Wechseljahresbeschwerden wie Hitzewallungen, Schlafstörungen oder Verstimmung treten bei ca. 75 % der postmenopausalen Frauen auf und sind damit ein sehr häufiges Problem. Mit der in den letzten Jahren zunehmenden Zahl an prämenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinomen ist der Frauenarzt nicht selten mit der Frage konfrontiert, welche therapeu- tischen Massnahmen bei Wechseljahresbeschwerden angeboten werden können ohne das Risiko eines Rezi- divs zu erhöhen. Wir stellen hier mögliche Therapie- optionen vor.
Unter Wechseljahresbeschwerden werden eine Vielzahl von Symptomen wie z.B. Hitzewallungen, Schlafstörun- gen, depressive Verstimmung, vaginale Atrophie und Tro- ckenheit zusammengefasst. Diese Symptome entstehen durch ein Östrogendefizit, welches auf die abnehmende Ovarialfunktion zurückzuführen ist. Die Funktionsein- schränkung der Ovarien kann bei Patientinnen mit Mam- makarzinom jedoch auch durch eine vorzeitige Schädi- gung als Folge einer Chemotherapie begründet sein. Die Postmenopausen-Beschwerden wie Hitzewallungen und Nachtschweiss werden häufig bei Patientinnen mit Brust- krebs durch eine adjuvante endokrine Therapie, Chemo- therapeutika oder das abrupte Einstellen der Hormon- substitution zum Diagnosezeitpunkt verstärkt.
Das Auftreten von Hitzewallungen kann sehr unterschied- licher Ausprägung sein; zwischen einmal pro Tag bis einmal pro Stunde während der Tages- und Nachtzeit.
Dies kann zu einer starken subjektiven Beeinträchtigung der Patientin, mit teilweise relevanten Schlafstörungen führen.
Pathophysiologisch liegt den Hitzewallungen wahrschein- lich eine Dysfunktion der Thermoregulation zugrunde.
Dabei ist die thermoneutrale Zone eingeengt, d.h. schon sehr geringe Abweichungen der Kerntemperatur führen bei postmenopausalen Frauen zu ausgleichenden bzw.
überschiessenden Mechanismen. Dabei führt eine peri- phere Vasodilatation zu verstärkter Hautdurchblutung und Schwitzen mit anschliessendem starken Temperaturver-
lust und einem Absinken der Körpertemperatur.
Meist sistieren Hitzewallungen nach wenigen Jahren spontan, es gibt jedoch auch Frauen, die postmenopausal noch jahrelang unter persistierenden Hitzewallungen leiden (12–15 % bei den 60-jährigen, 9 % bei den 70-jährigen).
Patientinnen mit Hormonrezeptor-positiven Karzinomen erhalten nach operativer Therapie in der Regel eine endo- krine Therapie mit einem Aromatasehemmer oder Tamo- xifen. Tamoxifen gehört zur Gruppe der selektiven Östro- gen Rezeptor Modulatoren (SERM), welche sowohl ago- nistische als auch antagonistische Effekte auf Östrogen Rezeptoren haben. Patientinnen unter adjuvanter endo- kriner Therapie mit Tamoxifen leiden sehr häufig unter Hitzewallungen (bis zu 37 %), da Tamoxifen die endo- gene Östrogenwirkung hemmt. (Efficacy of nonestrojenic hot flash therapies among women stratified by breast cancer history and tamoxifen use: a pooled analysis.
Bardia A, Menopause. 2009 Feb 2.). Andere Symptome der Wechseljahre wie Osteoporose und kardiovaskuläre Erkrankungen werden durch die agonistische Wirkung positiv durch Tamoxifen beeinflusst.
Hitzewallungen können mit einem Östrogenersatz sehr effektiv behandelt werden. Bei mittleren bis starken vaso- motorischen Beschwerden kann eine Kurzzeittherapie (nicht länger als 3 Jahre) indiziert sein, vorausgesetzt es liegen keine Risikofaktoren vor wie beispielsweise ein Mammakarziom oder thromboembolische Ereignisse. Es gilt immer, dass die Therapiedauer so kurz wie möglich und die Dosis so niedrig wie nötig gewählt werden sollte.
