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ÜBERSICHTSAUFSATZ
Die biologischen Wirkungen des Ultraschalls lassen sich im we- sentlichen auf vier physikalisch- chemische Primärwirkungen zu- rückführen, deren Kenntnis für das Verständnis biologischer Ul- traschalleffekte unerläßlich ist.
1. Primärwirkungen 1.1. Wärmewirkung
Ultraschall wird im Gewebe absor- biert und in Wärme umgewandelt.
Der Grad der Erwärmung ist ab- hängig von der Ultraschallintensi- tät, der Beschallungsdauer, dem Absorptionskoeffizienten und der Wärmeleitfähigkeit des jeweiligen Gewebes sowie von der Kapazität des Wärmeabtransports über das Blut. Die Absorption nimmt mit steigender Frequenz zu, Knochen absorbiert stark, Fett kaum. Ober- flächliche Schichten werden stär- ker erwärmt als tiefe. Ultraschall höherer Intensität kann daher the- rapeutisch genutzt werden. Bei diagnostischen Intensitäten spielt die Wärmewirkung des Ultra- schalls keine Rolle (17; 18)*).
1.2. Kavitation
In Flüssigkeiten und Geweben kann Ultraschall in der Sogphase die Bildung von Gasblasen indu- zieren (Kavitation). Diese können
in der Druckphase kollabieren, wobei eng begrenzt hohe Druck- werte und Temperaturen auftre- ten; sie können stabil bleiben und in Resonanz mit dem Ultraschall- feld oszillieren oder bei höheren Intensitäten wachsen und zu Zell- und Gewebezerreißungen führen.
Dieses Phänomen setzt zumin- dest therapeutische Intensitäten voraus. Ist jedoch erst einmal eine solche Gasblase vorhanden, so läßt sie sich mit Dauerschall rela- tiv geringer Intensität in Schwin- gung halten (16).
1.3. Microstreaming
Derartig oszillierende ' Blasen schwingen in der Regel nicht sphärisch symmetrisch. Infolge- dessen entstehen Druckdifferen- zen und dadurch Flüssigkeits- und Plasmabewegungen, die als Mi- crostreaming bezeichnet werden.
Dabei entstehen Scherkräfte, bei denen Membran- oder Zellschä- den nicht ausgeschlossen werden können, und außerdem lokal be- grenzt starke Temperaturerhö- hungen. Aus diesen Gründen sind Blasen in Dauerschallfeldern als bedenklich anzusehen (21; 22).
1.4. Chemische Wirkungen Ultraschall ist imstande, Makro- moleküle zu depolymerisieren.
Die Ultraschall-Diagnostik gilt heute allgemein als un- schädlich, da seit der Ein- führung vor 25 Jahren keine negativen Nachwirkungen bekannt geworden sind. Das entbindet die Anwender je- doch nicht von der Pflicht, neue relevante Untersu- chungen über Ultraschall- Bioeffekte systematisch zu sichten und die vermutete Harmlosigkeit der sonogra- phischen Diagnoseverfahren permanent zu überprüfen.
Dieser Effekt, der unabhängig von der Auslösung von Kavitationen zu sein scheint, wurde unter ande-
rem an verschiedenen Proteinen und auch an isolierter Desoxyribo- nukleinsäure (DNA) nachgewie- sen. Voraussetzung ist vermutlich eine größere räumliche Ausdeh- nung der betroffenen Moleküle, damit die gesamte mechanische Energie einer Wellenlänge wirk- sam werden kann. Diese Voraus- setzung ist bei zellulärer DNA nicht gegeben (Übersichten über die chemischen Ultraschallwir- kungen bei 11 und 15).
Diese Primärwirkungen sind sämt- lich abhängig von der jeweiligen Ultraschallintensität und -fre- quenz und von verschiedenen, weiteren Randbedingungen. Sie treten daher nicht immer auf. Aus diesem Grund sind für Bioeffekte Schwellenwerte der Intensität an- zunehmen, die je nach Art der Wirkung, der Ultraschallqualität und dem experimentellen Ansatz unterschiedlich sein können.
