Archiv "Kardiotoxizität onkologischer Therapien" (07.03.2014)

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ÜBERSICHTSARBEIT

Kardiotoxizität onkologischer Therapien

Axel Schlitt, Karin Jordan, Dirk Vordermark, Jürgen Schwamborn, Thorsten Langer, Christoph Thomssen

ZUSAMMENFASSUNG

Einleitung: Nebenwirkungen wie die Kardiotoxizität begrenzen die Effizienz onkologischer Therapiestrategien.

Methode: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche unter anderem in der Datenbank PubMed unter Beachtung der Leitlinien der Arbeitsgemeinschaft der European Society of Cardiology, der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachge- sellschaften und der European Society of Medical Oncology.

Ergebnisse: Prospektive Studien konnten das Problem der Kardiotoxizität onkologischer Therapien nachweisen. Kardiotoxizität kann sich durch Herzrhyth- musstörungen, arterielle Hypertonie, Thrombembolien, Angina pectoris, Myo- kardinfarkt und Herzinsuffizienz manifestieren. Potenziell letale Komplikationen sind noch 40 Jahre nach einer Tumortherapie beschrieben worden. Bei Gabe des Anthrazyklins Doxorubicin (Dosis: 500 mg/m²) traten bei 4–36 % kardiale Komplikationen auf. Trastuzumab und Epirubicin führten je nach Dosierung in 1,7–5 % zu dosislimitierenden kardialen Ereignissen. Paclitaxel löste in 0,5 % der Fälle Bradykardien, Blockierung der Erregungsleitung oder Arrhythmien aus. Unter Sunitimib oder Sorafenib konnte bei 18 % eine klinische Symptoma- tik (Angina pectoris, Dyspnoe) festgestellt werden. 5-Fluoruracil kann bei The- rapiebeginn zu Angina pectoris und selten zu einem Myokardinfarkt führen. Die in früheren Jahren durchgeführte kardiale Bestrahlung kann auch 20 Jahre später kardiale Komplikationen nach sich ziehen. Die Möglichkeit der Prophyla- xe durch Dexrazoxan bei Anthrazyklintherapie ist stark eingeschränkt, jedoch zeigen erste Studien, dass die vorbeugende Therapie mit Betablockern/ACE- Hemmern die Wahrscheinlichkeit kardiotoxischer Nebenwirkungen reduziert.

Bei kardialen Komplikationen sind die allgemeinen Regeln zur Behandlung der jeweiligen Erkrankung zu beachten. Das Behandlungsprotokoll muss angepasst oder durch ein weniger kardiotoxisches Protokoll ersetzt werden.

Schlussfolgerung: Behandelnde Ärzte müssen die potenziell kardiotoxischen Nebenwirkungen einer onkologischen Therapie genau kennen und die Diagno- se frühzeitig stellen, um nicht den Erfolg der Krebstherapie zu gefährden.

►Zitierweise

Schlitt A, Jordan K, Vordermark D, Schwamborn J, Langer T, Thomssen C:

Cardiotoxicity and oncological treatments. Dtsch Arztebl Int 2014; 111(10):

161–8. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0161

D

ie Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit onkologischen Erkrankungen wurden in den vergangenen Jahren deutlich erweitert und diffe- renziert. So ermöglichen neu eingeführte sogenannte zielgerichtete Substanzen spezifischere Therapiean- sätze. Nebenwirkungen wie die Kardiotoxizität kön- nen den Einsatz der Therapien begrenzen (Tabelle 1) (1, 2).

Die akute Form der Kardiotoxizität – zum Beispiel Herzrhythmusstörungen während der Infusion mit Anthrazyklinen – wird von der chronischen Form – zum Beispiel Einschränkung der linksventrikulären Pumpfunktion mit klinischen Symptomen der Herz- schwäche noch Jahrzehnte nach Beendigung einer Therapie – unterschieden. Das Auftreten der chronischen Form hat ernsthafte Konsequenzen (2). Kardio- toxische Spätkomplikationen wurden 30 Jahre nach Anthrazyklineinsatz bei 8,3 % der Patienten beobachtet (3, 4). Die Gefahr dieser Nebenwirkung zeigte sich auch in einer 2,2- bis 13-prozentigen Letalität nach Therapie mit Hochdosis-5-Fluorouracil (5).

Der genaue Mechanismus der Kardiotoxizität ist für Anthrazykline am besten untersucht, hier bildet die Bindung an die Topoisomerase-2β die molkeula- re Basis (6). Kardiotoxizität kann durch kombinierte Therapien (zum Beispiel Anthrazykline + Trastuzu- mab) verstärkt werden (2, 6–8). Genetische Faktoren scheinen die Wahrscheinlichkeit für kardiotoxische Nebenwirkungen zu erhöhen (9).