Ein Bericht der Women`s Health Initiative (WHI) Studie von 2002 erhob bezüglich der Langzeit-Sicherheit einer Hormon Ersatztherapie bei postmenopausalen Beschwer- den Bedenken. Die WHI-Studie untersuchte den Effekt einer kombinierten Östrogen/Gestagen Gabe bei post- menopausalen Frauen. Die Studie wurde frühzeitig abge- brochen, da sich ein erhöhtes Risiko für die Entstehung eines Mammakarzinoms unter Einnahme einer kombi- nierten Hormonersatztherapie zeigte (RR 1.26) (Influence
of estrogen plus progestin on breast cancer and mammo- graphy in healthy postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Randomized Trial. Chlebowski, JAMA.
2003 June 25; 289(24):3243–53). Von einer langfristigen Anwendung einer kombinierten Hormon Ersatztherapie ist daher abzuraten.
Eine Östrogen Monotherapie ist laut der „Million Women Study“ weniger stark mit dem Erkrankungsrisiko für ein Mammakarzinom assoziiert als eine Östrogen/Gestagen- Kombinationstherapie. Eine Östrogen Monotherapie er- höht jedoch das Risiko für eine maligne Transformation des Endometriums. Deshalb sollte eine Östrogengabe mit Gestagenen kombiniert werden, wenn die Patientin nicht hysterektomiert ist.
Tibolon ist ein synthetisches Steroid, dessen Metabolite östrogene, androgene und gestagene Wirkeigenschaften haben. Es verbessert die Knochendichte und reduziert Hitzewallungen. In der „Million Women Study“ wird jedoch unter Tibolon ein erhöhtes relatives Risiko für Brustkrebs beschrieben (RR 1.45) (Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study, Beral, V., Lancet 2003; 362:419). Die Liberate Studie wurde wegen einer signifikant erhöhten Rezidiv- rate unter der Behandlung mit Tibolon abgebrochen.
Nach Diagnose eines Mammakarzinoms ist von einer Therapie der Wechseljahresbeschwerden mit systemi- schen Östrogenen/Gestagenen dringend abzuraten. Diese Therapieoption kommt nur in Ausnahmesituationen in Frage, wenn alle anderen Therapieformen bei sehr star- ken vasomotorischen Symptomen versagen. Dabei muss die Patientin über die durch die systemische Hormon- therapie erhöhte Rezidivrate informiert werden. In der HABITS-Studie stieg das Risiko für ein Mammakarzi- nom-Rezidiv unter einer Hormonersatztherapie signifi- kant an (RR 3.3). (HABITS-hormonal replacement therapy after breast cancer – is it safe?, a randomised comparison: trial stopped, Holmberg L, Lancet 2004;
363:453–55). Auch die Anwendung lokaler Östrogene bei einer Patientin mit Mammakarzinom ist nicht sicher, da immer auch eine geringe Hormonmenge resorbiert wird. (Estrogen deficiency symptom management in breast cancer survivors in the changing context of meno- pausal hormone therapy. Chlebowski RT, Semin Oncol.
2003 Dec; 30(6):776–88).
Nicht-hormonelle Therapieoptionen
Meta-Analysen zeigen: SSRI, SNRI, Gabapentin und Clonidin senken signifikant die Rate an Hitzewallungen bei postmenopausalen Beschwerden. Diese Therapieop- tionen sind im direkten Vergleich jedoch weniger effektiv als der Einsatz von Hormonen. Diese Therapieversuche sind sinnvoll bei Patientinnen mit starken Symptomen, bei welchen eine Hormonersatztherapie kontraindiziert ist (Therapeutic options for the management of hot flashes in breast cancer survivors: an evidence based review. Borde- leau L, Clin Ther. 2007 Feb; 29(2):230–41; Practical cli- nical guidelines for assessing and managing menopausal symptoms after breast cancer. Hickey, M., Annals of Oncology. 19(10):1669–1680, Oct. 2008). Selektive Sero-
tonin-Reuptake-Hemmer (SSRI) und Selektive-Norepi nephrin-Reuptake-Hemmer (SNRI), welche üblicher- weise bei Depression, Panikstörungen und Zwangsstörun- gen eingesetzt werden, reduzieren signifikant die Häufig- keit von Hitzewallungen im Vergleich zu Plazebo. Diese sind als alternatives Behandlungskonzept bei vasomotori- schen Symptomen akzeptiert. (Sertraline to treat hot flas- hes: a randomized controlled, double-blind, crossover trial in a general population. Gordon PR, Menopause. 2006 July–Aug; 13(4):568–75; Menopausal hot flashes. RF Caspar, Uptodate).
