Bei der unbehandelten chronischen

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Originalien

Zusammenfasssung

Hintergrund.Der sekundäre Hyperparathy- reoidismus ist zum großen Teil Folge des Kal- zitriolmangels bei der chronischen Nierenin- suffizienz.Die Therapie mit Vitamin-D-Meta- boliten soll insbesondere das Entstehen der renalen Osteopathie verhindern.Die Thera- piesteuerung erfordert jedoch eine exakte Kenntnis der Regulationsmechanismen des Kalzium-Phosphat-Stoffwechsels während der chronischen Niereninsuffizienz.

Kasuistik.Wir stellen 2 terminal nierenin- suffiziente Patienten mit ausgeprägter Hy- perkalzämie und Hyperphosphatämie unter hoch dosierter Vitamin-D-Therapie vor.In beiden Fällen fanden sich stark supprimierte Parathormonwerte.Besonders auffällig bei einer Patientin waren kardiale Verkalkungen, die zu einem schrittmacherpflichtigen atrio- ventrikulärem Block Grad III führten.Bei beiden Patienten kam es nach Aussetzen der Vitamin-D-Therapie, diätetischen Maßnah- men, Einsatz von Phosphatbindern und mit Beginn einer adäquaten Nierenersatzthera- pie zur Normalisierung des Kalzium-Phos- phat-Stoffwechsels.

Schlussfolgerung.Die Gabe von Vitamin-D- Metaboliten bei der chronischen Nierenin- suffizienz stellt mittlerweile eine Standard- therapie dar.Die Kasuistik demonstriert jedoch, dass aufgrund nicht sachgerechter Do- sierung und Überwachung Entgleisungen des Kalzium-Phosphat-Stoffwechsels auftreten können.Zur Ermittlung der optimalen Vitamin-D-Dosis empfiehlt sich daher eine sorgfältige Überwachung des Serumkalzi- um- und -phosphatwerts sowie von Para- thormon und alkalischer Phosphatase.

B

ei der unbehandelten chronischen Niereninsuffizienz (CNI) kommt es durch Kalzitriolmangel und Phospha- tretention zum sekundären Hyperpara- thyreoidismus (sHPT) und zur Ausbil- dung der renalen Osteopathie [6]. Der Kalzium-Phosphat-Stoffwechsel wäh- rend der CNI unterliegt komplexen Re- gulationsmechanismen (Abb. 1).

Die Hyperphosphatämie führt durch Ausfällen von Kalzium-Phosphat- Kristallen zur Verminderung des ioni- sierten Kalziums, und der Kalzitriol- mangel reduziert die intestinale Kalzium- absorption [6]. Die erniedrigten Kalzi- triolkonzentrationen selbst sind durch gestörte renale Synthese und Hyper- phosphatämie bedingt [14].

Die Hypokalzämie führt innerhalb von Minuten zur gesteigerten Parathor- mon(PTH)-Sekretion, nach Stunden zur vermehrten Genexpression und innerhalb von Wochen bis Monaten zur Ne- benschilddrüsenhyperplasie [14, 15, 23].

Zusätzlich wird die PTH-mRNA durch bisher nicht näher definierte Mediatoren der Urämie stabilisiert und vor dem Ab- bau durch Endonukleasen geschützt [23].

Die Hyperphosphatämie führt vermutlich direkt zu einer gesteigerten PTH-

Sekretion und Nebenschilddrüsenhyper- plasie,wobei ein Phosphatrezeptor an der Nebenschilddrüse bisher nicht nachge- wiesen werden konnte [2, 15].

Die Hyperkalzämie hemmt die PTH-Sekretion über Interaktion mit dem Kalziumrezeptor der Nebenschild- drüse [14].Vermutlich kommt es bei der CNI zur Dysfunktion des Kalziumrezep- tors, sodass der Hyperparathyreoidis- mus trotz Hyperkalzämie bestehen blei- ben kann [1]. Die Hypophosphatämie vermindert die PTH-Sekretion sowie die PTH-Gen-Transkription [14, 15].

Kalzitriol vermindert über den Vi- tamin-D-Rezeptor die PTH-Sekretion und PTH-Gen-Transkription [6, 15, 19].

Durch verringerte Expression des Vita- min-D-Rezeptors entziehen sich hyper- plastische Nebenschilddrüsenzellen teil- weise der Kontrolle durch Kalzitriol [21].