Im Folgenden wird über die bedeutsame Neben- wirkung Kardiotoxizität, die häufig onkologische Therapien limitiert, berichtet. Im Fokus dieses Bei- trags stehen die Anthrazykline, der monoklonale An- tikörper Trastuzumab und die Strahlentherapie. Wei- terhin wird das Thema der Kardiotoxizität in der Be- handlung von Kindern mit malignen Erkrankungen in einem Abschnitt dargestellt.

Diagnostik

Eine kardiale Dysfunktion unter onkologischer The- rapie kann sich unterschiedlich manifestieren. Als frühe Formen sind zum Beispiel Herzrhythmusstö- rungen, EKG-Veränderungen und das Perikarditis- Myokarditis-Syndrom beschrieben (8). Die Kardio- myopathie in ihrer Spätform ist durch eine Reduk - tion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) mit der daraus resultierenden systolischen Herzin- suffizienz nachweisbar. Klinisch manifestiert sie sich wie andere Formen der Herzinsuffizienz durch

Paracelsus-Harz-Klinik Bad Suderode, Quedlinburg: Prof. Dr. med. habil. Schlitt, MHA, Dr. med. Schwamborn

Medizinische Fakultät der Martin Luther-Universität Halle-Wittenberg: Prof. Dr. med. habil. Schlitt, MHA Klinik und Poliklinik für Innere Medizin IV des Universitätsklinikums Halle (Saale) der

Martin Luther-Universität Halle-Wittenberg: PD Dr. med. habil. Jordan

Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie des Universitätsklinikums Halle (Saale) der Martin Luther-Universität Halle-Wittenberg: Dr. med. Vordermark

Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck: Prof. Dr. med. Langer

Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde des Universitätsklinikums Halle (Saale) der Martin Luther-Universität Halle-Wittenberg: Prof. Dr. med. Thomssen

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Einschränkung der Leistungsfähigkeit, Luftnot sowie Gewichtszunahme und Ödeme (8). Die Diagnose wird durch Anamnese und körperliche Untersuchung gestellt und mit dem Goldstandard der transthoraka- len Herzultraschalluntersuchung (Echokardiogra- phie) bestätigt. Eine Echokardiographie sollte potenziell vor jeder kardiotoxischen Chemotherapie durchgeführt werden (8, 10). Im Therapieverlauf sollte eine risikoadaptierte Verlaufskontrolle erfol- gen.

Sensitiver und reproduzierbarer für die Diagnose- stellung einer tumortherapieassoziierten Kardiotoxi- zität sind szintigraphische Untersuchungsmethoden und als ultima ratio die Endomyokardbiopsie. Beide Verfahren werden in der Praxis nicht routinemäßig eingesetzt, da das Szintigramm mit einer wesent - lichen Strahlenbelastung und die Endomyokard - biopsie mit der Gefahr lokaler Komplikationen sowie der Entstehung eines potenziell fatalen Perikardergusses assoziiert sind. Letzteres ist nur in Ausnahmefällen bei progredienten Verlaufsformen zur Verifizierung der Diagnose indiziert. Die Rolle der Kardio-Magnet - resonanztomographie (Kardio-MRT) als nichtinvasive Methode gilt es noch zu definieren (8, 10).

In den letzten Jahren haben verschiedene Autoren die Wertigkeit von Serummarkern in der Diagnose- stellung der Kardiotoxizität untersucht. Im Vorder- grund stehen hierbei die natriuretischen Peptide BNP und NT-proBNP und das kardiale Strukturprotein Troponin (8, 10). Diese sind etablierte Marker in der Diagnose- und Prognoseeinschätzung herzkranker

Patienten. Als prädiktive Marker in der Beurteilung der tumortherapie-induzierten Kardiomyopathie werden sie kontrovers diskutiert und sollten nicht zum Ausschluss oder zur Diagnose einer Kardiotoxi- zität verwendet werden (11–17).

Im klinischen Alltag ist bei allen Patienten auch noch Jahre und Jahrzehnte nach onkologischer The- rapie in ärztlichen Routineuntersuchungen auf potenziell kardiotoxische Komplikationen zu achten;

hier steht die Manifestation einer Herzinsuffizienz nach Anthrazyklintherapie mit Symptomen wie Leis- tungsminderung, Dyspnoe oder Ödemen weit im Vordergrund (13, 14).

Kardiotoxizität spezifischer Tumortherapien Anthrazykline

Anthrazykline, wie zum Beispiel Doxorubicin oder Epirubicin, sind häufig eingesetzte, hochwirksame Substanzen zur Behandlung maligner Erkrankungen.

