A 1258 Deutsches Ärzteblatt
|
Jg. 111|
Heft 27–28|
7. Juli 2014STUDIEN IM FOKUS
Genveränderungen im anaplastischen Lymphom-Kinase-Gen (ALK+) tre- ten bei 3 bis 5 % der nichtkleinzelli- gen Bronchialkarzinome (NSCLC) auf. Meist ist der Tumor initial hoch- sensitiv für ALK-Inhibitoren wie Crizotinib, auch in fortgeschrittenen Stadien, bei der Mehrheit aber ent- wickeln sich binnen 8 bis 12 Mona- ten Resistenzen. Eine Option ist dann nur eine klassische Chemothe- rapie. Ceritinib ist ein ALK-Tyrosin- kinase-Inhibitor in klinischer Prü- fung. In einer Phase-I-Studie wurden Sicherheit, maximal tolerierte Dosis und Effektivität untersucht (1).
59 Patienten mit lokal fortge- schrittenem oder metastasiertem NSCLC (≥ 15 % der Tumorzellen ALK-Rearrangements in der Fluo- reszenz-in-situ-Hybridisierung) wur - den in die Dosis-Eskalationsphase aufgenommen. Sie erhielten oral 50 bis 750 mg Ceritinib täglich, letzte- res war die höchste, maximal tole- rierte Dosis. Weitere 71 Patienten folgten in der Expansionsphase (750 mg Ceritinib täglich). 8 von
insgesamt 130 Patienten hatten an- dere Tumoren als NSCLC (n = 130:
60 % weiblich, median 53 Jahre, 68 % Crizotinib-vorbehandelt). Das Ansprechen wurde nach den RE- CIST-Kriterien (Response Evalua - tion Criteria in Solid Tumors) beur- teilt.
In der Gruppe, die mindestens 400 mg Ceritinib täglich erhielt, lag die Gesamtansprechrate (ORR: kom- plettes und partielles Ansprechen) bei 58 %, das mediane progressions- freie Überleben (PFS) bei 7,0 Mona- ten, bei der höchsten Dosis betrug die ORR 59 %. Auch unter Crizotinib- vorbehandelten Patienten und bei Re- sistenzmutationen sprachen 56 % an.
Zu den dosislimitierenden, aber re- versiblen Nebenwirkungen gehörten Diarrhö, Erbrechen, Leberenzymer- höhungen und Hypophosphatämie.
In einer Erweiterung der Expan- sionsphase auf 246 Patienten mit ALK+ NSCLC (750 mg Ceritinib täglich; 2/3 ALK-Inhibitor vorthe- rapiert) betrug das mediane PFS 8,2 Monate und die ORR 58,5 %:
66,3 % bei den unvorbehandelten Patienten und 54,6 % bei den vor- behandelten (2). Selbst bei Hirnme- tastasen lag das ORR bei 54,0 %, das mediane PFS bei 6,9 Monaten.
Fazit: Ceritinib hat eine sehr hohe Anti-Tumorwirkung bei Patienten mit ALK+ NSCLC. Die Substanz reinduziert Remissionen, auch bei ALK-Inhibitor-vorbehandelten Pa- tienten und bei Hirnmetastasen, bei akzeptabler Verträglichkeit. Die amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hat Ceritinib aufgrund dieser Daten beschleunigt zugelassen für die Therapie von Patienten mit me- tastasiertem ALK+ NSCLC, die auf Crizotinib nicht mehr ansprechen oder es nicht vertragen. Phase-II/
III-Studien folgen. In Europa ist die Zulassung beantragt.
Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze
1. Shaw A, Kim D-W, Mehra R, et al.: Ceritinib in ALK-rearranged non-small cell lung can- cer. NEJM 2014; 370: 1189−97 2. Kim D-W, Mehra R, Tan DSW, et al.: Ceriti-
nib in advanced anaplastic lymphoma kina- se rearranged (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC) − results of the ASCEND-1 trial. 50. Annual Meeting of the American Clinical Association, Chicago.
# 8003, oral presentation 02. Juni 2014 NICHTKLEINZELLIGES BRONCHIALKARZINOM
Ceritinib ist auch nach Crizotinib wirksam
Glaukompatienten haben häufig keine spontane Venenpulsation. Als Ursache der Besonderheiten des zentralen retinalen Pulsationsdrucks (CRVPP) wird eine Verdickung der Venenwand mit Zunahme des Gefäßwiderstandes vermutet.
In einer Studie wurde der CRVPP bei 34 Patienten mit gut eingestelltem Intraokulardruck (IOD; ≤ 15 mm Hg) – nach Ge- sichtsfeldbefunden unterteilt in frü- he, mittelgradige und fortgeschrit- tene Glaukome – mit dem CRVPP von 27 augengesunden Probanden mit vergleichbarem Blutdruck und Alter (70 Jahre) ermittelt.
Eine spontane Venenpulsation war bei 70 % der Kontrollpersonen und bei 46 % der Patienten mit frühem Glaukom, aber bei keinem Patienten mit mittelgradigen oder schweren Gesichtsfeldausfällen zu beobachten. Hämorrhagien an der Papille – ein Hinweis auf Progres- sionsgefahr – lagen bei keinem der Patienten mit frühem Glaukom, bei 9 % der Patienten mit mittelgradi- gem und bei 25 % der Patienten mit fortgeschrittenem Glaukom vor. Im CRVPP unterschieden sich die vier Subgruppen deutlich: Die Gesun- den hatten einen durchschnittli - chen Venenpulsationsdruck von
12,0 mm Hg, die Patienten mit be- ginnendem Glaukom einen CRVPP von 14,0 mm Hg, in den beiden an- deren Gruppen lagen die Werte bei 38,9 und 34,6 mm Hg.
Fazit: Der retinale Venendruck ent- spricht nicht, wie es früher als Faustregel galt, ungefähr dem IOD:
Bei Patienten mit mittelgradigem und fortgeschrittenem Glaukom kann der CRVPP um ein Mehr - faches höher sein als der Augen - innendruck. Ein erhöhter CRVPP ist ein Glaukomrisikofaktor.
Dr. med. Ronald D. Gerste
Pillunat KR, et al.: Central retinal venous pul- sation pressure in different stages of primary open-angle glaucoma. Br J Ophthalmol 2014, e-pub ahead of print, 10.1136/bjophthalmol- 2014–305126
GLAUKOM