Aufgrund dieser pathophysiologi- schen Überlegungen wird klar, dass die Therapie des sHPT bei der CNI auf 2 Pfeilern stehen muss:

1. konsequente Kalzitriolsubstitution und

2. Vermeidung der Hyperphosphatä- mie.

Die therapeutische Breite von Kalzitriol ist jedoch gering. Insbesondere wenn

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Monatsschr Kinderheilkd 2002 · 150:1508–1512 DOI 10.1007/s00112-002-0532-x

B. Bosch · C. Plank · W. Rascher · J. Dötsch

Klinik für Kinder und Jugendliche, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Hyperkalzämie als Folge einer

hoch dosierten Vitamin-D-Therapie bei terminaler Niereninsuffizienz

Klinik für Kinder und Jugendliche, Friedrich- Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Loschgestraße 15, 91054 Erlangen

Schlüsselwörter

Hyperkalzämie · Chronische

Niereninsuffizienz · Vitamin-D-Therapie

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Monatsschrift Kinderheilkunde 12•2002

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B. Bosch · C. Plank · W. Rascher · J. Dötsch

Hypercalcemia following high dose Vitamin D therapy in end stage renal failure Abstract

Background.Secondary hyperparathyroidism in chronic renal failure is due to the lack of calcitriol.Therapy with vitamin D prevents renal osteopathy.However, the dosage and monitoring of vitamin D therapy requires profound knowledge of calcium-phosphate metabolism in chronic renal failure.

Case report.We present two patients in end stage renal failure with substantial hypercalcemia and hyperphosphatemia following high dose vitamin D therapy.Parathormone was suppressed in both cases.One patient showed cardiac calcifications leading to third degree heart block.In both cases a tempo- rary discontinuation of vitamin D therapy, di- etetic instructions, phosphate binders and adequate renal replacement therapy led to a normalized calcium-phosphate metabolism.

Discussion.The administration of vitamin D represents a standard therapy in chronic renal failure.However, this case demonstrates the consequences of inadequate monitoring of vitamin D therapy.To determine the ap- propriate dose we recommend careful monitoring of serum calcium, phosphate, parathormone and alkaline phosphatase in a paediatric nephrology department.

Keywords

Chronic renal failure · Hypercalcemia · Vitamin D therapy

Kalzitriol zusammen mit kalziumhalti- gen Phosphatbindern verabreicht wird, steigt das Risiko der Hyperkalzämie [6].

Wir berichten über 2 terminal nie- reninsuffiziente Patienten mit ausgepräg- ter Hyperkalzämie und Hyperphospha- tämie bei ihrer Erstvorstellung im Kin- derdialysezentrum. Eine Patientin wies ausgeprägte kardiale Verkalkungen auf.

Kasuistik

Fall 1

Ein 10 Jahre alter Patient wurde uns wegen terminaler Niereninsuffizienz zur Nierenersatztherapie vorgestellt. Als Grunderkrankung bestanden Urethral- klappen. Nach Klappenschlitzung im Neugeborenenalter persistierte ein vesi- koureteraler Reflux beidseits. Im Alter von 1 Jahr erfolgte eine Nephrektomie der funktionslosen rechten Niere.Der Patient verbrachte seine ersten Lebensjahre in Kasachstan und ist im Februar 1997 mit seiner Familie nach Deutschland emigriert.

In den Monaten vor der Erstvorstel- lung bei uns wurde der Junge aufgrund eines sHPT mit Kalzitriol (0,5 µg/Tag;

0,02 µg/kg) und Kalziumkarbonat (1 g/Tag) behandelt. Folgende Laborwer- te wurden bei der initialen Vorstellung in unserem Kinderdialysezentrum erho-

ben (altersentsprechende Normwerte in Klammern): Serumkalzium 3,05 mmol/l (2,17–2,55 mmol/l), Phosphat 2,04 mmol/l (1,05–1,85 mmol/l), Kalzium- Phosphat-Produkt 6,2 (mmol/l)² [(4,5–5 (mmol/l)²], PTH 51 pg/ml (15–65 pg/ml; therapeutischer Zielwert bei der CNI 2- bis 4facher Normwert), alkalische Phosphatase (AP) 157 U/l (für Nierengesunde <475 U/l).

