Einfluss einer polizyklischen Chemotherapie mit 4-6 Zyklen Adriamycin/Cyclophosphamid auf die Knochendichte und Knochenstruktur von praemenopausalen Patientinnen mit primaerem Mammakarzinom.

Aus der Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe

Arbeitsbereich Menopause und gynäkologische Osteologie

des Fachbereichs Medizin der Philipps-Universität Marburg

In Zusammenarbeit mit dem Universitätsklinikum Gießen und Marburg

GmbH, Standort Marburg

Einfluss einer polyzyklischen Chemotherapie mit 4-6 Zyklen

Adriamycin/Cyclophosphamid (AC) auf die

Knochendichteparameter und die Knochenstoffwechselmarker bei

prämenopausalen Patientinnen mit primärem Mammakarzinom

Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der gesamten

Humanmedizin, dem Fachbereich Medizin der Philipps-Universität

Marburg vorgelegt von

Carolin Maskow aus Mellrichstadt

Marburg, 2007

Angenommen vom Fachbereich Medizin der Philipps-Universität Marburg am: 17.10.2007

Gedruckt mit Genehmigung des Fachbereichs.

Dekan: Prof. Dr. med. M. Rothmund

Referent: Prof. Dr. med. P. Hadji

Inhaltsverzeichnis

1.

Einleitung

1.1. Osteoporose – Definition und Epidemiologie

1.1.1. Morbidität, Mortalität und sozioökonomische Aspekte 1.1.2. Anatomie und Physiologie des menschlichen Knochens 1.1.2.1. Aufbau und Struktur des Knochens

1.1.2.2. Regulation des Knochenstoffwechsels

1.1.3. Pathogenese und Risikofaktoren der Osteoporose 1.1.3.1. Pathogenese der Osteoporose

1.1.3.2. Osteoporoserisikofaktoren 1.1.3.3. Sekundäre Osteoporose 1.1.4. Osteoporosediagnostik

1.1.4.1. Anamnese und körperliche Untersuchung 1.1.4.2. Konventionelle Röntgendiagnostik

1.1.4.3. Laborchemische Untersuchungen 1.1.4.4. Knochendichtemessverfahren

1.1.4.4.1. Duale-Röntgen-Absorptiometrie (DXA) 1.1.4.4.2. Quantitative Computertomographie (QCT) 1.1.4.4.3. Quantitative Ultrasonometrie (QUS)

1.2. Mammakarzinom – Definition und Epidemiologie 1.2.1. Ätiologie, Pathogenese und Risikofaktoren 1.2.2. Östrogene und Mammakarzinom

1.2.3. Therapie des Mammakarzinoms

1.2.3.1. Adjuvante endokrine Therapie des Mammakarzinoms 1.2.3.2. Adjuvante zytostatische Therapie des Mammakarzinoms 1.2.3.2.1. Chemotherapie-induzierte Osteoporose

1.2.3.2.2. Hormonunabhängige toxische Effekte auf den Knochen 1.2.3.2.3. Chemotherapie-induzierte Osteoporose

Seite

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2.

Material und Methoden

2.1. Patientenkollektiv

2.2. Untersuchungsablauf 2.3. Studiendesign

2.4. Duale-Röntgen-Absorptiometrie (DXA) 2.4.1. Physikalische Grundlagen und Technik

2.4.2. Darstellung und Funktionsweise des Gerätetyps DPX-L 2.5. Quantitative Ultrasonometrie (QUS)

2.5.1. Physikalische Grundlagen und Technik 2.5.1.1. Schallleitungsgeschwindigkeit (SOS)

2.5.1.2. Breitband-Ultraschall-Abschwächung (BUA) 2.5.1.3. Steifigkeits-Index (SI)

2.5.1.4. Messwertinterpretation der T- und Z-Werte

2.5.2. Darstellung und Funktionsweise der QUS-Gerätetypen

2.5.2.1. Darstellung und Funktionsweise des Gerätetyps Achilles plus 2.5.2.2. Darstellung und Funktionsweise des Gerätetyps Bone-Profiler 2.6. Laborchemische Untersuchungen

2.6.1. Bestimmung der Hormonparameter

2.6.2. Bestimmung der Knochenstoffwechselparameter 2.7. Statistik

3.

Ergebnisse

3.1. Darstellung der Studienpopulation 3.2. Differenzierung der Messzeitpunkte

3.3. Auswertung der QUS-Parameter – Os calcaneus 3.4. Auswertung der QUS-Parameter – Phalangen 3.5. Auswertung der DXA-Messergebnisse

3.6. Auswertung der Knochenstoffwechselparameter

3.7. Auswertung spezifischer Parameter und deren Einfluss auf andere Faktoren

3.7.1. Alter 3.7.2. BMI 3.7.3. Schwangerschaft 3.7.4. Stillzeit 43 43 44 45 45 47 49 50 51 52 56 57 59 59 62 68 68 71 73 74 75 76 81 85 90 92 93 94 96 97

3.7.5. Nikotinabusus 3.7.6. Ovulationshemmer 3.7.7. Menarchenalter 3.7.8. Familienanamnese 3.7.9. Rezeptorstatus 3.7.10. Tumorstadium 3.7.11. Nodalstadium

3.8. Korrelation der Knochendichteparameter untereinander

4.

Diskussion

4.1. Einfluss des Mammakarzinoms auf die BMD- und QUS-Messergebnisse 4.2. Mammakarzinom und Knochenstoffwechselparameter

4.3. Veränderungen der Hormonwerte unter Chemotherapie

4.4. Einfluss der Chemotherapie auf die Knochenstoffwechselparameter 4.5. Zusammenhang zwischen den Knochenstoffwechselparametern und den BMD-/QUS – Messergebnissen

4.6. Einfluss der Chemotherapie auf die BMD – Messergebnisse 4.7. Einfluss der Chemotherapie auf die QUS – Messergebnisse 4.8. Einfluss anamnestischer Parameter auf die Messergebnisse

4.9. Einfluss mammakarzinomspezifischer Parameter auf die Messergebnisse

5.

Zusammenfassung

6.

Anhang

6.1. Liste der verwendeten Abkürzungen 6.2. Literaturverzeichnis

6.3. Danksagung

6.4. Verzeichnis der akademischen Lehrer

98 100 101 102 103 104 105 106 107 109 110 111 112 113 114 116 117 118 121 122 140 141

1. Einleitung

Die Osteoporose gehört heute mit ca. 5-6 Millionen betroffenen Patienten zu den bedeutendsten Volkskrankheiten Deutschlands (Pfeiffer et al., 2001) und wurde von der Weltgesundheitsorganisation in die Liste der 10 wichtigsten, weltweit auftretenden Erkrankungen aufgenommen (Kaniset et al., 1994). Die Osteoporose weist eine deutliche geschlechtsspezifische Häufung auf. Frauen sind vier- bis fünfmal häufiger betroffen als Männer, wobei statistisch jede dritte Frau nach der Menopause an einer Osteoporose erkrankt. Die diagnostischen Verfahren zur nicht invasiven Einschätzung der Knochendichte und der Knochenstruktur unterliegen einer stetigen Weiterentwicklung und sind Teil der Forschung zur Verbesserung der Früherkennung und Diagnose der Osteoporose. Mit der Quantitativen Ultrasonometrie steht seit Mitte der 80er Jahren, zusätzlich zu den etablierten radiologischen Verfahren, ein kostengünstiges und strahlungsfreies Messverfahren zur Verfügung, dessen Wertigkeit in zahlreichen klinischen Studien belegt werden konnte.

Das Mammakarzinom ist mit jährlicher 55 000 Neuerkrankungen die häufigste maligne Erkrankung der Frau und steht sowohl in der medizinisch-wissenschaftlichen als auch in der gesundheitspolitischen Diskussion an zentraler Stelle. Die Wahrscheinlichkeit an Brustkrebs zu erkranken steigt mit dem Lebensalter, wobei heute jedoch zunehmend junge Frauen betroffen sind. Aufgrund verbesserter Screeningmethoden und multimodaler Therapiekonzepte konnte eine starke Verbesserung der Fünf-Jahres-Überlebensrate (79 % über alle Stadien) mit einem enormen Gewinn an Lebenszeit erreicht werden, wodurch Langzeitnebenwirkungen der adjuvanten Therapiekonzepte vermehrt in den Vordergrund rücken. Besonders die negative Wirkung einer adjuvanten Chemotherapie auf die Knochenmasse von praemenopausalen Mammakarzinompatientinnen wurde in verschiedenen Studien mit Hilfe von DXA - Messungen belegt. Inwieweit sich dieser Verlust an Knochenmasse und Knochenstruktur im direkten Vergleich mit Hilfe der Quantitativen Ultrasonometrie nachvollziehen lässt, soll in dieser Arbeit erstmals untersucht werden.

Es erfolgt zunächst eine allgemeine Darstellung der Physiologie und Pathophysiologie des menschlichen Knochens, der Osteoporose sowie deren

Diagnostik. Im weiteren wird dann auf die bisher bekannten Auswirkungen der zytostatischen Mammakarzinomtherapie auf die hormonellen Regulations- mechanismen der Frau eingegangen und die Datenlage zum Thema beleuchtet, bevor die Studie dann im Detail mit deren Materialien und Methoden, den Ergebnissen und der abschließenden Diskussion und Schlussfolgerung dargestellt wird.

1.1 Osteoporose - Definition und Epidemiologie

Das Krankheitsbild der Osteoporose ist definiert als „eine systemische Skeletterkrankung, die durch eine niedrige Knochenmasse und eine Störung der Mikroarchitektur des Knochengewebes, mit konsekutiv erhöhter Knochenbrüchigkeit und erhöhtem Frakturrisiko charakterisiert ist“ (WHO 1996).