Bezüglich des Nebenwirkungsprofiles stehen dabei die kardiotoxischen Nebenwirkungen im Vorder- grund. Gefürchtet wird vor allem die kongestive Kardiomyopathie mit Reduktion der LVEF, die auch 40 Jahre nach Anthrazyklinbehandlung in der Kind- heit (zum Beispiel wegen akuter lymphoblastischer Leukämie) (Grafik 1) auftreten kann (14, 18, 19).

Die genaue Wahrscheinlichkeit ist im Einzelfall schlecht abschätzbar, für Doxorubicin beispielsweise ist die Spanne des Auftretens kardialer Komplikatio- nen im Bereich von 4–36 % bei einer kumulativen Dosis von 500 mg/m² beschrieben (17).

Kumulative Wahrscheinlichkeit

keine Chemotherapie Chemotherapie 0,25

0,20

0,15

0,10

0,05

0

5 10 15 20 25 30 35 40 Zeit seit Diagnosestellung in Jahren

Ausgewertete Fälle keine Chemotherapie Chemotherapie

639 639 619 565 426 291 148 69 10 723 723 649 570 376 230 114 34 6 GRAFIK 1

Kumulative Inzidenz kardialer Ereignisse (akute Herzinsuffizienz, kardiale Isch ämie, Herzklappenerkrankungen, Arrhythmie und/

oder Perikarditis) bei Langzeitüberlebenden nach Krebserkrankung in der Kindheit (nach [e19]: van der Pal H, et al.: High risk of symptomatic cardiac events in childhood cancer survivors. J Clin Oncol 2012; 30:

1429–37. Abdruck mit freundlicher Genehmigung der American Society of Clinical Oncology. Die Autoren, Redakteure und Herausgeber des Beitrages, dem die vorliegende Grafik entnommen ist, sowie die Amerikanische Gesellschaft für klinische Onkologie [ASCO] zeichnen nicht verantwortlich für die Richtigkeit und Vollständigkeit von Übersetzungen).

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Risikofaktoren sind Alter, kardiale Vorschäden, Bestrahlung im Herzbereich, vor allem aber die kumulative Dosis der Anthrazykline (17).

Anthrazykline sollen nur nach genauer klinischer Untersuchung, einschließlich EKG und Echokardio- graphie mit Bestimmung der LVEF, appliziert werden (17). Für das liposomale Doxorubicin reicht die Daten- lage bei vielen Erkrankungen nicht aus, sein Einsatz ist aber bei bestimmten Indikationen berechtigt (18).

Trastuzumab

Der Antikörper Trastuzumab ist als Hemmstoff des Tyrosinkinase-assoziierten HER2-Rezeptors entwi- ckelt worden (20). In der Phase-II-Studie von Basel- ga et al. aus dem Jahr 1996 konnte erstmals die klinische Wirksamkeit von Trastuzumab gezeigt werden (21). Mittlerweile ist die Behandlung mit Trastuzu- mab beim HER2-positiven Mammakarzinom ein etabliertes Therapieverfahren. Bei der Zulassungs- studie von Trastuzumab bei Patienten mit metasta-

siertem Mammakarzinom fand sich allerdings gera - de bei der wirksamsten Kombination mit Anthrazy- klinen in 27 % der Fälle eine inakzeptabel hohe Rate kardialer Ereignisse (Herzinsuffizienz in den Stadien NYHA III und IV [NYHA, New York Heart Associa- tion]) im Vergleich zu 8 % bei der Kombination mit Paclitaxel (19). Um die Kardiotoxizität der Kombi- nation von Trastuzumab mit Anthrazyklinen zu quantifizieren, wurde von den deutschen Studien- gruppen die HERCULES-Studie zur Behandlung mit dem weniger kardiotoxischen Doxorubicin-Epimer Epirubicin, Cyclophosphamid und Trastuzumab ini- tiiert. Dabei wurde die Herzfunktion prospektiv mit- tels serieller Echokardiographien überprüft. Im Er- gebnis fand sich eine deutlich niedrigere Rate an dosislimitierenden kardialen Ereignisse von 1,7 % (bei 60 mg/m²) beziehungsweise 5 % (bei 90 mg/m² Epi- rubicin) nach fünf Jahren (22).

Bei HER2-Überexpression kann Trastuzumab die Sterberate im Vergleich zur alleinigen adjuvanten TABELLE 1

Assoziation onkologischer Therapien mit den Manifestationsformen der Kardiotoxizität (nach 5, 39, 40, e1-e8, e20, e21) Therapeutika

Anthrazykline Doxorubicin Epirubicin Idarubicin

Liposomale Anthrazykline Alkylanzien

Cyclophosphamid Ifosfamid Cisplatin Antimetabolite Clofarabine Capecitabine 5-Fluoruracil