Wir setzten die Therapie mit Kalzi- triol und Kalziumkarbonat aus und begannen bei einem Serumkreatinin von 8,1 mg/dl (0,34–0,7 mg/dl) und Harn- stoff von 234 mg/dl (11–39 mg/dl) mit einer Hämodialysebehandlung. Zur Phos- phatbindung wurde Kalziumazetat verabreicht (2 g/Tag), das vorübergehend wegen erneuter Hyperkalzämie ausge- setzt wurde. Nach etwa 4 Monaten zeigte sich bei dem Jungen eine Normali- sierung des Kalzium-Phosphat-Stoff- wechsels mit folgenden Laborwerten:

Serumkalzium 2,49 mmol/l, Phosphat 1,31 mmol/l, Kalzium-Phosphat-Produkt 3,2 mmol²/l², PTH 101 pg/ml, AP 324 U/l (Verlauf s. Abb. 2).

Das Körpergewicht des Patienten betrug 27 kg (3. Perzentile), die Körper- höhe 128 cm (SDS –2,4) bei einer Thera- pie mit Wachstumshormon seit 4 Jahren (0,35 mg/kg Woche). Das Genitale war männlich infantil (Testesvolumen 1 ml beidseits, G1, PH1 nach Tanner).

Monatsschr Kinderheilkd 2002 · 150:1508–1512 DOI 10.1007/s00112-002-0532-x

Abb.1 Regulationsmechanismen des Kalzium-Phosphat-Stoffwech- sels während der chronischen Nie- reninsuffizienz

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Fall 2

Eine 13 Jahre alte Patientin wurde uns wegen terminaler, seit 4 Jahren dialyse- pflichtiger Niereninsuffizienz zur Fort- führung der Hämodialyse überwiesen.

Die Patientin war seit ihrer Geburt im Libanon betreut worden und erst kürz- lich nach Deutschland emigriert. Bei dem Mädchen bestand eine Uropathie mit Zustand nach vesikoureteralem Re- flux, kleinkapazitärer Blase und Hydro- nephrose. Schon bei der Erstvorstellung zeigte sich eine symptomatische Brady- kardie mit Herzfrequenzen bis 40/min.

Im EKG fand sich ein atrioventrikulärer Block (AVB) Grad II, in der Echokardio- graphie wurden Verkalkungen des Pa- pillarmuskels, des Ventrikelseptums und der Mitralklappensegel festgestellt. Da nach 6 Wochen eine Progredienz zum drittgradigen AVB auftrat, wurde die In- dikation für eine Schrittmacherimplan- tation gestellt.

Bei dieser Patientin war eine The- rapie mit α-Kalzidiol (0,5 µg/Tag;

0,02 µg/kg) und Kalziumkarbonat (1 g/Tag) erfolgt. Folgende Laborwerte wurden bei der Erstvorstellung erhoben (altersentsprechende Normwerte in Klammern): Serumkalzium 2,7 mmol/l (2,1–2,5 mmol/l), Phosphat 3,14 mmol/l (0,9–1,55 mmol/l), Kalzium-Phosphat- Produkt 8,5 (mmol/l)²[4,5–5 (mmol/l)²], PTH 23 pg/ml (15–65 pg/ml, therapeutischer Zielwert bei der CNI 2- bis 4facher Normwert), AP 267 U/l (für Nierenge- sunde <296 U/l). Wir setzten daher die Therapie mit α-Kalzidiol und Kalzium- karbonat aus und führten die Hämodia- lysebehandlung fort. Bei ausgeprägter Hyperkalzämie und Hyperphosphatä- mie begannen wir eine phosphatbin- dende Behandlung mit Sevelamerhydro- chlorid (4 g/Tag). Da diese Therapie nach mehreren Wochen keinen Erfolg zeigte (prädialytisches Serumphosphat bis 2,29 mmol/l), erfolgte nach erneuter diätetischer Beratung die Umstellung auf Kalziumazetat (5,2 g/Tag). Nach etwa 4 Monaten zeigten sich folgende Labor- werte: Serumkalzium 2,69 mmol/l, Phosphat 1,76 mmol/l, Kalzium-Phos- phat-Produkt 4,73 mmol²/l², PTH 17 pg/ml, AP 301 U/l (Verlauf s. Abb. 2).

Das Körpergewicht dieser Patientin betrug 23 kg (BMI 13,4 kg/m², SDS –3,45), die Körperhöhe 128 cm (SDS –4,4). Das Genitale war weiblich B2, PH3 nach Tan-

123

Hier steht eine Anz

eige

This is an adv ertisement

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Monatsschrift Kinderheilkunde 12•2002

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Werts (bei der CNI 2- bis 4facher Norm- wert) dokumentiert.