Da man in prospektiven Studien einen Zusammenhang zwischen Knochendichte und Frakturrisiko belegen konnte, liegt aus osteodensitometrischer Sicht eine Osteoporose vor, wenn der Wert der Knochenmineraldichte, gemessen mittels DXA an LWS und/oder proximalem Femur (Gesamtareal oder Schenkelhals), um mehr als -2,5 Standardabweichungen vom statistischen Mittelwert einer gesunden 30-jährigen Frau abweicht (DVO Leitlinien 2006, WHO 1994).

Bezüglich des Einzelpatienten besteht jedoch eine erhebliche Diskordanz von Frakturrisiko und Knochenmassestatus. Aus klinischer Sicht definiert man daher das Bild der manifesten Osteoporose, welches durch typische osteoporoseassoziierte Frakturen, Schmerzen und Funktionseinschränkungen charakterisiert ist. Die Knochendichte selbst trägt in diesem Stadium nur sekundär zur Diagnosestellung bei (Hadji et al., 2002). Die Lebenswahrscheinlichkeit einer Frau für eine oder mehrere Wirbelkörpersinterungen beträgt derzeit ca. 30%, für eine proximale Femurfraktur ca. 15% (Cummings et Melton, 2002; Pfeilschifter et al., 2003). Die Europäische EVOS-Studie bestätigt, dass in Deutschland derzeit etwa 4,3 Millionen Frauen und 800.000 Männer an einer behandlungsbedürftigen Osteoporose erkrankt sind. Untersuchungen in Deutschland lassen hochrechnen, dass mehr als 130.000 Patienten in Deutschland pro Jahr einen Oberschenkelhalsbruch erleiden (Minne et al., 2002). Die Häufigkeit der Osteoporose nimmt weltweit, in Korrelation zur

1.1.1 Morbidität, Mortalität und sozioökonomische Aspekte

Die Osteoporose ist eine komplexe, multifaktorielle, chronische Erkrankung, die über Jahre symptomlos verläuft (Melton et al., 1990; Waud et al., 1992) und zu Frakturen mit drastischer Minderung der Lebensqualität führen kann. Hinsichtlich der Verteilung zeigt sich eine charakteristische geschlechtsspezifische Häufung. Frauen erkranken vier- bis fünfmal häufiger als Männer, wobei vor allem bei den sekundären Osteoporosen Frakturen in einem relativ frühen Lebensabschnitt auftreten und die betroffenen Patienten auf Grund der weiter steigenden Lebenserwartung womöglich über einen langen Zeitraum mit extremen Einschränkungen leben müssen.

Übereinstimmenden Schätzungen zu Folge erleidet heute jede dritte Frau nach den Wechseljahren einen osteoporosebedingten Knochenbruch (Hadji et al., 1998).

Etwa 30% der Patienten werden nach einer osteoporosebedingten Schenkelhalsfraktur hilfsbedürftig, 20% pflegebedürftig und weitere ca. 20-25% versterben im ersten postoperativen Jahr nach der Fraktur (Alegre-Lopez et al., 2005; Jiang et al., 2004). Die jährlichen Kosten für medizinische Betreuung, Rehabilitationsmaßnahmen und Pflege belaufen sich nach übereinstimmenden Schätzungen auf ca. 2-2,5 Milliarden Euro. Weniger als ein Zehntel aller Kosten wird für die medikamentöse Prävention und Therapie verwendet. Der größte Teil fällt auf Krankenhaus- und Pflegekosten (Pfeiffer et al., 2001; Finnern et al., 2003). Durch die demographische Entwicklung, die verbesserten Therapiemöglichkeiten chronischer sowie maligner Erkrankungen und den weiteren Anstieg der durchschnittlichen Lebenserwartung wird es in den nächsten Jahren zu einem dramatischen Anstieg der Osteoporose, mit einer Verdopplung der Inzidenz osteoporosebedingter Schenkelhalsfrakturen innerhalb der nächsten 50 Jahre kommen (Cooper et al., 2002).

Abbildung 1: Hüftfrakturinzidenz in der EU: Aussicht auf die nächsten 50 Jahre

Osteoporose ist bis heute eine unterdiagnostizierte und in vielen Fällen untertherapierte Krankheit. Ergebnisse einer amerikanischen epidemiologischen Untersuchung zeigen, dass in den USA nur 9% aller postmenopausaler Frauen mit Osteoporose überhaupt diagnostiziert und mehr oder minder adäquat behandelt werden. 77% der Betroffenen verbleiben ohne Diagnose und Therapie (US Dept. Commerce NHANES, 1996).

77%

14%

9%

nicht diagnostiziert/ unbehandelt diagnostiziert/unbehandelt diagnostiziert/behandelt 200 400 600 800 1000 2000 2010 Frauen Männer nx1000 414 495 2020 595 719 2030 2040 2050 861 972

1.1.2 Anatomie und Physiologie des menschlichen Knochens

Der Knochen unterliegt einem lebenslangen Auf- und Abbau. Durch ein physiologísches Gleichgewicht von Knochenresorption und Knochenformation zeigt sich das Knochengewebe enorm adaptationsfähig an neue Belastungsanforderungen (Manolagas et al., 1995). Der Knochenstoffwechsel wird durch verschiedene Regulationsmechanismen in engen Grenzen kontrolliert.

1.1.2.1 Aufbau und Struktur des Knochens

Der menschliche Knochen ist mesenchymaler Herkunft und besteht aus organischem Osteoid, den Knochenzellen sowie aus einem anorganischen, mineralischen Anteil, welcher als größter Mineralstoffspeicher des Körpers fungiert und zu 95 % aus Hydroxylapatit besteht. Je nach mechanischer Beanspruchung der betrachteten Skelettregion setzt sich der Knochen aus zwei verschiedenen Funktionsformen zusammen. Er besteht zu 80 % aus Kortikalis (Kompakta) und zu 20 % aus Spongiosa oder trabekulärem Knochen. Die Wirbelkörper und die langen Röhrenknochen vereinigen beide Bauprinzipien in sich, indem sie von einem kortikalen Rahmen begrenzt sind, der die im Inneren vor allem gelenknah gelegenen trabekulären Strukturen und den Markraum, je nach Lokalisation ausgefüllt mit gelben Fettmark bzw. hämatopoetischem Knochenmark, umgibt. Die funktionellen Grundbausteine der Kortikalis sind Osteone, konzentrisch geschichtete Knochenlamellen (Havers Lamellen), die um einen zentralen Kanal (Havers Kanal) angeordnet sind. Diese werden subperiostal von einer äußeren und subendostal von einer inneren Generallamelle begrenzt. Besonders in Knochen mit hoher Umbauaktivität findet man zahlreiche Schaltlammellen, welche Überreste ab- bzw. umgebauter Osteone darstellen (Ringe 1995).

Auch die Spongiosa, welche vor allem in den Epiphysen der langen Röhrenknochen und dem Achsenskelett zu finden ist, zeigt diesen lamellären Aufbau. Im Gegensatz zur dicht gepackten Kompakta präsentiert sich die Spongiosa allerdings als schwammähnlich strukturiertes Trabekelsystem, welches eine bessere Verteilung der Belastung erlaubt, und woraus im Vergleich zur Kortikalis eine zehnfach größere Oberfläche und damit auch wesentlich höhere Stoffwechselrate resultiert. Dies ist einer der Gründe für die deutlich frühere Manifestation der Osteoporose an spongiosareichem Knochen wie den Wirbelkörpern. Bei genauer Betrachtung zeigen die Knochentrabekel der Spongiosa eine exakte Ausrichtung bezüglich der äußeren

Krafteinwirkung (Trajektionslinien) und tragen damit wesentlich zur Bewältigung der vielfältigen mechanischen Anforderungen bei (Bartl 2001). Weitere bedeutende Bestandteile des organischen Knochenmaterials sind spezialisierte Knochenzellsysteme, welche auf der Knochenoberfläche liegen und für den gesamten Knochenaufbau und -umbau verantwortlich sind.

• Osteoblasten: Osteoblasten entstehen aus undifferenzierten

Mesenchymzellen und bilden die organische Grundsubstanz (Osteoid) des Knochens, welche zu 95 % aus Typ I Kollagen und zu 5 % aus nicht kollagenen Proteinen wie z.B. Osteonektin, Osteocalcin und Knochenproteoglykanen besteht. Zur Produktion des Osteoids benötigen die Osteoblasten jeweils ein Gerüst in Form einer peri - oder endostalen Fläche bzw. eines Trabekels, um die gebildete organische Substanz strukturgerecht abzulagern. Des Weiteren kontrollieren Osteoblasten, Osteozyten und die Chondrozyten der Wachstumszone gemeinsam den Prozess der Calcifikation, d.h. die Calciumeinlagerung in die Grundsubstanz in Form von Calcium- hydroxylapatitkristallen. Osteoblasten zeichnen sich durch die Synthese der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase aus, die ins Blut freigesetzt Aufschluss über die Zellaktivität gibt.

• Osteozyten: Osteozyten entwickeln sich aus von neu gebildetem

Knochengewebe ummauerten Osteoblasten und liegen somit tief in der Knochensubstanz. Diese als Lakunen bezeichneten Höhlen sind über Canaliculi miteinander verbunden und ermöglichen den Osteozyten die Kommunikation über ihre Zellfortsätze. Sie spielen eine bedeutende Rolle im Stoffaustausch innerhalb des Knochens und können in geringem Maße auch osteoblastische und osteoklastische Funktionen ausüben.