Antimikrotubuläre Agenzien Docetaxel

Paclitaxel

Monoklonale Antikörper Bevacizumab Trastuzumab Proteasome-Inhibitoren Bortezomib

„small molecule“-Tyrosinkinase-Inhibitoren Dasatinib

Imatinib Lapatinib Sunitinib Erlotinib Sorafenib

Immunmodulatoren/Piperidindione Lenlidomid

Thalidomid Strahlentherapie

Einschränkungen der linksventrikulären

Funktion % 3–26 0,9–3,3

5–18 2 7–28

17 –

27 – – 2,3–8

– 1,7–3 2–28

2–5

0,5–1,7 2–4 1,5–2,2 2,7–11

– –

> 4

Kardiale Ischämien

%

– – – –

– – –

3–9 – 1–68 1–51,7

0,6–1,5 – –

– – – – 2,7–32,3

– – 1–13

Assoziation zur arteriellen Hypertonie

%

– – – –

– – –

– – – – –

4–35 – –

– – 5–47 – 17–43–

– – –

Assoziation Thrombembolien zu

%

– – – –

– – 8,5

– – – – –

12 –

–

– – – – 3,9–11

– 3–75 1–58

–

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Chemotherapie um ein Drittel senken (relatives Risi- ko [RR]: 0,66; 95-%-Konfidenzintervall: 0,57–0,77;

p < 0,00001); bei nodalpositiver Erkrankung sind dies absolut 8,8 % weniger Todesfälle innerhalb von 10 Jahren. Das Risiko schwerer kardialer Ereignisse wird aber um das 3- bis 5-fache gesteigert (auf 4 %) (Grafik 2) (23–27), davon betroffen sind vor allem Patientinnen mit vorbestehendem kardialem Risiko.

Im Gegensatz zu anthrazyklinbedingten Kardio- myopathien scheinen Trastuzumab-bedingte Kardio- myopathien reversibel zu sein; nach Beendigung der Therapie ist mit keiner weiteren Zunahme des Risi- kos zu rechnen (Grafik 2) (24).

Angesichts hoher Überlebensraten beim Mamma- karzinom wird es künftig die Aufgabe sein, die Indi- kationen zum Einsatz von Anthrazyklinen mit und ohne Trastuzumab gegenüber anderen, möglicher- weise weniger kardiotoxischen Kombinationsthera- pien zu prüfen, prädiktive Faktoren für das Anthra- zyklinansprechen und potenzielle Kardiotoxizitäten zu erarbeiten und damit die Behandlung individuel- ler zu gestalten.

Taxane, 5-Fluorouracil, Signaltransduktionsinhibitoren Eine kardiale Toxizität durch Paclitaxel zeigt sich in subakut oder akut auftretenden Bradykardien, Block- bildern, atrialen oder ventrikulären Arrhythmien (28). Die Inzidenz beträgt 0,5 % (28). Paclitaxel selbst induziert keine kongestive Herzinsuffizienz (26). Die Kombination von Paclitaxel mit Anthrazy- klinen potenziert jedoch eine anthrazyklinassoziierte kardiale Toxizität. Die Interaktion führt zu reduzier- ter Anthrazyklinelimination mit resultierenden höhe- ren Plasmaspiegeln (29).

Unter 5-Fluorouracil manifestieren sich kardiale Symptome im Allgemeinen in den ersten Stunden nach Therapiebeginn. Das häufigste Symptom sind reversible, typische Angina-pectoris-Beschwerden, beschrieben wurden jedoch auch Myokardinfark - te (30). Seltener sind komplexe Rhythmusstörungen.

Veränderungen im EKG können die klinische Symp- tomatik bis zu zehn Tage überdauern. Echokar - diographisch werden passagere regionale oder diffuse linksventrikuläre Kontraktilitätsstörungen beobachtet (31). Als wesentlicher Pathomechanis- mus der 5-Fluorouracil bedingten Kardiotoxizität werden koronare Vasospasmen diskutiert (32). Bei vorbestehender koronarer Herzerkrankung erhöht sich das Risiko für klinisch manifeste kardiale Ne- benwirkungen um den Faktor 6,83 (33). Das oral verfügbare Prodrug Capecitabin zeigt ähnliche kardiale Nebenwirkungen wie das parenterale 5-Fluor - ouracil (34).

Der Wachstumsfaktor „vascular endothelial growth factor“ (VEGF) und dessen Signalkaskaden spielen wahrscheinlich eine wichtige Rolle für die myokardiale Antwort auf akute und chronische Ischämien (32). Bei Bevacizumab, einem monoklo- nalen Antikörper gegen VEGF, werden neben einer arteriellen Hypertonie und arteriellen thrombemboli- schen Ereignissen myokardiale Dysfunktionen in circa 1,6 % der Fälle beschrieben (35, 36).