Bei der 2. Patientin war der Verlauf durch persistierende Hyperkalzämie und Hyperphosphatämie charakteri- siert. Daher wurde ein Therapieversuch mit Sevelamerhydrochlorid unternom- men, einem kalziumfreien Phosphatbin- der [13]. Im Gegensatz zu dem von ver- schiedenen Autoren beschriebenen The- rapieerfolg von Sevelamerhydrochlorid [3, 20] zeigte sich bei dieser Patientin trotz maximaler Dosierung keine aus- reichende Phosphatsenkung. Nach 10 Wochen lag das Serumphosphat noch deutlich über 2,0 mmol/l, ohne dass eine Normalisierung des Serumkalziums eintrat. Schließlich gelang mit einer hohen Dosis Kalziumazetat eine zufrieden stellende Phosphatsenkung. Trotz Aus- setzen der Vitamin-D-Therapie über mehr als 4 Monate blieb der PTH-Wert vermutlich aufgrund der langen Halb- wertszeit von α-Kalzidiol supprimiert.

Am Ende konnten jedoch befriedigende Serumkalziumwerte erreicht werden, sodass sich zusammen mit dem norma- lisierten Phosphat ein niedriges Kalzi- um-Phosphat-Produkt ergab.

Seit Ende der 1970er Jahre steht Kal- zitriol zur Behandlung des sHPT bei der CNI zur Verfügung [10, 12]. Bei nicht sachgerechter Dosierung und Therapie- überwachung steigt jedoch das Risiko der Hyperkalzämie [6]. Die Halbwerts- zeit der Hyperkalzämie bei moderater Überdosierung beträgt etwa 3 Wochen [12]. Bei längerfristiger Vitamin-D-Into- xikation findet sich eine schwere Osteo- dystrophie mit Knochen- und Gelenk- schmerzen,Verkalkungen an den Gelen- ken, Bändern, Sehnen und an den Ge- fäßen sowie inneren Organen. Unter den Läsionen am kardiovaskulären System stehen Verkalkungen der Mitralklappen und Koronargefäße im Vordergrund [11, 12].Als Risikofaktoren für solche Verkal- kungen wurde insbesondere ein erhöh- tes Kalzium-Phosphat-Produkt identifi- ziert, welches durch eine Vitamin-D- Überdosierung begründet sein kann [12]. Es konnte weiterhin gezeigt werden, dass bei der terminalen Niereninsuffizi- enz Hyperphosphatämie mit einer gesteigerten Mortalität einher geht [4, 5].

Andere Autoren berichteten, dass der iatrogene Hypoparathyreoidismus einen signifikanten Risikofaktor für das Auf- treten kardiovaskulärer Erkrankungen bei der CNI darstellt [22]. Von 48 er-

Diskussion

Bei der terminalen Niereninsuffizienz ist die Hyperkalzämie iatrogen indu- ziert. Die bei beiden Patienten initial vorhandene Hyperkalzämie in Kombi- nation mit Hyperphosphatämie und einem konsekutiv stark erhöhten Kalzi- um-Phosphat-Produkt führte bei der vorgestellten Patientin zu schweren Organschäden in Form von kardialen Verkalkungen.Als oberer Grenzwert des Kalzium-Phosphat-Produkts werden 4,5 (mmol/l)²angesehen, mit Verkalkun- gen kann ab Werten über 5 (mmol/l)²ge- rechnet werden [9]. Nach Aussetzen der Vitamin-D-Therapie und mit Beginn einer adäquaten Nierenersatztherapie kam es zur Normalisierung (Fall 1) bzw.

deutlichen Besserung (Fall 2) der Hyper-

kalzämie und des erhöhten Kalzium- Phosphat-Produkts. Beide Patienten waren mit sehr hohen Vitamin-D-Dosen (Kalzitriol und α-Kalzidiol, je 0,02 µg/

kg Tag) trotz Hyperkalzämie und PTH- Suppression weiterbehandelt worden.

Der erste Patient erreichte nach Aussetzen der Therapie mit Kalzitriol und Kalziumkarbonat und nach Beginn der Hämodialyse rasch deutlich niedri- gere Kalziumwerte. Die phosphatbin- dende Behandlung mit Kalziumazetat erforderte besonders in der Anfangs- phase einige Anpassungen (Abb. 2).

Nach 4 Monaten Behandlung zeigte der Patient jedoch ein normalisiertes Se- rumkalzium und -phosphat sowie Kal- zium-Phosphat-Produkt. Dieser positi- ve Verlauf wurde zusätzlich durch das Erreichen eines therapeutischen PTH- Abb.2 Verlauf der Serumkalzium- und -phosphatwerte sowie des Kal- zium-Phosphat-Produkts in Fall 1 und 2. Die x-Achse stellt die Tage nach der Erstvorstellung dar. Auf der linken y-Achse ist das Kalzium-Phos- phat-Produkt [(mmol/l)²] abzulesen.