Bei Patientinnen mit Tamoxifen zeigt sich in den Studien unter der Einnahme von Sertralin (50mg 1x/d) eine signi- fikante Reduktion der Häufigkeit von Hitzewallungen (Randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study of sertraline (Zoloft) for the treatment of hot flashes in women with early stage breast cancer taking tamoxi- fen. Kimmick GG, Breast J. 2006 March-April;
12(2):114–22). Es ist aber eine Interaktion am Cytochrom P450 Enzym zu bedenken: darüber wird sowohl Tamoxi- fen als auch die SSRI metabolisiert. Tamoxifen sollte daher nicht mit CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) oder CYP2D6-Inhibitoren (z.B. Paroxetin/Sertralin) kom- biniert werden, da eine Beeinflussung der Wirksamkeit von Tamoxifen wahrscheinlich ist. Es kommt zu einer fast 60 %igen Reduktion des aktiven Metaboliten Endoxifen durch eine Einnahme von SSRI (CYP2D6 genotype, anti- depressant use, and tamoxifen metabolism during adju- vant breast cancer treatment. Jin, Y, et al., J Natl Cancer Inst 2005; 97:30). Somit könnte die präventive Wirksam- keit nicht mehr gewährleistet sein. SSRI und SNRI sind aus diesem Grund eher bei Brustkrebspatientinnen ohne adjuvante endokrine Therapie oder unter Therapie mit einem Aromatasehemmer indiziert.
Gabapentin ist ein Antikonvulsivum, welches für die Be- handlung von Epilepsien und neuropatischen Schmerzen zugelassen ist. In der Dosierung von 300mg/d bis 600mg/d ist es eine effiziente Therapieoption zur Reduktion nächt-
licher Hitzewallungen, besonders bei abendlicher Einnah- me. Bei morgendlicher Einnahme sind nicht unwesent- liche Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Schwindel und Somnolenz zu beobachten. Bei einer Kombination mit Tamoxifen konnte keine Interaktion mit Cytochrom P450 nachgewiesen werden (Use of gabapentin in patients experiencing hot flashes. Brown JN, Pharmaco- therapy, 2009 Jan; 29(1):74–81).
Auch Clonidin zeigt in den meisten Studien eine effektive Reduktion von Hitzewallungen (Effect of clonidine on hot flashes in postmenopausal women. Laufer, LR, Obstet. Gynecol. 1982; 60:583). Es wird üblicherweise transdermal mit einem Patch appliziert, welcher 0.1mg/d freisetzt. Clonidin (Catapresan) ist ein zentral wirksamer Stimulator der alpha-adrenergen-Rezeptoren, welcher üblicherweise als Antihypertensivum eingesetzt wird.
Diese Eigenschaft kann insbesondere bei Patientinnen mit postmenopausalen Symptomen genutzt werden, welche bei bestehendem arteriellem Hypertonus einer antihyper- tensiven Therapie bedürfen. Unter einer adjuvanten Therapie mit Tamoxifen stellt Clonidin 0.1mg/d eine Therapieoption bei symptomatischen Hitzwallungen dar, da es effektiv die Frequenz an Hitzewallungen senkt und die Lebensqualität steigert (Oral clonidine in post- menopausal patients with breast cancer experiencing tamoxifen-induced hot flashes: a University of Rochester Cancer Center Community Clinical Oncology Program study. Pandya KJ, Ann Intern Med. 2000 May 16;
132(10):788–93).
Alternative Therapiemöglichkeiten
Es wird vermutet, dass etwa 50–75% der betroffenen Patientinnen alternative Methoden zur Besserung der Wechseljahresbeschwerden anwenden. Die meisten dieser Methoden sind jedoch in ihrer Wirksamkeit nicht bestä- tigt oder nur mangelhaft untersucht.