Sunitinib und Sorafenib als Multikinaseinhibito- ren hemmen auch den VEGF-Rezeptor (37). In einer prospektiven Untersuchung bei 74 Patienten, die ent- weder Sorafenib oder Sunitinib bekamen, wurde bei 34 % der Patienten ein kardiales Ereignis, bei 18 % der Patienten eine klinische Symptomatik (Angina pectoris, Dyspnoe) beobachtet. Echokardiographisch fand man bei 12 % der Patienten eine signifikante Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) oder eine regionale kontraktile Dysfunktion, EKG-Veränderungen waren bei 16 % der Patienten zu verzeichnen (38).

Strahlentherapie

Das Risiko einer Kardiotoxizität nach einer mit heutiger Technik durchgeführten Strahlentherapie im Thoraxbereich wird als gering angesehen, ist aber für die Betreuung von Langzeitüberlebenden – nach früherer Strahlentherapie mit heute obsoleten Methoden – relevant (39). Aufgrund der hohen Rate an Heilungen von Tumorerkrankungen liegen ins - Zeit seit Beginn der Trastuzumab-Therapie in Jahren

5

4

3

2

1

0

1 2 3 4 5 6 7 ACPH: 4,0 %

ACP: 1,3 %

p < 0,001; HR: 3,3 Patienten mit kardialen Ereignissen (%)

GRAFIK 2

Kumulative Inzidenz kardialer Ereignisse (akute Herzinsuffizienz oder Tod kardialer Ur- sache) in der National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-31 Studie (NSABP B-31). ACP: Doxorubicin, Cyclophosphamid, Paclitaxel; ACPH: Doxorubicin, Cyclophosphamid, Paclitaxel, Trastuzumab; HR, Hazard Ratio; (nach [24]: Romond EH, et al.: Seven-year-follow- up assessment of cardiac function in NSABP B-31, a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel [ACP] with ACP plus trastuzumab as adjuvant therapy for patients with node-positive, human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol 2012; 30: 3792–9. Abdruck mit freundlicher Genehmigung der American Society of Clinical Oncology. Die Autoren, Redakteure und Herausgeber des Beitra- ges, dem die vorliegende Grafik entnommen ist, sowie die Amerikanische Gesellschaft für klinische Onkologie [ASCO] zeichnen nicht verantwortlich für die Richtigkeit und Vollständig- keit von Übersetzungen).

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Kinderonkologische Perspektive

In der pädiatrischen Onkologie sind kardiotoxische Nebenwirkungen besonders relevant, da mittlerweile 80 % der onkologisch behandelten Kinder auch 15 Jahre nach der Therapie noch leben (Deutsches Kin- derkrebsregister: Jahresbericht, 2012). In der Be- handlung von Kindern mit malignen Erkrankungen ist insbesondere die durch Anthrazykline verursachte Kardiotoxizität relevant, unter anderem deshalb, weil in der Vergangenheit 40–50 % und mittlerweile 60 % dieser Kinder mit Anthrazyklinen behandelt werden (e8). Die bei Kindern oder in der Kindheit mit Anthrazyklinen behandelten Patienten gemelde- ten kumulativen Inzidenzen weisen eine breite Streu- ung auf, entsprechend der vielen unterschiedlichen Risikofaktoren für die Ausbildung der Kardiotoxizi- tät und unterschiedlicher Studiendesigns: Die Wahr- scheinlichkeit für das Auftreten einer Herzinsuffi- zienz ist im Bereich von 0–16 %, das von einer sub- klinischen Kardiotoxizität im Bereich von 0–57 % berichtet worden (e9).

Die bekannten Risikofaktoren für eine anthrazyklin - induzierte Kardiotoxizität im Kindes- und Jugend - alter sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Es sind leider ungenügende Daten zum Effekt unterschiedlicher Anthrazykline auf das Kardiotoxizi- tätsrisiko bei Kindern und Jugendlichen vorhanden (e10, e11). Ebenso fehlen Daten zur Wirkung protek- tiver Substanzen (e9) – mit der Ausnahme von Dex- razoxan, dessen Einsatz mittlerweile bei Kindern und Jugendlichen unter anderem aufgrund eines er- höhten Risikos für Zweitmalignome kontraindiziert ist (Fachinformation Dexrazoxan).

Eine echte Präventionsmöglichkeit fehlt somit in der pädiatrischen Population, daher ist es umso wichtiger diesen Patienten eine adäquate Nachsor- gung zukommen zu lassen und, falls nötig, sie früh- zeitig zu behandeln. Weiterhin gilt es künftig die Problematik der Kardiotoxizität in pädiatrischen Stu- dien zu untersuchen.

besondere zum Hodgkin-Lymphom und zum Mam- makarzinom umfangreiche Daten zu Langzeitrisi - ken hinsichtlich kardialer Morbidität und Mortalität vor (39).