• Osteoklasten: Osteoklasten findet man an den Orten des Knochenabbaus.

Diese 30-100 µm großen, mehrkernigen Riesenzellen entstehen aus Zellen des mononukleären Phagozytensystems und sind reich an lysosomalen

besteht im Abbau mineralisierten Knochengewebes.

Abbildung 3: Knochenphysiologie auf zellulärer Ebene

1.1.2.2 Regulation des Knochenstoffwechsels

Der Knochen ist ein dynamisches Organ mit hoher Durchblutung und Stoffwechselaktivität, das auch im Erwachsenenalter ständigen Umbau- und Erneuerungsprozessen unterliegt und sich somit an veränderte Druck- und Zugbelastungen optimal anpassen kann (Hadji et al., 2002).

Diagnostisch von Bedeutung ist eine jährliche Erneuerung von 25% des spongiösen Knochens im Vergleich zu nur 2,5% der kortikalen Knochenanteile und somit ein Substanzverlust zuerst in Skelettarealen mit hohem trabekulärem Knochenanteil wie der LWS und dem proximalen Femur. Dieser als „bone - remodelling“ bezeichnete Erneuerungsprozess des Knochens verläuft in Zyklen von ca.120 Tagen und fordert ein optimales Zusammenspiel von osteoblastärer und osteoklastärer Aktivität, um ein Fließgleichgewicht zwischen Knochenaufbau und -abbau zu erhalten (coupling - Phänomen). Im Vordergrund steht hierbei nicht nur die Reparatur und Heilung von

Osteoblasten

Stromazellen

Osteoklast

Osteoid

Osteozyt

Mineralisierter

Brüchen, sondern in erster Linie die Sanierung kleinster Perforationsbrüche der Knochenbälkchen, die das Frakturrisiko entscheidend mitbestimmen.

1. Resorption 2. Umkehr

3. Formation 4. Ruhe

Abbildung 4: Remodelling-Zyklus - Der physiologische Knochenumbau

Diese Umbauprozesse sind sehr komplex und werden durch eine Vielzahl von hormonellen und metabolischen Faktoren beeinflusst. Bedeutend für die Koordination der in Phasen verlaufenden Umbauprozesse ist, neben den von den Knochenzellen freigesetzten parakrinen Kopplungsfaktoren wie z.B. TGF-β oder

Durch molekularbiologischen Nachweis von Östrogenrezeptoren in Osteoklasten konnte ein direkter inhibitorischer Effekt der Östrogene auf die Osteoklastenrekrutierung und Osteoklastenaktivierung nachgewiesen und somit eine, in der klinischen Praxis längst bekannte, antiresorptive Wirkung bestätigt werden

(Turner et al., 1994, Manolagas et al., 1993). Zusetzlich erkannte man im Tierexperiment einen indirekten, durch Supression der osteoklasten-aktivierenden Faktoren IL-1, IL-6 und TNF bedingten, protektiven Östrogen-Effekt am Knochen (Kimble et al., 1994). Des Weiteren scheint es durch Osteoblastenstimulation zu einer vermehrten Ausschüttung von TGF-β, als Inhibitor der Knochenresorption, zu kommen (Benz et al., 1991). Ein physiologisches oder medikamentös induziertes Östrogendefizit führt somit zu einem Überwiegen der knochenabbauenden Zellen und das resorbierte Knochenvolumen übersteigt die Möglichkeiten der Knochenneubildung durch Osteoblasten.

Der Knochen ist entscheidend an der Aufrechterhaltung der Calciumhomöostase beteiligt (Wüster et al., 1994)). Durch Regulationsmechanismen muss die Ca-Ionen Konzentration im Serum in einem sehr engen Normbereich (2,2 - 2,6 mmol/l) gehalten werden. Potente Regulatoren sind in diesem Zusammenhang unter anderem das Calcitriol, der aktive Metabolit des Vitamin D3, der die Calciumresorption aus dem Darm, die Verkalkung des Osteoids und die Einsprossung von Blutgefäßen in den Knorpel fördert (Leonhardt et al., 1990). Antagonistisch am Knochen wirken das Parathormon und das Calcitonin. Parathormon erhöht die Calciumfreisetzung aus dem Knochen, wohingegen das Calcitonin und auch die Geschlechtshormone den Knochenabbau und somit die Calciumfreisetzung inhibieren. Bei einem Östrogenmangel kommt es über den gesteigerten Calciumausstrom zur Erhöhung des Serumcalciums und darüber zu einer Erniedrigung der Parathormonauschüttung. Ein erniedrigter Parathormonspiegel senkt wiederum die Vitamin-D-Synthese und hat eine weitere Reduktion der Calciumaufnahme, sowie eine gesteigerte renale Calciumausscheidung zur Folge. Da durch den Östradiolmangel auch eine Verringerung der Calcitoninsekretion resultiert, ergibt sich insgesamt eine negative Calciumbilanz mit folgendem Knochenmasseverlust (Avioli et al., 1991).

1.1.3 Pathogenese und Risikofaktoren der Osteoporose

1.1.3.1 Pathogenese der Osteoporose

Vor der Pubertät wächst der Knochen ohne Einfluss der Sexualhormone in Abhängigkeit von der genetischen Disposition, der Regulation des Calcium- und Vitamin-D-Systems sowie durch den Einfluss der physikalischen Belastung durch Druck- und Zugkräfte (Wüster et al., 1994). Mit der Geschlechtsreife (Mädchen mit durchschnittlich 12,5 Jahre) wird der Knochen zu einem sexualhormonsensiblen Organ und wird von nun an in seiner Entwicklung entscheidend durch den Östrogenspiegel im Blut beeinflusst. Weiterhin abhängig von genetischer Prädisposition, Ernährung, körperlicher Aktivität und dem Konsum von Genussmitteln, wie Alkohol und Nikotin, wird die höchste Knochenmasse, die „peak-bone-mass“, mit dem 25 - 30 Lebensjahr erreicht (Wüster et al., 1995). Danach befinden sich die Knochenauf- und umbauprozesse in einer Plateau-Phase, in der die Knochendichte, offenbar genetisch vorprogrammiert, nur geringfügig um 0,25% - 0,5% pro Jahr abfällt (Hadji et al., 2002). Das physiologische Absinken des Östrogenspiegels auf < 10 pg in der Menopause führt zu einer gesteigerten Aktivität der Knochenabbauvorgänge (Wüster et al., 1994), welche vor allem durch den Wegfall der inhibitorischen Wirkung des Östrogens auf die Osteoklastenaktivität (Horrowitz et al., 1993) und auf die verminderte Calcitoninausschüttung mit konsekutiv verringerter Osteoblastentätigkeit erklärt werden kann. In Folge des erhöhten Calciumausstroms aus dem Knochen kommt es zu einer Reduktion der Parathormonproduktion und zu einer daraus resultierenden verringerten Aktivität der 1-alpha-Hydroxylase der Niere. Eine Reduktion des aktiven Vitamin D3 bewirkt eine mangelnde Calciumresorption aus dem Darm und die Calciumbilanz wird negativ (Wüster et al., 1994; Hadji et al., 1998).

Durch den plötzlichen Östrogenentzug in der Menopause ist ein Mineralsalzverlust von 0,5% - 1% pro Jahr als physiologisch anzusehen (slow looser). Ein Drittel der postmenopausalen Frauen verliert allerdings einen erheblich größeren Anteil ihrer Knochenmasse. Bei diesen so genannten „fast loosern“ kommt es zu

Aufbau der Spitzenknochenmasse durch die Sexualhormone nach der Pubertät verfrüht „normal “ „normal“ Menopause Menopause Frakturrisikozone Beginn des langsa men Umbaus („low turnover “) Phase des be schleunigten Umbau s

(„high tur nover“) Spitze nknochenm asse

(„peak bone mass“)

Erholung ??

ungenügend er Auf bau durch Hormon mangel Pubert ät Pubert ät Streuung Mittelwert „s_lo w los s“ „fas t loss “ 1,2 1,1 1,0 0,9 0,8 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 I I I I I I I I -Jahre Knoche n ma s se (g/m 2)

Abbildung 5: Der Knochenstoffwechsel der Frau

Der durchschnittliche Knochenmasseverlust nach der Menopause liegt somit jährlich bei 1 % - 5 % (Gallagher et al., 1987; Nardin et al., 1992; Eastell et al., 1988), was einer Verringerung der Knochendichte von 30% - 40% während des gesamten Lebens gleichkommt. Die ständig entstehenden Mikrofrakturen und die im Rahmen des Knochenabbaus entstehenden Perforationen der Knochenbälkchen führen zu einer Verminderung der Belastbarkeit und bedürfen einer sofortigen Reparatur durch gesteigerte Osteoblastentätigkeit. Bleibt dies aus oder wird die Osteoklastenaktivität durch Wegfall der Östrogene weiter gesteigert, werden Knochenbälkchen, die ihre Knotenpunkte verloren haben, als nutzlos erkannt und abgebaut. Der Knochen verliert somit nicht nur an Mineralsubstanz, sondern auch mechanisch wichtige Verbindungsstrukturen, was ab einem kritischen Punkt zur Fraktur des Knochens führen kann, vor allem dann, wenn die Knochenstruktur schon minderwertig angelegt wurde (Bartl 2001).

