien wurden kürzlich von Seiten des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG) als im Wesentli- chen übereinstimmend mit den Empfehlungen der aktuellen internationalen Leitlinien bewertet (14).
Aufgrund der Überarbeitung des Dokumentationsbogens im Juli 2008 konnten ausschließlich Patienten, die vor Juli 2008 in das DMP eingeschrieben wurden, berücksichtigt werden. Somit wurde sichergestellt, dass wichtige Kovariablen, die ausschließlich in der ersten Version des Dokumentations- bogens enthalten waren, für den späteren Matching-Prozess berücksichtigt werden konnten. Um einen mit der Theophyllin-Gruppe vergleichbaren Datenkörper zu erstellen, wurde die Zeit zwischen Einschreibung und Beginn des Beobachtungszeitraums mit Hilfe einer randomisierten Zuteilung entsprechend der Theophyllin-Gruppe erstellt.
Die Endpunkt-Variablen (Anzahl an Hospitalisierungen und Exazerbationen), die innerhalb der neunmonatigen Assessmentphase dokumentiert wur- den, wurden im Rahmen des Matchings ebenfalls berücksichtigt, da das Auftreten einer schweren Exazerbation das Risiko einer erneuten Exazerba- tion und Hospitalisierung erhöht (3). Zusätzlich wurden folgende Merkmale berücksichtigt, sofern diese innerhalb der Assessmentphase dokumentiert wurden: Begleiterkrankungen, die ebenfalls Atemnot verursachen (Asthma bronchiale, andere Lungenerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen), Teilnahme an einer Schulung für COPD-Patienten, Sauerstofftherapie und nichtinvasive Beatmung. Das Jahr der Diagnosestellung und die Art und Weise der Diagnosestellung wurden der Einschreibungsdokumentation entnommen. Die c-Statistik des zugrundeliegenden logistischen Regressions- modells betrug 0,70; die Verteilungen der geschätzten Propensity Scores vor und nach Matching werden in der eGrafik abgebildet. Der Erfolg des
eGRAFIK
Verteilung der Propensity Scores vor und nach Matching
vor Matching
Theophyllin-Gruppe
potenzielle Kontrollgruppe
0,0 0,2 0,4
Prospensity Score
Prospensity Score Theophyllin-Gruppe
Kontrollgruppe
0,0 0,2 0,4
nach Matching
Verfahrens wurde jedoch primär auf Basis der standardisierten Differenzen gemessen, da die Modellierung nicht auf eine möglichst gute Prädiktion der Gruppenzugehörigkeit abzielte (18), sondern die Vergleichbarkeit der Gruppen hinsichtlich der Endpunkte erhöhen sollte. Aufgrund der hohen An- zahl von potenziellen Kontrollpatienten erfolgte das Matching ohne „Replacement“ (d. h. es wurden keine Patienten im Rahmen des Matching-Pro- zesses doppelt verwendet), um für jeden Teilnehmer der Theophyllin-Gruppe einen passenden Probanden aus der Kontrollgruppe zu finden. Mögli- che Bias wurden berücksichtigt nach Berechnung und Vergleich der jeweiligen standardisierten absoluten Differenzen, wobei eine Differenz von klei- ner 10 % als unbedeutend gewertet wurde (18, 19).
Follow-up-Qualität
Eine mögliche Fehlerquelle ist die Unsicherheit der Follow-up-Erhebung im Rahmen der Routineversorgung. Ein zentraler Bestandteil des DMP ist die vierteljährliche oder halbjährliche Einbestellung inklusive der standardisierten Dokumentation. Um diese regelmäßigen Konsultationen zu unter- stützen, sind Erinnerungssysteme fest implementiert. Allerdings ist die Teilnahme an diesem Programm freiwillig und die Patienten können sich zu je- dem Zeitpunkt und ohne Angaben von Gründen von dem Programm abmelden. Es ist daher von großer Bedeutung, zu Beginn die Qualität der erho- benen Routinedaten dahin gehend zu überprüfen, dass ausreichend stabile und unverzerrte Ergebnisse zustande kommen können. Die eTabelle klassifiziert die Patienten nach der Vollständigkeit der beobachteten Daten. Die Beobachtung wurde als vollständig betrachtet, wenn während des Beobachtungszeitraums mindestens eine Dokumentation pro Halbjahr vorlag. Dagegen wurden Patienten als „Dropout“ definiert, wenn die letzte Do- kumentation über 6 Monate bis zum Ende des Beobachtungszeitraums datiert war. Die Dropouts wurden rechts zensiert und mit der jeweilig verfüg- baren Dokumentation bis zum Zeitpunkt des Ausscheidens berücksichtigt. Eine weitere Gruppe von Patienten wurde gebildet, die während des Beob- achtungszeitraums Dokumentationslücken > 6 Monate aufwiesen, was zum Beispiel aus einer vorübergehenden Abmeldung resultieren konnte. Wie in der eTabelle dargestellt, lag von den meisten Patienten (66–69 %) eine vollständige Dokumentation vor. Etwa ein Fünftel der Patienten sind vorzei- tig ausgeschieden und etwa 10 % Prozent wiesen während der Beobachtung Dokumentationslücken > 6 Monate auf. Der Anteil von Dropouts war in der Theophyllin-Gruppe um circa 2 % größer als in der Kontrollgruppe. Dieser Unterschied erwies sich jedoch als nichtsignifikant (Chi-Quadrat-Test, p = 0,2) und kann die Gruppenunterschiede von circa 7 % für stationäre notfallmäßige Ereignisse und circa 10 % für Exazerbationen nicht erklären (Grafik 4).
eTABELLE
Vollständigkeit der beobachteten Fälle
vollständige Beobachtung Drop-out
lückenhafte Beobachtung Total
Theophyllin-Gruppe n
1 025 327 144 1 496
% 68,5 21,9 9,6 100,0
Kontrollgruppe n
985 355 156 1 496
% 65,8 23,7 10,4 100,0
