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tiologie unklar. Diagnose zu spät.Staging problematisch. Therapie unbefriedigend. Kein Zweifel:
Das Pankreaskarzinom gehört zu den
„Sorgenkindern“ in der Onkologie. In letzter Zeit zeichnen sich jedoch Fort- schritte bei der fünfthäufigsten Krebser- krankung ab, wurde bei einem Symposi- um der Deutschen Krebshilfe in Köln berichtet. Die Ätiologie des Pankreas- karzinoms liegt weiter im Dunkeln.
Einziger etablierter Risikofaktor ist Ta- bakrauch. Raucher erkranken zwei- bis viermal so häufig wie Nichtraucher. Ob andere Umweltfaktoren, etwa eine be- rufliche Exposition mit Chemikalien, eine Rolle spielen, ist unklar. Ein gewis- ser Einfluss der Ernährung lässt sich zwar aus Immigrationsstudien ableiten, aber ursächliche Faktoren konnten bis- her nicht ausgemacht werden. Ein Zu- sammenhang mit Alkohol oder Kaffee- konsum scheint nach gegenwärtigem Kenntnisstand nicht zu bestehen. Über- gewicht scheint über das bekannte all- gemeine Krebsrisiko von Fettleibigen hinaus keine Rolle zu spielen.
Diabetes ist keine Präkanzerose
In der Vergangenheit wurde vermutet, dass ein Typ-2-Diabetes das Risiko er- höht. Inzwischen ist jedoch klar, dass es sich bei den wenigen Fällen, in denen ein Diabetes mellitus dem Pankreas- karzinom vorausgeht, eher um eine Frühmanifestation des Tumors handelt als um eine echte Präkanzerose.
Eine Präkanzerose ist dagegen die chronische Pankreatitis – allerdings nur, wenn sie familiär gehäuft auftritt.
Die hereditäre Pankreatitis erhöht das Risiko auf ein Pankreaskarzinom um den Faktor 40 (bei Rauchern sogar um
den Faktor 150). Allerdings ist die here- ditäre Pankreatitis ausgesprochen sel- ten. In der Literatur wurden bisher kaum 200 Familien gefunden.
Dennoch bieten diese Patienten ei- nen Ansatzpunkt für die Suche nach ge- netischen Faktoren als mögliche Ursa- che der Krebserkrankung. Onkologen suchen deshalb intensiv nach betroffe- nen Familien. Als Erste hat die Johns- Hopkins-Universität (Baltimore) ein Familiäres Pankreaskarzinom-Register eingerichtet mit mehr als 150 Patienten.
Inzwischen existiert auch ein „Europe- an Registry Of Hereditary Pancreati- tis And Familial Pancreatic Cancer“
(EUROPAC) mit 31 Familien – vor allem aus Großbritannien.
In Deutschland betreut seit zwei Jah- ren – unterstützt von der Deutschen Krebshilfe – Dr. Detlef Bartsch von der Universität Marburg die Nationale Fallsammlung Familiäres Pankreaskar- zinom (www.med.uni-marburg.de/fapa ca). Bisher konnten 15 Familien in Deutschland identifiziert werden. In Betracht kommen alle Familien, in de- nen mindestens zwei erstgradig Ver- wandte an einem Pankreaskarzinom er- krankt sind. Bartsch schätzt die Zahl der hereditären Pankreaskarzinomfälle auf 300 bis 500 jährlich, das entspricht zwei bis drei Prozent aller Pankreaskar- zinome. Bisher konnten jedoch erst 15 Familien identifiziert werden.
Die Universität Marburg bietet den erstgradig Verwandten der Tumorpati- enten, die mit einer Wahrscheinlichkeit von etwa 17 Prozent ebenfalls an ei- nem Pankreaskarzinom erkranken, ein Screening an. Gesucht wird nicht nur nach Pankreaskarzinomen, sondern auch nach nichtpolypösen Kolonkarzi- nomen (HNPCC), Melanomen und dem Mammakarzinom. Mit diesen Tumoren
ist das hereditäre Pankreaskarzinom häufig vergesellschaftet, und es scheint genetische Verwandtschaften zu geben.