Neben den oben beschriebenen Knochenmasseverlusten kommt es durch den eintretenden Östrogenmangel in der Menopause zusätzlich zu anderen weitreichenden Auswirkungen auf den weiblichen Organismus in Form von

Befindlichkeitsstörungen (Hitzewallungen, depressive Verstimmungen), Schleimhaut- atrophie des Genitales und Lipidprofilveränderungen, sowie ein daraus abzuleitendes erhöhtes Risiko vaskulärer Erkrankungen. Die anabole Wirkung des Östradiols auf den Muskel kann bei Mangelzuständen zu einer muskulären Atrophie führen und über eine Erhöhung des Sturzrisikos entscheidend für das Entstehen von Frakturen mitverantwortlich sein (Nevitt et al., 2005; Albrand et al., 2003).

1.1.3.2 Osteoporoserisikofaktoren

Man realisiert allerdings zunehmend, dass das Erkennen von Risikofaktoren in Kombination mit der durchgeführten Osteodensitometrie eine entscheidende Rolle hinsichtlich einer Abschätzung des individuellen Frakturrisikos spielt (Cummings et al., 1995). 27,3 14,7 _9,4 4 5,6 _1,9 2,6 1,1 1,1 0 10 20 30

unteres mittleres oberes

0 bis 2 3 bis 4

>5

Knochendichte(DXA)

Anzahl der Risikofaktoren

Abbildung 6: Zunahme der prädiktiven Schenkelhals-Frakturvorhersage in

Abhängigkeit von Risikofaktoren und Osteodensitometrie und der Kombination aus beiden ( Cummings et al., 1995)

Unbeeinflussbar sind genetische und erworbene Faktoren wie familiäre Prädisposition, Geschlecht und Lebensalter In vielen prospektiven epidemiologischen Studien hat sich das Lebensalter als ein starker und von anderen Faktoren unabhängiger Risikofaktor für Wirbelkörperfrakturen und proximale Femurfrakturen erwiesen (Kanis et al., 2004). Nach Daten der EPOS-Studie liegt

Im Gegensatz dazu können Patienten auf Risikofaktoren wie verminderte körperliche Aktivität, Fehlernährung und Medikamenteneinnahme aufmerksam gemacht werden. Gesteigerter Alkoholkonsum führt auch im Zusammenhang mit der meist bestehenden Mangel- und Fehlernährung mit verminderter Calcium- und Vitamin-D-Resorption zu einer Erhöhung des Frakturrisikos (Kanis et al., 2005). Weitere schädigende Genussmittel sind Kaffee, Schokolade und andere phosphat- oder oxalsäurehaltige Nahrungsmittel, die durch Komplexbildung zu einer verminderten intestinalen Calciumaufnahme führen. Nikotinabusus begünstigt ebenfalls die Entstehung einer Osteoporose, wobei die Pathomechanismen noch nicht vollständig geklärt sind (Nevitt et al., 2005).

Von besonderer Wichtigkeit ist hier der Einfluss der Geschlechtshormone auf die Knochenentwicklung. Eine späte Menarche, eine frühe Menopause, Ovarektomie sowie eine schlanke Gestalt mit einhergehender mangelnder Östrogenproduktion aus androgenen Vorstufen im Unterhautfettgewebe führen zu einer Erhöhung des Osteoporoserisikos. Ein entscheidender Auslöser für die Entstehung einer osteoporoseassoziierten Fraktur ist zudem die Fallneigung der Patientin (s.o.), welche evaluiert und in die Bewertung des Risikoprofils miteinbezogen werden muss (DVO-Leitlinien 2006).

Risikofaktoren für

Osteoporose

Hormonelle Faktoren : • Hypogonadismus • Hyperthyreose • Hyperparathyreoidismus • Cushing Syndrom Medikamente : • Glucocorticosteroide •Schilddrüsenhormone Skelettkrankheiten : •Multiples Myelom •Spondylitis ankylosans • Rheumatoide Artthritis •Osteogenesis Imperfecta Erb - Faktoren :

• weisse / asiatische Rasse

•weibliches Geschlecht

•positive Familienanamnese (Mutter)

•zierlicher Körperbau

Ernährung und Lebensstil :

• Ernährung: kalziumarm , Vitamin-D-arm

•Genussmittel : Nikotin, Aethyl

•Phys . Aktivität: Immobilisation , Inaktivität

Osteoporose

Menopause

Alter

1.1.3.3 Sekundäre Osteoporose

Man unterscheidet generell die juvenile Osteoporose von der postmenopausalen (Typ I) Osteoporose und der in höherem Alter auftretenden senilen (Typ II) Osteoporose. Im Rahmen der Osteoporosediagnostik werden die oben genannten primären Formen von den sekundären Formen der Osteoporose abgegrenzt, welchen eine bestimmte Erkrankung oder eine therapeutische Maßnahme zugrunde liegt. Seit langem bekannt sind die knochenschädigenden Auswirkungen verschiedener Medikamente. So wirken sich Glukokortikoide an faktisch allen relevanten Punkten des Knochenstoffwechsels negativ aus. Vom gestörten Calcium- und Vitamin-D-Stoffwechsel bis zur direkten Hemmung der Osteoblasten stellt die längerfristige Glukokortikoidtherapie ein Osteoporoserisiko dar (Kruse et al., 1993). Weitere Medikamente wie Heparin, Phenytoin oder Cumarine können sich negativ auf den Knochen auswirken und bei längerfristiger Einnahme eine Osteoporose verursachen. Zu nennen sind des Weiteren Wirkstoffe aus der Gruppe der Laxantien, die die Calciumresorption im Darm stören und hierüber bei längerfristiger Anwendung zur Knochenmassereduktion führen können. Endokrinologische sowie metabolische Erkrankungen und Störungen können in vielfältiger Weise negativen Einfluss auf den Knochenstoffwechsel haben und sekundäre Osteoporosen auslösen. Zu nennen sind vor allem die Formen des Hyperparathyreoidmus, die Hyperthyreose, das Cushing- Syndrom, der Hypogonadismus, die Akromegalie, der Diabetes mellitus, der Laktasemangel, die Homozystinurie, die Hyperkalziurie, die Malassimilations- syndrome oder auch die Niereninsuffizienz (Heaney et al., 1978).

Einige maligne Erkrankungen können einerseits über die Bildung von Knochenmetastasen, andererseits über Mechanismen wie z.B. die Sekretion von Paraproteinen zu pathologischen Frakturen führen. Besonders im Rahmen der adjuvanten onkologischen Therapie angewandte zytotoxische Therapieregime verursachen direkt oder indirekt, durch Beeinträchtigung der Gonadenfunktion, ein erhöhtes Frakturrisiko. Ein Faktor von großer Bedeutung für den Erhalt der Knochenmasse ist die körperliche Bewegung. Eine Immobilisation führt über

auszugleichen, verringert. Ein Extrembeispiel der Anpassung an veränderte Krafteinwirkung auf den Knochen stellt die Schwerelosigkeit in der Raumfahrt dar. Eine sekundäre Osteoporose kann somit allein durch längerfristige Immobilisation ausgelöst werden (Mazess et al., 1983).

1.1.4 Osteoporosediagnostik

Nach den 2006 erarbeiteten DVO-Leitlinien besteht die empfohlene Basisdiagnostik der Osteoporose aus einer spezifischen Anamnese mit Fraktur- und Sturzabklärung, der körperlichen Befunderhebung, der Osteodensitometrie (DXA Gesamt-LWS und Gesamt-Femur) und ggf. einem Basislabor (s.u.) sowie einem konventionellen Röntgenbild der Brust- und Lendenwirbelsäule. Erst durch die Betrachtung dieser Parameter als Einheit ist die Erstellung eines individuell auf den jeweiligen Patienten abgestimmten Risikoprofils möglich.

1.1.4.1 Anamnese und körperliche Untersuchung

Die Anamneseerhebung im Rahmen der Osteoporosediagnostik zielt darauf ab, ein individuelles Risikoprofil der einzelnen Patientin zu erstellen (Cummings et al., 1994) und frühzeitig Hinweise auf mögliche Differentialdiagnosen zu erhalten.

Eine Errechnung der Östrogenexpositionszeit (Menarche - Menopause), Angaben über längere Phasen der Amenorrhoe bzw. Oligomenorrhoe sowie Fragen nach gynäkologischen Operationen, Zahl der Schwangerschaften und Länge der Stillzeiten sind zur Beurteilung des Osteoporoserisikos essentiell. Des Weiteren sollten Informationen über mögliche, den Kochenstoffwechsel beeinflussende, Erkrankungen und Therapien gewonnen sowie das Vorhandensein einer familiären Vorbelastung abgeklärt werden. Große Bedeutung in diesem Zusammenhang hat auch eine gezielte Fraktur- und Schmerzanamnese, welche erste Hinweise auf bereits vorhandene osteoporosebedingte Knochenbrüche liefern kann. Die Frage, ob bereits eine osteoporosebedingte Fraktur vorliegt, ist hinsichtlich des Patientenmanagements von entscheidender Bedeutung. Zum einen führen z.B. Wirbelkörperbrüche zu einer massiven Beeinträchtigung im Rahmen der Lebensqualität sowie der Lebenserwartung, zum anderen konnten große, prospektive Studien zeigen, dass bei Vorliegen einer osteoporosebedingten

Wirbelkörperfraktur ein um 20% erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Zweitfraktur innerhalb eines Jahres besteht und somit die prävalente Fraktur im Rahmen der Risikoeinschätzung von größter Bedeutung ist (Lindsay et al., 2001).

80% ohne 2. WK-Fraktur

20% mit 2. WK-Fraktur innerhalb eines Jahres

Abbildung 8 : Risiko einer neuen Wirbelkörperfraktur innerhalb eines Jahres nach Erstfraktur (nach Lindsay et al., JAMA 285, 320-323, 2001).