Nach einer Mediastinalbestrahlung des Hodgkin- Lymphoms mit dem sogenannten „Mantelfeld“ mit typischen Dosen zwischen 30 und 42 Gy wurde nach mittlerer Nachbeobachtung von 11,2 Jahren eine Verdoppelung des relativen Risikos (RR: 1,9) für ischämische Herzerkrankungen ermittelt. Dieser Wert wurde überwiegend durch die Anzahl an Pa- tienten mit zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak- toren erklärt (40).

In einer Kardio-MRT-Untersuchung bei 20-Jah- res-Überlebenden nach Mantelfeldbestrahlung mit einer medianen Dosis von 40 Gy sowie Dosisüberhö- hungen im Bereich kardialer Strukturen wurden hä- modynamisch relevante Klappenschäden in 42 %, Perfusionsdefizite in 68 % und Hinweise auf abge- laufene Infarkte in 29 % der Fälle detektiert (e1).

Auch wenn eine direkte Beziehung der rekonstruier- ten Strahlendosis zu spezifischen pathologischen Be- funden nicht nachgewiesen werden konnte (e2), werden Dosen im Bereich von 40 Gy (Herzklappen), 35 Gy (Perikard, Myokard) sowie 30 Gy (Koronararte- rien) als kritisch angesehen. Bei Kombination mit Anthrazyklinen sind die Schwellen für kritische Do- sen niedriger (e3).

Eine massive Absenkung der Strahlendosis wurde insbesondere in der pädiatrischen Onkologie bereits realisiert. In der Langzeitnachsorge von 1 132 Kin- dern aus konsekutiven deutsch-österreichischen The- rapiestudien zum Hodgkin-Lymphom mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,1 Jahren konnte in 4,4 % der Fälle eine Herzerkrankung entdeckt werden, dabei handelte es sich bei zwei Dritteln um Herzklappenschäden, wobei kein Vergleich mit einer unbehandelten Kontrollgruppe vorlag (e4). Bei dem aktuell in der pädiatrischen Onkologie als Standard betrachteten Dosisbereich von 20 Gy wurde nur ein einziger Fall beobachtet, so dass das künftige Risiko für heute behandelte Patienten deutlich geringer ein- zuschätzen ist (e4).

In einer kürzlich veröffentlichten großen Fallkon- trollstudie stieg das Risiko einer ischämischen Herz- erkrankung proportional zur mittleren applizierten Strahlendosis am Herzen bis zu 20 Jahre nach der Strahlentherapie an, jedoch bei einem Beobach- tungszeitraum von 1958–2001 (e5). Insgesamt sind nach einer seit den 1990er Jahren üblichen CT-ge- planten Strahlenbehandlung des Mammakarzinoms am Linearbeschleuniger relevante Kardiotoxizitäten nicht mehr nachweisbar (e6, e7). Allerdings ist das Risiko der Kombination einer Radiotherapie mit potenziell kardiotoxischen Zytostatika oder Antikör- pern aufgrund der erforderlichen langen Nachbeob- achtungszeiten noch nicht abschließend beurteilbar.

Im Rahmen der Bestrahlungsplanung ist deshalb eine weitgehende Dosisentlastung kardialer Strukturen immer anzustreben.

TABELLE 2

Bekannte signifikante Risikofaktoren für ein Anthrazyklin-induziertes klinisches Herzversagen bei Kindern und Jugendlichen (4, e19, e20, e22)

95-%-KI: 95-%-Konfidenzintervall Risikofaktor kardiale Bestrahlung Alter kumulative Anthrazyklindosis Geschlecht

Absolutes Risiko kardiale Bestrahlung: 27,3 % keine kardiale Bestrahlung: 2,5 %

< 15 Jahre: 1,6 %

= 15 Jahre: 0,69 %

≥ 500 mg/m²: 2,4 %

< 500 mg/m²: 0,9 % weiblich: 1,5 % männlich: 0,7 %

Relatives Risiko

11,1 2,3 2,6 2,1

95-%-KI 3,7–33,5 1,4–4 1,1–6 1,3–3,5

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Monitoring, Prophylaxe und Therapie Monitoring

Zur Erkennung kardiotoxischer Nebenwirkungen stehen folgende Maßnahmen zur Verfügung:

●

die Anamnese (der Risikofaktoren sowie kardialer Symptome wie Dyspnoe oder Leistungs- einschränkung)

●

die klinische Untersuchung (auf Vorliegen von Ödemen)

●

^{das EKG}

●

die Echokardiographie als Goldstandard.

In der Echokardiographie ist die Einschränkung der linksventrikulären Ejektionsfraktion unter den Norm- bereich von 55 % oder > 10 % im Vergleich zum Vorbe- fund sowie der Nachweis regionaler Wandbewegungs- störungen als krankhaft anzusehen (15, 16). Vor, wäh- rend und nach potenziell kardiotoxischer Therapie wer-

den echokardiographische Kontrollen in kurzen Ab- ständen empfohlen, wobei die Häufigkeit der Schwere und Dynamik der Erkrankung angepasst werden sollte (e12). Einen Vorschlag zum diagnostischen und therapeutischen Vorgehen zeigt Grafik 3 (nach e13).