Subtile Veränderungen
Auch Prof. Günter Klöppel (Institut für Pathologie der Universität Kiel) ver- mutet, dass Gene an der Pathogenese der Erkrankung beteiligt sind. Mögli- cherweise steuern sie die Progression von einer Vorläuferläsion zum Karzi- nom. Klöppel vermutet eine Analogie zur Polyp-Adenom-Karzinom-Sequenz beim Darmkrebs. Im Unterschied zum Kolonkarzinom gibt es aber beim Pan- kreaskarzinom keine makroskopisch sichtbare Vorläuferläsion.
Es bestehen auf mikroskopischer Ebene jedoch subtile Veränderungen, die auf eine allmähliche Entwicklung zum Karzinom hindeuten. Zu der
„mikroskopischen Vorläuferläsion“ des Pankreskarzinoms zählt etwa eine Er- höhung der Drüsenepithelien, an deren Oberfläche sich kleine Papillen ausbil- den. Schließlich wandern die Zellkerne in Richtung Drüsenlumen. Ähnlich wie beim Kolonkarzinom komme es regel- mäßig zu Genmutationen, so Klöppel.
So lassen sich in 70 bis 100 Prozent der nicht vererbten (sporadischen) Pankreaskarzinome Mutationen im K-ras Gen (Kodon 12 des K-ras-Onko- gens) nachweisen. 40 bis 70 Prozent ha- ben somatische Mutationen im p53- Gen (auf Chromosom 17p13), bei 50 Prozent ist das DPC4-Gen (auf Chro- mosom 18q21) mutiert, und bei 30 bis 80 Prozent ist das p16-Gen (auf Chromo- som 9q21) betroffen. Die Suche nach genetischen Ursachen und Vorläuferlä- sionen ist umso wichtiger, als die Thera- pie des Pankreaskarzinoms weiterhin P O L I T I K
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Pankreaskarzinom
Kombination von Diagnoseverfahren verbessert das Staging
Kernspintomographie und zeitgleiche Magnetresonanz-Cholangiopankreatographie erlauben die Sicherung der Diagnose und das Staging.
Medizinreport
unbefriedigend ist. Die Überlebens- chancen der Patienten haben sich in den letzten 25 Jahren praktisch nicht verbessert. Noch immer werden neun von zehn Tumoren in einem nicht mehr resektablen Stadium entdeckt.
Fortschritte gab es in der letzten Zeit dagegen beim präoperativen Staging.
Auch hier war die Situation bislang un- befriedigend. Bei jedem vierten Patien- ten wurde erst während der Operation erkannt, dass der Tumor nicht mehr re- sektabel ist. Die ERCP (endoskopisch retrograde Cholangiopankreatographie), noch immer Standard zur Bestäti- gung des Diagnoseverdachts, hilft beim Staging nicht weiter, da sie die Tumor- ausbreitung entlang der Lymphwege und Nerven nicht überblickt.
Auch mit der Endosonographie (EUS), welche eine gute Darstellung des Tumors ermöglicht und selbst bei einer Tumorgröße unter einem Zenti- meter in 90 Prozent eine Gewebeprobe möglich macht, ist eine genaue Beurtei- lung der mesenterialen Lymphknoten nicht möglich. Fortschritte bringt nach Ansicht von Prof. Jürgen Riemann (Klinikum Ludwigshafen) die Kern- spintomographie – zumal, wenn sie während der gleichen Untersuchung mit einer Magnetresonanz-Cholangio- pankreatographie (MRCP) kombiniert wird. Dies erlaubt die Sicherung der Diagnose und ein Staging in einer Un- tersuchung („One-stop-shopping“).
Wie bei der ERCP kann die Papille eingesehen werden (Differenzialdiagno- se Papillenkarzinom). Die Kernspinun- tersuchung stellt auch die regionalen Lymphknoten dar. Allerdings ist anders als bei der EUS keine Biopsie des Tumors möglich. Riemann hält eine Biopsie je- doch bei klarem Verdacht für entbehr- lich. Die MRCP ist bisher jedoch nur an wenigen Kliniken möglich. Der Erfolg hängt laut Riemann außerdem sehr stark von der Technik (Feldstärke) und Software sowie von der Erfahrung ab:
„Entscheidend ist, womit die Klinik die besten Erfahrungen gemacht hat.“
In Ludwigshafen wird bei unklaren MRCP-Befunden vor der Operation noch eine Laparoskopie durchgeführt.