Die in der Anamneseerhebung erhaltenen Angaben sind ein wesentlicher Bestandteil der klinischen Indikationsstellung einer Osteodensitometrie (DVO-Leitlinien 2006). In der Praxis hat sich die Verwendung von standardisierten Fragebögen bewährt, welche alle relevanten Risikofaktoren schnell und vollständig abfragen und somit ein übersichtliches, individuelles Risikoprofil liefern (siehe Anamnesebogen im Anhang). Eines der primären Ziele der klinischen Befunderhebung ist die Erfassung der Intensität und Lokalisation von Schmerzen und des Ausmaßes funktioneller Einschränkungen bei einer manifesten Osteoporose. Die klinische Untersuchung trägt entscheidend dazu bei, einen Überblick über das Krankheitsausmaß zu erhalten und zu eruieren, auf welche Weise der Patient die damit verbundenen Einschränkungen bewältigt. Beurteilt werden die Körperhaltung und die Körpergröße

Flanken und die Vorwölbung des Bauches mit verstärkter Lendenlordose. Beim Beweglichkeitstest fallen ein verringerter Rippen-Beckenabstand und ein vergrößerter Finger-Bodenabstand auf (Green et al., 2004). Der Körperschwerpunkt des Patienten ist weit nach vorne verlagert, was zu einem unsicheren Gang führt und das Sturzrisiko erhöht. Typisch ist vor allem bei keilförmigem Einbruch der Brustwirbel ein charakteristischer Rundrücken, der im Volksmund so genannte „Witwenbuckel“. Auch wenn es diesbezüglich noch keine abschließende Empfehlungen gibt, wäre beim Vorliegen von mehr als einem dieser klinischen Risikofaktoren prinzipiell eine Röntgenuntersuchung der Brust- und Lendenwirbelsäule überlegenswert (DVO-Leitlinien 2006). Bei Patienten mit Osteopenie bzw. einer Osteoporose ohne entsprechende Frakturen fehlen diese klinischen Hinweiszeichen, was häufig in einer verspäteten Einleitung einer weiterführenden Diagnostik resultiert.

1.1.4.2 Konventionelle Röntgendiagnostik

Konventionelle Röntgenaufnahmen der Brust- und Lendenwirbelsäule in zwei Ebenen sind wesentliche Bestandteile der Osteoporosediagnostik, um akute oder chronische Schmerzzustände abzuklären und bereits abgelaufene Wirbelkörperfrakturen zu entdecken und morphologisch beurteilen zu können. Die Röntgenaufnahmen erlauben in den meisten Fällen die Abgrenzung gegenüber möglicher Differentialdiagnosen entzündlicher, degenerativer oder maligner Natur (DVO-Leitlinien 2006).

Auffällig ist bei vermindertem Knochenmineralgehalt eine charakteristische Rahmenstruktur der Wirbelkörper, welche durch den einsetzenden trabekulären Knochenschwund bei erhaltener Kortikalis zu erklären ist. Eine vertikale Akzentuierung lässt den früh auftretenden Verlust horizontaler, trabekulärer Strukturen gut erkennen (Heuck et al., 1997). Die konventionelle Röntgenaufnahme der Wirbelsäule zeigt jedoch Verluste von Knochensubstanz erst dann deutlich, wenn bereits 30% - 40% des Mineralsalzgehaltes verloren gegangen sind (Ross et al., 1994; Heuck et al., 1997). Besondere morphologische Veränderungen wie Sinterungs- oder Kompressionsfrakturen sowie die Ausbildung von Fisch- und Keilwirbeln können im Röntgenbild erkannt und anatomisch zugeordnet werden (Ferrar et al., 2005; Ringe et al., 1978). Eine Frakturerfassung mittels osteodensitometrischer Methoden kann zum jetzigen Zeitpunkt eine

Röntgendiagnostik noch nicht vollständig ersetzen (Duboeuf et al., 2005). CT-, MRT- und szintigraphische Untersuchungen haben keinen Stellenwert in der Basisdiagnostik der Osteoporose.

Abbildung 9: Röntgenbefunde der BWS/LWS seitlich bei Osteoporosepatientinnen

1.1.4.3 Laborchemische Untersuchungen

Die Ergebnisse der Laboruntersuchungen von Blut und Urin sind bei der postmenopausalen Osteoporose typischerweise unauffällig (Thomas et al., 1998). Die im laborchemischen Screening geforderten Untersuchungen dienen der Abklärung und Differentialdiagnostik sekundärer Osteopathien.

Basislabor Bei klinischem Verdacht

BSG Kleines BB Na, K, Ca, P

Kreatinin, Harnstoff

Transaminasen, alkalische Phosphatase, gamma-GT Albumin, Eiweißelektrophorese Immunelektrophorese LH, FSH, Östradiol,Testosteron T3, T4, TSH Intakt-Parathormon Dexamethason-Hemmtest Xylose-, Laktosetest 25-OH-D3

Bence-Jones Protein im Urin

Tabelle 1: Basislabor und erweitertes Labor zur Differentialdiagnostik

Zusätzlich kann die Knochenumbaurate indirekt durch die Bestimmung knochenspezifischer Marker im Serum und im Urin betrachtet werden. Der größte Teil der organischen Knochenmatrix besteht aus Typ-I-Kollagen, welches im Rahmen der Knochenresorption in kleinere Fragmente gespalten und in die extrazelluläre Flüssigkeit abgegeben wird. Die Knochenabbaurate wurde bisher durch den Nachweis von Hydroxyprolin im Urin quantifiziert, wobei diese Bestimmung stark nahrungsabhängig ist und heute weitgehend durch die Messung der Pyridinolin-Crosslinks (PYD, DPD) im Urin bzw. im Serum ersetzt worden ist. Die Bestimmung der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase mittels immunologischer Methoden liefert ein Maß für die Osteoblastentätigkeit. Mit dem Osteocalcin verfügt man darüber hinaus über einen weiteren Marker der Osteoblastenaktivität, welcher ebenfalls bei „high turn over" erhöht gemessen wird. Osteocalcin wird aber nicht nur von Osteoblasten sezerniert, sondern auch bei Matrixabbau freigesetzt, wodurch es als hervorragender Parameter zur Beurteilung des Gesamtknochenumbaus (Auf- und Abbau) dienen kann (Janet et al., 2005). Auch das C-terminale Propeptid des Typ-I-Prokollagens wird als Marker der Osteoblastentätigkeit im Serum bestimmt. Durch die Überschneidung der Serumwerte von gesunden Probanden und Patienten mit Osteoporose sind die laborchemischen Knochenstoffwechselmarker weniger zur Diagnose als zur Verlaufsbeurteilung z.B. unter antiresorptiver Therapie von Bedeutung.

Marker der Knochenneubildung Marker des Knochenabbaus

Alkalische Gesamtphosphatase (AP) Knochenspezifische alkalische Phosphatase (BAP)

Hydroxyprolin (OH-Pro) Pyridinolin (PYD)

Deoxypyridinolin (DPD o. Cross Links) Osteocalcin (OC) Tetratresistente Saure Phosphatase

Telopeptid (TRAP) Carboxyterminales Typ-I-Kollagen

Propeptid (PICP)

Carboxyterminales quervernetztes Typ-I- Kollagen Telopeptid (ICTP)

Aminoterminales Typ-I-Kollagen Propeptid (PINP)

Aminoterminales quervernetztes Typ-I- Kollagen Telopeptid (INTP;NTX)

Tabelle 2: Laborchemische Marker des Knochenauf- und abbaus

Erhöhte biochemische Parameter des Knochenabbaus im Blut und/oder im Urin haben sich in Studien als ein unabhängiger Risikofaktor für Frakturen erwiesen (Jamal et al., 2005; Brown et al., 2005). Besonders jene biochemischen Marker, die den Abbau des knochenbildenden Typ-I-Kollagens durch Osteoklasten widerspiegeln, scheinen, unabhängig von der gemessenen Knochenmasse, eine starke prädiktive Aussagekraft bezüglich eines erhöhten Frakturrisikos zu haben. Es wird angenommen, dass das höchste relative Risiko, eine Fraktur zu erleiden bei Patienten mit niedriger Knochenmasse und einem hohen Serumlevel an Knochenstoffwechselmarkern liegt. Saarto et al. zeigten mittels einer Untersuchung an 206 Brustkrebspatientinnen eine negative Korrelation der TYP-I-Kollagen Metabolite (PINP, ICTP) und der Knochenmineraldichte. Veränderungen des PINP-Spiegels konnten hier, besonders bei prämenopausalen Patientinnen, zukünftige Veränderungen der BMD-Werte voraussagen (Saarto et al., 1998). Studienergebnisse zeigen auch bei postmenopausalen Frauen eine negative Korrelation der Knochendichte und der untersuchten Knochenstoffwechselmarker. Chesnut et al. und Rosen et al. zeigten anhand einer Untersuchung an 227 Patientinnen in der frühen Menopause einen durch den Östrogenentzug bedingten deutlichen Anstieg der Knochenstoffwechselparameter im Serum (Chesnut et Rosen at al., 1995).

Die mangelnde Standardisierung dieser Parameter unter klinischen Alltagsbedingungen und und die fehlende Evaluation im Kontext mit anderen

1.1.4.4 Knochendichtemessverfahren

Die Knochendichtemessung stellt, neben den oben genannten Untersuchungen, die Basis für die Diagnose einer Osteoporose dar und ermöglicht in Kombination mit den Risikofaktoren eine Einschätzung des Frakturrisikos.