Die Therapie mit Phytoöstrogenen, z.B. die tägliche Ein-
nahme von Soja oder Rotklee Präparaten, erbrachte gegenüber Plazebo keine signifikante Besserung der Symptome. Laut einem Review der Cochrane Database und des JAMA liegt keine Evidenz für die Wirksamkeit von Phytoöstrogenen vor (Phytoestrogens for vasomotor menopausal symptoms. Lethaby AE, Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD001395; Nonhormonal therapies for menopausal hot flashes: systematic review and meta-analysis. Nelson HD, JAMA. 2006 May 3;
295(17):2057–71). Der nachgewiesene Plazeboeffekt darf jedoch nicht vernachlässigt werden (Effect of soy phyto- estrogens on hot flashes in postmenopausal women with breast cancer: a randomized, controlled clinical trial.
Van Patten CL, J. Clin. Oncol. 2002 March 15; 20(6):
1449–55).
Ein wichtiger Einwand gegen Phytoöstrogene bei Patien- tinnen mit Brustkrebs ist, dass Phytoöstrogene als selek- tive Östrogen-Rezeptor Modulatoren (SERM) wirken. Sie können partiell agonistische und antagonistische Wirkung an Östrogen Rezeptoren ausüben und somit die Wirksam- keit von Tamoxifen herabsetzen (Soy for breast cancer
survivors: a critical review of the literature. Messina, MJ, Loprinzi, CL., J Nutr 2001; 131:3095S.).
Die Trauben-Silberkerze (Cimifuga racemosa) ist eine pflanzliche, sehr häufig angewendete, alternative Thera- pieoption bei Wechseljahresbeschwerden. In grösseren Studien ist bisher jedoch keine signifikante langfristige Überlegenheit in der Verbesserung von Hitzewallungen gegenüber Plazebo nachgewiesen worden. Wegen des potentiellen östrogenen Effekts am Brustgewebe wird eine Anwendung bei Brustkrebspatientinnen als nur fraglich sicher eingestuft.
Eine weitere pflanzliche Alternative auf dem Markt stellt ein aus der Pflanze Hypericum perforatum (St. John`s wort) gewonnener Wirkstoff dar, welcher die Lebensqua- lität symptomatischer perimenopausaler Patientinnen laut neuester kleinerer Studien positiv beeinflusst. Es liegen jedoch noch keine ausreichenden Daten grösserer Studien vor (Effects of Hypericum perforatum (St. John’s wort) on hot flashes and quality of life in perimenopausal women: a randomized pilot trial. Al-Akoum M, Meno- pause. 2009 Feb 3.).
Abb. 2. Sojaschote
Abb. 2. Cimifuga racemosa
Lifestyle
Auch Änderungen im Lebensstil können zu einer Verbes- serung der postmenopausalen Symptome führen. Regel- mässige körperliche Bewegung, Reduktion von Über- gewicht, Einstellen von Nikotinabusus sowie Entspan- nungsübungen können sich positiv auswirken und sollten allen symptomatischen Patientinnen empfohlen werden (Treatment strategies for reducing the burden of meno- pause-associated vasomotor symptoms. Umland EM., J Manag Care Pharm. 2008 April; 14(3 Suppl):14–9).
Empfehlungen für die Praxis
Mit Mammakarzinom-Patientinnen, die unter milden Wechseljahres-Beschwerden leiden, sollten zunächst die
Empfehlungen bezüglich des Lebensstils besprochen wer- den. Sollte dies eine unzureichende Besserung erbringen, kann eine medikamentöse Therapie in Betracht gezogen werden. Brustkrebspatientinnen unter endokriner Thera- pie mit Tamoxifen sollten keine SSRI oder SNRI einneh- men. Clonidin (transdermal 0.1mg/d) oder Gabapentin (300–600mg zur Nacht p.o.) stellen Therapieoptionen dar.
Bei Patientinnen, welche nicht unter endokriner Therapie mit Tamoxifen stehen, kann zunächst ein Therapieversuch mit einem SSRI, wie beispielsweise Sertralin (50mg/d) oder Paroxetin (75mg/d) vorgenommen werden. Alter- nativ stehen ebenfalls Gabapentin oder Clonidin zur Verfügung.
Phytoöstrogene sollten eher zurückhaltend verwendet werden, da sie eine partielle SERM-Wirkung entwickeln können. Von einer hormonellen Therapie (systemisch und lokal) ist bei Brustkrebspatientinnen generell abzuraten.