Untersuchungen zeigen, dass hiermit et- wa Peritonealkarzinosen oder auch Le- bermetastasen erkannt werden, die dem bisherigen Staging entgehen. Riemann
sieht die Zukunft in der laparoskopi- schen Ultraschalluntersuchung. Selbst hiermit könne jedoch nicht in jedem Fall eine Nichtresektabilität ausgeschlossen werden, meinte Prof. Wolf Otto Bech- stein (Knappschaftskrankenhaus Bo- chum). Auch sei eine Laparoskopie „in schwierigen Zeiten mit engen OP-Plä- nen oft schwer zu rechtfertigen“.
Laut Bechstein ist sicher nicht die mangelnde Radikalität der chirurgischen Eingriffe schuld an den weiterhin schlechten Heilungschancen beim Pan- kreaskarzinom. Eine erweiterte radikale Whipple-Operation (mit En-bloc-Resek- tion der Vena porta und Dissektion der Lymphgefäße im Bereich der Vena me- senterica superior), die derzeit in Japan propagiert wird, verbessere die Überle- bensrate nicht, bedeutet für die Patien- ten jedoch erhebliche zusätzliche Neben- wirkungen. Die Patienten litten postope- rativ unter schwersten Durchfällen, die regelmäßig mit Opiaten behandelt wer-
den müssten. Auch die Frage der adju- vanten Therapie (Chemotherapie oder intraoperative Radiotherapie) ist nach Ansicht Bechsteins offen. Bei der opera- tiven Therapie stelle sich derzeit die Fra- ge, ob Pankreatoduodenektomie, also ein „Whipple“, immer notwendig sei.
Eine weniger aggressive Alternati- ve ist die pyloruserhaltende Duodeno- pankreatektomie, die für die Patienten eine deutlich bessere postoperative Le- bensqualität bedeutet. Eine palliative Operation bei Irresektabilität lehnt Bechstein in der Regel ab. Ein Whipple sei angesichts der Komplikationen nicht vertretbar und verkürze sogar aufgrund der postoperativen Mortalität die Über- lebenszeiten dieser Patienten. Auch ei- ne biliodigestive Anastomose zur Be- handlung der Cholestase sei nur dann sinnvoll, wenn die Irresektablität erst in- traoperativ erkannt werde. In anderen Fällen würde auch der Chirurg Bech- stein Stents vorziehen. Rüdiger Meyer P O L I T I K
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Der Schwerhörigkeit auf den Grund gehen
Das Ohr ist das am häufigsten beeinträchtigte Sinnesorgan des Menschen. Von 1 000 Neugebo- renen sind ein bis zwei bereits angeboren schwerhörig. Die Entstehungsmechanismen sowohl der ererbten als auch der erworbenen Schwerhörigkeit sind in vielen Fällen ungeklärt. In den letzten Jahren sind einige für vererbte Schwerhörigkeitsformen des Menschen verantwortliche Gen-Defekte identifiziert worden. Vergleichbare Defekte wurden auch in Genen von Mäusen ge- funden, die aufgrund spontaner oder im genetischen Experiment erzeugter Mutation schwer- hörig sind. Im Innenohr-Labor der Abteilung Hals-Nasen-OhrenHeilkunde der Georg-August-Uni- versität Göttingen wird nun die normale und die gestörte Funktion so genannter Haarsinneszel- len im Innenohr untersucht. Die äußeren Haarsinneszellen (Foto: obere drei Reihen) haben die Funktion, akustische Signale zu verstärken. Die inneren Haarzellen (Foto: untere Reihe) wandeln mechanische in nervliche Signale um. Haarsinneszellen sind extrem empfindlich und bislang
nicht ersetzbar. Foto: Tobias Moser