Hinsichtlich der instrumentellen Untersuchung gilt die „Dual-X-Ray-Absorptiometrie“ (DXA) an der Lendenwirbelsäule und dem proximalen Femur als von den DVO-Leitlinien 2006 empfohlener Goldstandard. Daneben steht für die Frakturrisikoprognostik eine Vielzahl verschiedener Verfahren zur Verfügung, die in unterschiedlichem Maße validiert sind. Von diesen werden im Folgenden die Quantitative Computertomographie (QCT) und die strahlenfreie Quantitative Ultrasonometrie (QUS) näher beleuchtet.

1.1.4.4.1 Duale Röntgen – Absorptiometrie (DXA)

Das von den DVO-Leitlinien 2006 empfohlene Standardverfahren zur Knochendichtemessung ist die Osteodensitometrie mittels des DXA-Verfahrens (Dual-X-Ray-Absorptiometrie). Bei dieser Methode werden aus dem Röntgenspektrum 2 Energiemaxima herausgefiltert, durch den Knochen hindurchgeschickt und aus der Abschwächung der austretenden Strahlung der Gehalt der vorhandenen Knochenmineralmasse bestimmt. Bei diesem Zwei-Spektren-Verfahren erfolgt die Abschwächung weitgehend durch den Knochenhydroxylapatit (Blake et Fogelman, 1997). Daneben kann der weichteilbedingte Absorptionsanteil (Muskel- und Fettgewebe) ermittelt und rechnerisch eliminiert werden. Dieses Verfahren bildet den Knochen an der LWS, dem proximalen Femur oder an Spezialregionen flächig ab und gibt das Ergebnis als Gewichtswert pro Flächeneinheit (g/cm2) an (Kalender et al., 1992). Die Knochendichtemessung mit Hilfe der DXA-Methode an der Wirbelsäule und dem Femur ist ein von den klinischen Risikofaktoren und insbesondere dem Lebensalter (Siris et al., 2004) unabhängiger Risikofaktor für Frakturen. Neben der Knochendichte per se scheint auch das Ausmaß der Knochendichteabnahme pro Zeiteinheit ein zusätzlicher Risikofaktor zu sein (Nguyen et al., 2005). Vorteile der DXA-Methode sind die Fähigkeit zur Frakturrisikovorhersage, eine große Erfahrung in Therapiestudien, ein geringer Zeitaufwand und die weite Verbreitung der Geräte.

Zusätzlich besteht eine von der WHO anerkannte internationale Standardisierung und die Möglichkeit der Kalibrierung der Geräte verschiedener Hersteller durch ein Phantom. Nachteilig sind dagegen die Planarität des Messverfahrens, die ein Integral zwischen kortikalem und spongiösem Knochen misst und keine physikalische Dichte. Des Weiteren können unterschiedliche Faktoren, die mit einer Dichteänderung im Knochen oder den benachbarten Weichteilen einhergehen (z.B. eine Aortenverkalkung oder Osteophyten), die Messergebnisse verfälschen und müssen bei der Auswertung berücksichtigt werden.

1.1.4.4.2 Quantitative Computertomographie (QCT)

Weiterhin besteht die Möglichkeit der Anwendung der quantitativen Computertomographie (QCT) der Wirbelsäule. Es wird zunächst eine Über-sichtsaufnahme der lateralen Wirbelsäule angefertigt und dann einzelne sagittale Schnitte durch jeden Wirbel (meist LWK 2 - 4). Anschließend können spongiöser und kortikaler Knochen separat ausgewertet werden. Die Computertomographie-Werte werden in Houndsfield-Einheiten angegeben und lassen sich durch mitgemessene Eichstandards auf Hydroxylapatit-Äquivalente umrechnen. Mit der QCT-Methode erfolgt die Messung eines definierten Volumens, sodass das Messergebnis in g/cm3 ausgedrückt wird (Genant et al., 1996). Die Quantitative Computertomographie (QCT) kann auch am Ganzkörper durchgeführt werden. Es wird entweder eine Ein-Strahlenenergie-Technik (SEQCT) oder eine Zwei-Ein-Strahlenenergie-Technik (DEQCT) angewendet. Hierbei bestehen jedoch größere Unterschiede in Präzision und Strahlendosis (Gluer et al., 1988). Die gesamte Strahlendosis liegt mit etwa 2000 µSievert weitaus höher als bei der DXA. Weitere Nachteile der QCT liegen in der eingeschränkten Reproduzierbarkeit vor allem durch Repositionierungsfehler und gerätespezifische Effekte, der unter allen Knochendichtemessverfahren höchsten Strahlenbelastung, der Artefaktbildung durch degenerative Veränderungen, den hohen Anschaffungskosten sowie einer schwierigen Messstellenwiederfindung in Therapieverlaufskontrollen. Als Vorteile gelten die hohe Präzision, die Messung einer physikalischen Dichte, die langjährige Erfahrung sowie die

Unterscheidungsmöglich-trabekulären Knochens im dreidimensionalen Raum zu (Genant et al., 2000). Der prospektive Stellenwert der selektiven Spongiosamessung mittels peripherem Verfahren ist bis heute noch nicht eindeutig geklärt.Die aktuellste Weiterentwicklung liegt in der Nutzung des „high resolution“ pQCT. Hier werden erstmalig mit aufwändigen Bildbearbeitungsverfahren, rechnergestützt die trabekuläre Mikrostruktur sichtbar gemacht und die Möglichkeit geschaffen, neben der Knochenmasse auch eine Aussage über die Qualität des Knochens zu treffen.

1.1.4.4.3 Quantitative Ultrasonometrie (QUS)

Mit der quantitativen Ultrasonometrie (QUS) steht eine röntgenstrahlenfreie Messmethode zur Verfügung, die das künftige Risiko peripherer Frakturen bei postmenopausalen Frauen und älteren Männern ähnlich gut vorhersagt wie die zentrale DXA-Messung (Lee et al., 2002; Khaw et al., 2004; Huopio et al., 2004). Zur Vorhersage des Risikos von Wirbelkörperfrakturen liegen ebenfalls Aussagen aus einer Querschnittstudie vor (Glüer et al., 2004). Zur Osteoporose-Risikobeurteilung ist die quantitative Ultrasonometrie (QUS) den konventionellen radiologischen Verfahren ebenbürtig. Ein primäres Screening mittels QUS ohne einen entsprechenden klinischen Risikofaktor wird derzeit nicht empfohlen. Bei einem auffälligen QUS-Befund sollte laut DVO-Leitlinien immer eine DXA- Messung initiiert werden.

Bei der Osteosonometrie wird Ultraschall verschiedener Wellenlängen eingesetzt (zwischen 0,25 und 1,25 MHz) und die Untersuchung erfolgt an peripheren Messorten wie z.B. dem Os calcaneus oder den Phalangen. Hierbei werden nicht nur die Absorption der Strahlung, wie bei den radiologischen Verfahren, sondern auch die Geschwindigkeit und die Reflexion der Strahlung im Knochen sowie auf der Knochenoberfläche gemessen. Zur Beurteilung des Knochenbeschaffenheit werden bei der QUS im Wesentlichen 3 Parameter angegeben, welche sowohl vom vorhandenen Mineralsalzgehalt als auch von Störungen der Knochenarchitektur beeinflusst werden:

1 Schallgeschwindigkeit (Speed Of Sound = SOS)

2 Schallschwächung (Broadband-Ultrasound-Attenuation = BUA) 3 Steifigkeitsindex (Stiffness – Index = SI)

Die Messungen erfolgen mit einem kombinierten Schallsender und- empfänger, die an gegenüberliegenden Knochenseiten positioniert werden. Als Kopplungsmedium zwischen Ultraschall und Knochen hat sich Wasser einer konstanten Temperatur bzw. Gel bewährt. Das Os calcaneus eignet sich besonders für diese Untersuchung, da es hinsichtlich der Frakturvorhersage validiert ist, hier eine ähnliche trabekuläre Knochenstruktur vorliegt wie zum Beispiel am Wirbelkörper, es sich um einen gewichtstragenden Knochen handelt und sich dieser leicht und reproduzierbar erreichen lässt. Gleichzeitig erlangt diese Messmethode auf Grund der fehlenden Strahlenbelastung und einer einfachen und unkomplizierten Anwendung besonders im ambulanten Bereich große Akzeptanz. Die Anschaffung der Geräte ist kostengünstig und es besteht die Möglichkeit Aussagen über Kompaktastruktur und die Architektur der Knochenbälkchen zu machen. Als Nachteile gelten heute noch die geringen Erfahrungen hinsichtlich des Therapie - Monitorings, die schwierige Standardisierbarkeit und das Fehlen internationaler Phantome zur Kalibrierung.

1.2 Mammakarzinom – Definition und Epidemiologie

Das Mammakarzinom ist in den Ländern der westlichen Welt die häufigste maligne Erkrankung der Frau und wird als ein bösartiger, vom Epithel der Drüsenlobuli oder der Milchgänge ausgehender Tumor definiert. Die Brustkrebsinzidenz steigt in Deutschland seit 1970 stetig an, während die Mortalität seit Mitte der 1990er Jahre leicht abnimmt. Heute erkrankt jede 9.-10. Frau im Laufe ihres Lebens an einem Mammakarzinom (Deutsches Krebsregister 2005). In Deutschland ist derzeit jährlich mit 55.000 Neuerkrankungen sowie 20.000 Todesfällen zu rechnen. Da in den Ländern der „zweiten“ und „dritten Welt“ ein derartiger Inzidenzanstieg nicht zu verzeichnen ist (Miller et al., 1996), zählen die gesundheitsschädlichen Bedingungen des westlichen Lebensstils, gekennzeichnet durch eine hohe Schadstoffbelastung

Die Wahrscheinlichkeit, an einem Mammakarzinom zu erkranken, steigt mit dem Lebensalter. Die in den letzten Jahren beobachtete Inzidenzzunahme betrifft hauptsächlich Frauen in der Postmenopause, wobei aber auch bei jungen Frauen ein Mammakarzinom zunehmend häufiger diagnostiziert wird. 23 000 der jählichen an Brustkrebs neuerkrankten Patientinnen sind unter 60 Jahre alt. Die relative Fünf-Jahres-Überlebensrate für Brustkrebspatientinnen beträgt mittlerweile, über alle Stadien betrachtet, 79% (Deutsches Krebsregister 2005).