Prophylaxe/kardioprotektive Substanzen

Oxidativer Stress war in der Literatur als die wahr- scheinlichste Ursache der Anthrazyklininduzierten Kardiomyopathie angesehen worden. Antioxidanzien und Radikalfänger zeigten jedoch keine Wirkung (2).

Als mögliche Option wird Dexrazoxan diskutiert.

Dexrazoxan ist ein intrazellulärer Eisenchelatbild- ner, der zur Prophylaxe der anthrazyklininduzierten Kardiomyopathie bei Patienten mit Mammakarzi- nom zugelassen ist. Eine der potenziellen Nebenwir- kungen sind Herzrhythmusstörungen wie Tachykar- dien (Fachinformation Dexrazoxan). In einer Cochra- ne-Analyse aus dem Jahr 2011 konnte gezeigt werden, dass in randomisierten Studien Dexrazoxan zur Prävention der Kardiotoxizität bei Erwachsenen mit Mammakarzinom oder Weichteilsarkomen geeignet ist (relative Risikoreduktion: 0,29; 95-%-Konfidenz- intervall: 0,20–0,41), ohne Hinweis auf eine vermin- derte Wirksamkeit der Therapie oder eine höhere Wahrscheinlichkeit für Zweittumoren (e9).

In einer weiteren Übersichtsarbeit zeigten sich nach Dexrazoxan-Behandlung bei Kindern eine Ver- dreifachung der Inzidenz von Neoplasien sowie schwerwiegende Myelosuppressionen und Infektio- nen (e14). Dexrazoxan ist laut deutscher Fachinfor- mation bei einem Lebensalter unter 18 Jahren kontraindiziert (Fachinformation Dexrazoxan).

Therapie

Ist die schwerwiegendste Form der Kardiotoxizität, die symptomatische linksventrikuläre, systolische Herzinsuffizienz eingetreten, muss die onkologische Therapie angepasst werden. Hier sollte die Verwen- dung weniger kardiotoxischer Therapieschemata (zum Beispiel liposomale Anthrazykline oder anthra- zyklinfreie Schemata) diskutiert werden. Weiterhin gilt es, die Patienten entsprechend den allgemeinen Regeln zur Behandlung der systolischen Herzinsuffi- zienz zu therapieren. Hierbei stehen in der Pharma- kotherapie ACE-Hemmer (bei Unverträglichkeit An- giotensin-Rezeptor-Blocker) und Betablocker im Vordergrund. Ziele sind, einen Blutdruck < 140/90 mm Hg und eine Herzfrequenz < 70 Schlägen/Minu- te unter Steigerung bis zur maximal verträglichen Dosis zu erreichen (e15). Eine potenziell interessan- te Option stellt der Angiotensin-Rezeptor-Blocker Telmisartan dar, der in einer kleineren randomisierten Studie zu einer Reversibilität der myokardialen Funktionsstörung führte (e16).

Andere Substanzen, die angewendet werden kön- nen, sind Aldosteronantagonisten, Digitalisglykosi- de, Diuretika und Ivabradin (e15–e20).

Allgemeine Therapiemaßnahmen entsprechend der Leitlinien sind unter anderem Flüssigkeitsrestriktion Anamnese, körperliche Untersuchung, EKG,

Echokardiographie

kein pathologischer Befund

erneute Untersuchung nach zwölf Wochen

kein pathologischer Befund

erneute Untersuchungen nach 12 Wochen bis zum Ende der Therapie

pathologischer Befund z.B. LVEF < 55 %

Abwägung von Nutzen und Risiko

erneute Untersuchung nach 4 Wochen

asymptomatische Pathologie (z.B. Abfall

der LVEF > 10 %)

kardiale Symptomatik mit oder ohne Abfall der LVEF

Initiierung einer Therapie (Betablocker, ACE-Hemmer, u.a.) und Diskussion der Fortführung vs. Umstellung der onkologischen

Therapie (z.B. liposomale Anthrazycline)

erneute Untersuchung nach 4 Wochen

erneute Untersuchung nach 4 Wochen bis zum Ende der Therapie falls keine Verschlechterung, bei weiterer Verschlechterung

Abbruch der Therapie diskutieren

Verlaufskontrollen im Rahmen der onkologischen Nachsorge, wenigstens

jährliche kardiologische Kontrolle für mindestens 3 Jahre Therapiebeginn

GRAFIK 3

Vorschlag zum diagnostischen und therapeutischen Vorgehen unter kardiotoxischer Therapie (adaptiert nach [e13]). LVEF, linksventrikuläre Ejektionsfraktion

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(circa 1,5 L/Tag), körperliche Bewegung und gesunde Ernährung (beispielsweise Salzrestriktion) (e14–e18).