Auf der rechten y-Achse sind die Se- rumkalzium- und -phosphatwerte (mmol/l) dargestellt,AVBatrioven- trikulärer Block,CAKalziumazetat, DBDialysebeginn,OPOperation, SHSevelamerhydrochlorid

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der CNI das Erreichen des 2- bis 4fachen Normwerts empfohlen [18], um sowohl das Auftreten der renalen Osteopathie (high turnover bone lesions, osteitis fibro- sa) als Folge eines Hyperparathyreoidis- mus als auch der adynamen Knochen- krankheit als Ausdruck des Hypopara- thyreoidismus zu verhindern.

Zusammenfassend muss bei der CNI beim Vorliegen eines sHPT (mit PTH-Werten oberhalb des 2- bis 4fachen Normwerts) eine adäquate Substitution mit Vitamin-D-Metaboliten erfolgen [6, 17]. Empfehlenswert ist eine Basisbe- handlung mit 1000–2000 IE Cholekalzi- ferol, die durch Kalzitriol mehrmals wö- chentlich ergänzt werden kann (bis zum Erreichen des therapeutischen Zielwerts für PTH). Um jedoch eine Vitamin-D- Überdosierung mit den beschriebenen Auswirkungen zu vermeiden, empfiehlt sich die engmaschige Überwachung der Serumkalzium- und Phosphatwerte sowie des PTH und der AP.

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ten Patienten litten 28 unter einer kar- diovaskulären Erkrankung. Dabei fand sich bei Patienten mit PTH-Werten

<60 pg/ml eine höhere Prävalenz für Herzklappenerkrankungen und erhöh- tes Serumkalzium als bei Patienten mit PTH-Werten >200 pg/ml [22].

Seit Jahren wird nach Vitamin-D- Analoga gesucht, welche ohne die uner- wünschte Wirkung der Hyperkalzämie eine signifikante PTH-Suppression be- wirken.Als Vitamin-D-Metaboliten werden in diesem Manuskript im Gegensatz zu den Vitamin-D-Analoga die Wirkstof- fe Kalzitriol und α-Kalzidiol bezeichnet, während Vitamin D im allgemeinen Sinn gebraucht wird. Als Vitamin-D-Analoga wurden verschiedene Wirkstoffe wie 22- Oxakalzitriol, Perikalzitol und Doxerkal- ziferol entwickelt, welche im Tierversuch genau diese Eigenschaften aufwiesen.

Die Mechanismen, welche zu einer selek- tiven Wirkung an der Nebenschilddrüse führen, sind dabei bisher nur unvollstän- dig geklärt [6]. Auch so genannte Kalzi- mimetika, welche durch ihre Wirkung am Kalziumrezeptor der Nebenschild- drüsenzellen die PTH-Sekretion reduzie- ren, könnten zu einer Verbesserung der konventionellen Vitamin-D-Therapie führen [7, 16]. Für beide Therapiestrate- gien stehen die Ergebnisse klinischer Studien aus.

Die Kasuistik demonstriert das Auf- treten einer Hyperkalzämie unter hoch dosierter Therapie mit Vitamin-D-Meta- boliten. Bei beiden Patienten trat neben einem erhöhten Kalzium-Phosphat-Pro- dukt ein iatrogener Hypoparathyreoidis- mus auf, der in 1 Fall mit schweren orga- nischen Schäden in Form kardialer Ver- kalkungen einher ging. Zusätzlich zeigten beide Patienten einen ausgeprägten Kleinwuchs (Körperhöhe 128 cm, SDS –2,4; 130 cm, SDS –4,4). Der iatrogene Hypoparathyreoidismus kann zur so ge- nannten adynamen Knochenerkran- kung führen (low turnover bone lesions), welche auch durch Wachstumsretardie- rung gekennzeichnet ist. Eine Behand- lung des renalen Kleinwuchses mit re- kombinantem Wachstumshormon sollte also erst nach Ausschöpfen der konser- vativen Therapiemaßnahmen begonnen werden. Als besonders geeigneter dia- gnostischer Parameter zur Diagnose der adynamen Knochenerkrankung hat sich neben der knochenspezifischen AP das PTH erwiesen [8]. In der Regel wird bei