1.2.1 Ätiologie, Pathogenese und Risikofaktoren des Mammakarzinoms

Die Ätiologie des Mammakarzinom ist weitgehend unbekannt, dennoch haben verschiedene endogene und exogene Einflüsse eine Rolle in seiner Entstehung oder führen zu einer Risikoerhöhung.

Genetische Faktoren sind verantwortlich für eine familiäre Häufung des Mammakarzinoms. Bis heute sind 2 Tumorsuppressorgene bekannt (BCAR1 auf Chromosom 17q und BCAR2 auf Chromosom 13q), deren Mutation das Erkrankungsrisiko erhöht. Genetische Veränderungen in der Struktur von BCAR1 werden bei bis zu 80% der familiär auftretenden Mammakarzinomerkrankungen gefunden und Mutationen in diesem Gen erhöhen zusätzlich das Risiko an einem Ovarialkarzinom zu erkranken. Weitere endogene Risikofaktoren bestehen in einer langen Östrogenexpositionszeit mit früher Menarche und später Menopause, einem hohen Alter bei ausgetragener Erstschwangerschaft, Nulliparität und mastopathischen Veränderungen der Brust. Signifikante Unterschiede in den Inzidenzen des Mammakarzinoms verschiedener Länder machen den Einfluss zivilisatorischer und geographischer Faktoren deutlich. In hochindustrialisierten Ländern ist die Erkrankungsrate im Gegensatz zu wenig entwickelten Ländern um ein Vielfaches höher. Im Rahmen der exogenen Risikofaktoren spielt der sogenannten „Life style“ eine entscheidende Rolle. Hierzu gehören umweltabhängige Lebensbedingungen, eine fett- und nitrosaminreiche Ernährung sowie der Konsum von Genussgiften wie Alkohol und Nikotin. Studien zeigen in diesem Zusammenhang, dass Überernährung in der Kindheit zu schnelleren Reifungsprozessen führt und es somit bei Mädchen zu einer Vorverlegung der Menarche kommen kann (Wirthensohn et al., 1998).

1.2.2 Östrogene und Mammakarzinom

Die wichtigsten Östrogene sind, in absteigender biologischen Aktivität, Östradiol (E2), Östron und Östriol. Östrogenmoleküle bestehen aus 18 Kohlenstoffatomen und einem aromatischen Ring, der eine bzw. mehrere OH-Gruppen trägt. Sie unterscheiden sich untereinander durch diese Hydroxylgruppen an C-3 (Östron), C-3 und C-17 (Östradiol) bzw. C-3, C-16 und C-17 (Östriol).

Syntheseort der Östrogene sind die Granulosazellen des Ovars, in denen mit Hilfe des Enzyms Aromatase Androgene in Östrogene umgewandelt werden. In der Menopause findet die Östrogenproduktion hauptsächlich im Binde-, Muskel- und Unterhautfettgewebe sowie im ZNS statt.

Östrogene sind für die Reifung der weiblichen Geschlechtsorgane, einschließlich der weiblichen Brust, und die Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale verantwortlich. Sie fördern das Wachstum und die Proliferation der Drüsengänge der Mammae und modulieren in Zusammenarbeit mit Gestagenen und anderen Hormonen wie Insulin und IGF-1 die lobulo-alveoläre Einheit (Vorherr et al., 1990). Auch Muskulatur, Bindegewebe, ZNS und Knochen sind Zielorte dieser Steroidhormone. Im Blut werden die Östrogene, gekoppelt an das sexualhormon-bindende Globulin, transportiert und wirken, nach Durchtritt durch die Zellmembran, an einem intrazellulär gelegenen Steroidrezeptor, indem sie über Transkriptionskontrolle die Synthese verschiedener, den Zellzyklus beeinflussender Proteine regulieren:

1 Cyklin A bis E (für die G1 Phase ist das Cyclin D1 besonders wichtig, Cyclin A für die S- und G2-Phase )

2 Cyclin Dependant Kinase (CDK): tritt mit den Cyclinen in Interaktion. 3 Protoonkogene (z.B. c-myc, c-fos).

Diskutiert wird immer noch das Brustkrebsrisiko, das von einer exogenen

Hormonersatztherapie ausgeht. Eine Reihe retro- und prospektiver Studien (WHI) zeigen, dass eine länger als 5 Jahre andauernde, kombinierte

Hormonsubstitution zu einer leichten Erhöhung des Mammakarzinomrisikos führt (relatives Risiko 1,2-1,4). Das Risiko scheint dosisabhängig zu sein und nimmt nach Absetzen des Hormonpräparates wieder ab. Die Letalität der Mammakarzinomerkrankung nach vorausgegangener Hormonsubstitution ist jedoch reduziert (relatives Risiko ca. 0,75). Eine Zunahme des Brustkrebsrisikos findet sich auch in solchen Ländern, in denen eine Östrogensubstitution oder gar eine präventive Langzeitsubstitution in der Peri- und Postmenopause nicht erfolgt (Dosemici et al., 1993), und wurde schon 1945 deutlich (Vorherr et al., 1980), wobei erst knapp zwei Jahrzehnte später die größere Verbreitung der Östrogensubstitution erfolgte.

1.2.3 Therapie des Mammakarzinoms

Das Überleben der Patientin hängt nicht von der Radikalität des lokalen operativen Vorgehens ab, sondern von der Tumorbiologie, mit der Frage, ob der Primärtumor zum Zeitpunkt der Diagnose schon metastasiert hat, und ob mit dem geplanten operativen Eingriff die Tumorfreiheit der Brustdrüse und der regionären Lymphknotenstationen erreicht werden kann.

Die Metaanalyse von sieben prospektiven randomisierten Studien zur Brusterhaltung (BET) im Vergleich zur modifizierten radikalen Mastektomie (MRM) durch die Early Breast Cancer Trialist Group konnte eindeutig belegen, dass unter bestimmten Voraussetzungen die Brusterhaltung für die Prognose der erkrankten Patientin ebenso sicher ist wie die modifizierte radikale Mastektomie (Fisher et al., 1995). Als klare Kontraindikationen der BET gelten heute das multizentrische Mammakarzinom, das inflammatorische Mammakarzinom, ausgeprägte Lymphangiosis, intramammäre Rezidive, ungünstige Größenverhältnisse von Tumor und Brust und der ausdrückliche Wunsch der Patientin nach radikalerem operativem Vorgehen. Im Anschluss an eine BET ist immer eine Bestrahlung der Restbrust mit bis zu 50 Gy fraktionierter Gesamtherddosis angezeigt, um das Risiko des Auftretens intramammärer Rezidive zu minimieren (Morris et al., 1997).

Die adjuvante Therapie schließt sich an die operative Resektion des Tumors an und hat zum Ziel, vorhandene Mikrometastasen zu eliminieren oder das Gewebe vor proliferationsfördernden Faktoren zu schützen. Abhängig von der Risikoeinstufung der jeweiligen Patientin nach Menopausen-, Lymphknoten- und Hormonrezeptorstatus stehen hierfür zytostatische Regime und/ oder ein endokrines Therapiekonzept zur Verfügung. Auch die Tumorgröße, das Grading und die mögliche Überexpression des c-erb B2 (Her-2/neu) Onkogens in den Tumorzellen sind entscheidende Kriterien für die Wahl des individuellen Therapiekonzeptes. Zuletzt wurde 2005 im Rahmen der internationalen Konferenz zur adjuvanten Therapie des primären Mammakarzinoms in St. Gallen ein Standard bezüglich der „Primärtherapie des frühen Brustkrebses“ festgelegt.

Niedriges Risiko

Ø N0, HR + und alle der nachfolgenden Kriterien: pT< 2cm + G1, <35 Jahre, HER2/neu negativ, Vo L0

Ø bei T<1 cm unabhängig vom Grading

_________________________________________________________________________________

Mittleres Risiko

Ø N0, HR+, HER2/neu negativ, V0, L0 + mindestens ein nachfolgendes Kriterium Ø pT> 2cm oder G2-3 oder <35 Jahre

Ø N+1-3

_________________________________________________________________________________

Hohes Risiko

Ø N4+ oder

Ø Jedes N+ mit extensiver L1 und/oder V1 und/oder HER2/neu positiv bei HR+ Ø HR-

1.2.3.1 Adjuvante endokrine Therapie des Mammakarzinoms

Das endokrine Ansprechen eines Tumors hängt hauptsächlich von der Expression der Östrogen- und Progesteronrezeptoren in den Tumorzellen ab. Östrogen- und Progesteronrezeptoren sind Kernproteine, an die Östrogene bzw. Progesteron binden und somit die Proliferation von Karzinomzellen regulieren können. Tumore prämenopausaler Frauen sind in 50-60% der Fälle, Tumoren postmenopausaler Frauen in 70-80% rezeptorpositiv (Fitzgibbons et al., 2000). Endokrin ansprechbar bedeutet eine hohe Expression von Steroidrezeptoren (>10% immunhistochemisch angefärbte Zellen) und impliziert, dass eine Hormontherapie indiziert ist. Endokrin fraglich ansprechbar impliziert eine niedrige Steroidrezeptordichte (<10%). Darüber hinaus bestimmen weitere Faktoren wie z.B. HER2/neu oder AIB1, ob und wie effektiv eine endokrine Therapie auf eine Tumorzelle wirkt (Osborne et al., 2005). Eine ablative Hormontherapie im Sinne einer operativen oder radiologischen Ausschaltung der Ovarien wird heute nur noch in Ausnahmefällen durchgeführt. Standardtherapie ist die additive endokrine Therapie, welche die Gabe von Hormonen (GnRH-Analoga), Antihormonen (Tamoxifen) sowie Aromatasehemmer vorsieht (Thürlimann et al., 2005; Höffken et al., 2006).