Weiterhin müssen differenzialdiagnostisch andere Ursachen, die zur Einschränkung der linksventriku- lären Ejektionsfraktion führen, wie koronare Herzer- krankung oder Myokarditis, in Betracht gezogen und gegebenenfalls in den Diagnose-Algorithmus einbe- zogen werden (Linksherzkatheteruntersuchung, Kar- dio-MRT) (e18).

In einer Pilotstudie mit 90 an Leukämie oder anderen malignen Blutzellerkrankungen leidenden Pa- tienten, die ein prophylaktisches Therapieregime, bestehend aus Enalapril/Carvedilol oder Placebo, er- hielten, konnte der kombinierte Endpunkt aus Ver- schlechterung der linksventrikulären Funktion, Herzinsuffizienz und Gesamtmortalität nach sechs Monaten (6,7 % Verum versus 22 % Placebo) durch die Gabe von Enalapril/Carvedilol signifikant reduziert werden (e17).

Prof. Thomssen wurde honoriert für Beratertätigkeiten (Advisory Board) von den Firmen Roche, Pfizer, AstraZeneca, Novartis, Celgene und Genomic Health. Er bekam Kongressgebühren- und Reisekostenerstattung sowie Vortragshonorare von den Firmen Roche, Pfizer, Novartis, Celgene und Genomic Health.

Prof. Vordermark bekam Vortragshonorare für Referententätigkeit von den Fir- men Roche, Bristol-Myers Squibb, Lilly und Astra Zeneca.

Frau PD Dr. Jordan bekam Vortragshonorare für Referententätigkeit von den Firmen MSD, Amgen, Helsinn, Riemser und TRM.

Dr. Schwamborn und Prof. Langer erklären, dass kein Interessenkonflikt be- steht.

Manuskriptdaten

eingereicht: 24. 6. 2013, revidierte Fassung angenommen: 13. 1. 2014

LITERATUR

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Interessenkonflikt

Prof. Schlitt wurde honoriert für Beratertätigkeit (Advisory Board) von der Firma Boehringer Ingelheim. Er bekam Vortragshonorare und erhielt Kongressgebühren- und Reisekostenerstattung von den Firmen Sanofi-Aventis, Servier, Boehringer Ingelheim und Bayer AG. Studien - unterstützung (Drittmittel) wurde ihm zuteil von den Firmen GSK, Sanofi-Aventis, Mitsubishi, Endotis, Bayer AG, Boehringer Ingelheim, Novartis, Actelion und BMS.

KERNAUSSAGEN

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In den letzten Jahren ist es gelungen, die Letalität maligner Tumoren durch mulitmodale Therapiestrate- gien zu reduzieren.

●

Therapielimitierend kann die durch Chemotherapeu- tika und zielgerichtete Substanzen (zum Beispiel Trastuzumab) bedingte Nebenwirkung der Kardioto- xizität sein.

●

Mit den aktuell eingesetzten Techniken der moder- nen Strahlentherapie spielt die radiogene Kardiotoxi- zität nur noch bei pulmonalen oder mediastinalen Tu- moren eine Rolle.

●

Zur Diagnosestellung der Kardiotoxizität gilt als Goldstandard die Echokardiographie, die Wertigkeit von Biomarkern ist umstritten.

●

Individualisierte Therapieprotokolle unter Verwen- dung weniger kardiotoxischer Substanzen (liposomale Anthrazykline) reduzieren das Risiko, Dexrazoxan (nur bei Anthrazyklintherapie oder anthrazyklinfreien Regime) kann unter strenger Abwägung bei Patien- ten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Mam- makarzinom eingesetzt werden.

●

Im Verlauf einer Therapie kann die Anpassung der onkologischen Medikation notwendig sein. Allgemei- ne Regeln zur Behandlung der systolischen Herz- schwäche sind zu beachten.

(8)

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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. habil. Axel Schlitt, MHA Paracelsus Harz-Klinik Bad Suderode Paracelsusstraße 1, 06485 Quedlinburg prof.dr.axel.schlitt@paracelsus-kliniken.de

Zitierweise

Schlitt A, Jordan K, Vordermark D, Schwamborn J, Langer T, Thomssen C:

Cardiotoxicity and oncological treatments. Dtsch Arztebl Int 2014; 111(10):

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@

Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:

www.aerzteblatt.de/lit1014

The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt-international.de

(9)

ÜBERSICHTSARBEIT

Kardiotoxizität onkologischer Therapien

Axel Schlitt, Karin Jordan, Dirk Vordermark, Jürgen Schwamborn, Thorsten Langer, Christoph Thomssen

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