Tamoxifen wirkt als Östrogenagonist an Endometrium und Knochen sowie als Östrogenantagonist an der weiblichen Brust, indem es hier mit Östrogen kompetitiv um die Rezeptorbindung konkurriert. Bei niedrigem Risiko und endokrinem Ansprechen ist auch heute noch eine fünfjährige Tamoxifentherapie (20 mg/d) für postmenopausale Brustkrebspatientinnen Mittel der Wahl. Eine Fortsetzung der Tamoxifentherapie länger als 5 Jahre ist nach der derzeitigen Datenlage nicht indiziert. Hinsichtlich der Behandlung des hormonsensitiven Mammakarzinoms rücken, neben der endokrinen Therapie mit Tamoxifen, die Aromataseinhibitoren weiter in den Vordergrund. Neben der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms empfehlen erfolgversprechende Studienergebnisse den Einsatz dieser Substanzklasse auch in der neoadjuvanten und adjuvanten Situation (Huober et al., 2002; The ATAC Trialists`Group 2002; Coombes et al., 2004; Thürlimann et al., 2005). Ihrer Wirkung liegen in erster Linie eine deutliche Reduktion der Aromataseaktivität und ein daraus resultierender Abfall des Serumöstradiolspiegels auf Werte unter 5 pg/ml (Hamilton et al., 1999) zu Grunde. Studien haben die Überlegenheit der Aromatasehemmer der 3. Generation hinsichtlcih Effektivität und

Nebenwirkungen nachgewiesen (Howell et al., 2005). Eine Aromatasehemmer-behandlung (Anastrozol/Letrozol) kann gleich im Anschluß an Operation und ggf. Chemotherapie (upfront) erfolgen, als Sequenztherapie (Exemestan/Anastrozol) über 2-3 Jahre nach vorheriger 2-3 jähriger Tamoxifenbehandlung (Coombes et al., 2003) oder als verlängerte endokrine Behandlung über 5 Jahre mit Letrozol nach einer fünfjähriger Vorbehandlung mit Tamoxifen (Goss et al., 2005). Bei prämenopausalen Patientinnen kann eine adjuvante Therapie mit Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer bei chemotherapie-induzierter sekundärer Amenorrhoe oder in Kombination mit GnRH-Analoga eingesetzt werden.

Hinsichtlich des Knochenstoffwechsels zeigt Tamoxifen bei postmenopausalen Frauen eine osteoprotektive Wirkung mit einer moderaten Zunahme der Knochendichte (Love et al., 1992). Bei prämenopausalen Frauen hingegen wirkt Tamoxifen als Antiöstrogen am Knochen und führt zu einem Abfall der Knochendichte (Powels et al., 1996). Die Osteoporose/Osteopenie ist, da durch die therapiebedingte Absenkung des Östrogenspiegels die Osteoklasten aktiviert werden, die häufigste Nebenwirkung der Aromatasehemmer. Es kommt zu einer Verminderung der Knochendichte und zu einem erhöhten Frakturrisiko (Heshmati et al., 2002). Im Bezug auf den Knochenstoffwechsel scheint es hierbei Unterschiede zwischen steroidalen und nichtsteroidalen Aromataseinhibitoren (AI) zu geben. Nichtsteroidale AI wie Letrozol und Anastrozol führen zu einer signifikanten Zunahme der Abbaumarker des Knochenstoffwechsels und Anastrozol zeigte im Rahmen der ATAC-Studie eine signifikante Abnahme der Knochendichte an der LWS und am Oberschenkelhals sowie eine signifikante Zunahme der Frakturrate u.a. der Lendenwirbelkörper. Im Gegensatz dazu konnte eine Reihe von in-vitro-Untersuchungen für den steroidalen Aromatasehemmer Exemestan einen osteoprotektiven Effekt nachweisen (Goss et al., 2001). Bei einem geringem Rezidivrisiko und Anzeichen eines osteopenischen Knochenmassedefizits oder einer schon bestehenden Osteoporose ist der Einsatz von Tamoxifen zu bevorzugen. Bei hohem Rezidivrisiko dagegen sollte der Einsatz eines Aromatasehemmers möglichst in Kombination mit einem Bisphosphonat z.B. 4 mg Zoledronsäure in Erwägung gezogen werden (Brufski et al., 2004).

Hypothalamus Hypothalamus Prä Prä--//PostmenopausePostmenopause Prämenopause Prämenopause (ACTH) (ACTH) NNR NNR Hypophyse Hypophyse Prolactin Prolactin Wachstumshormone Wachstumshormone Östrogene Östrogene Progesteron Progesteron Kortikosteroide Kortikosteroide Progesteron Progesteron Androgene Östrogene Androgene Östrogene Aromatasehemmung Aromatasehemmung (Arimidex (Arimidex®®₎₎ Ovar Ovar FSH, FSH, GnRH GnRH--AnalogaAnaloga (Zoladex (Zoladex®®₎₎ Antiöstrogene Antiöstrogene Tamoxifen Tamoxifen (Nolvadex (Nolvadex®®_,, Fulvestrant) Fulvestrant) LH LH LHRH LHRH

Abbildung 10: Ansatzpunkte der antihormonellen Therapieprinzipien

1.2.3.2 Adjuvante zytostatische Therapie des Mammakarzinoms

Die Chemotherapie beim Mammakarzinom wird heute in der Regel entweder als adjuvante Therapie bei mittlerer bis hoher Risikoklassifikation oder palliativ bei Fernmetastasierung eingesetzt. In Frage kommt eine zytostatische Therapie auch bei primär inoperablen Karzinomen zur Verkleinerung des Tumors und Verbesserung der Operabilität (primäre zytostatische Therapie). Die meisten zytotoxisch wirksamen Substanzen beeinflussen die DNA-Synthese und wirken daher am ehesten auf Zellen mit einer hohen Zellteilungsrate. In der Praxis werden unterschiedlich wirkende Zytostatika miteinander kombiniert, um bessere Remissionsraten und Überlebenszeiten zu erreichen und die Nebenwirkungen der einzelnen Pharmaka möglichst gering zu halten. Ergibt die Risikobeurteilung eine Indikation für eine adjuvanten Chemotherapie gilt heute der Einsatz einer anthrazyklinhaltigen Kombinationstherapie als Standard. Die Überlegenheit gegenüber CMF konnte in Studien für die Dreierkombinationen 6 x FAC oder 6 x FEC gezeigt werden (Levine et al., 1998; Bonneterre et al., 2004). Bei nodalpositiven Karzinomen sollten Taxan-haltige Chemotherapien im Sinne einer Dreierkombination von Docetaxel,

Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) (Boer et al., 2003), eine Sequenz aus AC/EC und Paclitaxel (Henderson et al., 2003) oder die Sequenz von FEC und Docetaxel zum Einsatz kommen (Roche et al., 2004).

Dosisdichte Regime, bei denen die Intervalle zwischen den Zyklen durch den Einsatz koloniestimulierender Faktoren auf ein Minimum verkürzt werden, haben in 2 Studien eine hohe Effektivität gezeigt, sind jedoch mit einer höheren Toxizität behaftet (z.B. ETC im Rahmen der GAIN-Studie). Ihr Einsatz erfolgt weiterhin im Rahmen von klinischen Studien bei hohem Risiko und ausgeprägtem Lymphknotenbefall (Citron et al., 2003). Eine Hochdosistherapie mit Stammzellsupport wird derzeit nur in klinischen Studien empfohlen. Aufgrund der Erfolge der adjuvanten Therapiekonzepte mit einem verlängerten rezidivfreien Überleben der Patientinnen werden neben den allgemeinen Nebenwirkungen (Nausea, Emesis, Stomatitis, febrile Neutropenie) toxische Langzeiteffekte vermehrt beobachtet.

1.2.3.2.1 Chemotherapie-induzierter Hypogonadismus

Im Durchschnitt entwickeln 63%-96% aller praemenopausalen Brustkrebspatientinnen, welche im Rahmen der adjuvanten Therapie zytostatische Regime mit Cyclophosphamid, Methotrexat, 5-FU oder Adriamycin erhielten, eine sekundäre Ovarialinsuffizienz (Pfeilschifter et al., 1999; Meirow et al., 2001).

CMF (<40 J / > 40 J)

à

61 % / 95 %

AC / EC

à

43 %

AC à Taxan

à

38 %

FAC

à

33 %

TAC

à

51 %

Abbildung 11: Chemotherapieinduzierte Amenorrhoeraten (Goldhirsch et al. Ann Oncol (1990) 1, 183; Reyno et al. Eur J Ca (1992) 29A, 21; Levine et al. JCO (1998) 16, 2651; Bines et al. JCO (1996) 14, 1781; Nabholtz etal. Proc ASCO (2002) 21, 141