Ultraschall unterscheidet sich da- mit wesentlich von ionisierenden Strahlen, bei denen die physika- lisch-chemischen Primärwirkun- gen dosis- und intensitätsunab- hängig gleichbleiben (21).
") Die in Klammern stehenden Ziffern bezie- hen sich auf das Literaturverzeichnis des Sonderdrucks.
SONOGRAPHIE-SERIE
Ultraschall in der Medizin:
Biologische Wirkungen und Sicherheitsaspekte
Hans-Dieter Rott
Aus dem Institut für Humangenetik und Anthropologie (Direktor: Professor Dr. med. Rudolf A. Pfeiffer)
der Universität Erlangen-Nürnberg
Ausgabe A 81. Jahrgang Heft 14 vom 6. April 1984 (61) 1071
Ultraschall-Bioeffekte
2. Biologische Wirkungen Die Literatur über biologische Ul- traschallwirkungen ist so umfang- reich, daß deren gesamte Bespre- chung den Rahmen dieses Bei- trags sprengen würde. Hier soll daher auf diejenigen Wirkungen eingegangen werden, die ein ge- sundheitliches Risiko beinhalten.
Entzündung, Blutung, Nekrose sowie Teratogenität und Mutage- nität sind als negative Effekte all- gemein akzeptiert.
2.1. Zell- und Gewebeschäden Untersuchungen auf eine gewe- beschädigende Wirkung wurden bereits vor 30 Jahren durchge- führt, als die Ultraschalldiagnostik noch nicht entwickelt war (Einzel- heiten bei 7). Dabei wurden im Tierversuch teilweise lntensitäten verwendet, die weit über den the- rapeutischen Anwendungsbe- reich hinausgehen.
Insgesamt ergeben die jetzt vor- liegenden Untersuchungen, daß je nach Intensität, Frequenz und Dauer der Beschallung thermi- sche Wirkungen von der Hyper- ämie bis zur Nekrose und Hämor- rhagien infolge von Gewebszer- reißungen durch Kavitationen auf- treten können. Voraussetzungen dazu sind lntensitäten im thera- peutischen Bereich und darüber im unbewegten Schallfeld. Ultra- strukturell ließen sich bei ln-vitra- und ln-vive-Versuchen Alteratio- nen aller Zellorganellen nachwe·i- sen, wobei membranäse Struktu- ren wie Mitochondrien und das endoplasmatische Retikulum be- sonders anfällig waren.
Diagnostische Ultraschallintensi- täten reichen für die Auslösung derartiger Läsionen nicht aus (8; 21 ). Das Proliferationsverhalten kann gleichermaßen gehemmt oder gefördert werden, wobei an- scheinend die Wärmewirkung nicht die einzige Einflußgröße ist.
So wurde durch Ultraschall die Proteinsynthese kultivierter Fi- broblasten stimuliert, die Regene- ration von Gewebedefekten am
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Teratogene Wirkung: Störung der Embryonalentwicklung durch äußere Einflüsse
Folgen: Abort, Totgeburt, Mißbildung Beispiele: Thalidomid-, Röteln-
und Alkoholembryopathie
~ Teratogen geschädigte Menschen sind genetisch nicht belastet und bekommen gesunde Kinder
Mutagene Wirkung: Auslösung von Mutationen, d. h. persistieren- den Änderungen der Erbinformation
Folgen:
C> in Somazellen: Zelltod, maligne Entartung
C> Keimzellen: Abort, Mißbildung, Erbleiden,
auch noch nach mehreren Generationen Tabelle 1: Im Tierversuch nachgewiesene Wirkungenaufgrund von Hyperthermien
Mutationstyp Nachweis
Punktmutationen:
Einzeller Veränderte Stoffwechselleistungen in bakteriologischen Tests u. a.
Mehrzeller Beschallung der Gonaden männ- licher und/oder weiblicher nicht trächtiger Tiere; anschließend Paa- rung und Untersuchung der Nach- kommen
Chromosomenmutation:
(Strukturelle
Chromosomenaberration) Genommutation:
(Numerische
Chromosomenaberration)
in vitro und in vivo direkt mikroskopisch
in-vitro und in-vivo direkt mikroskopisch
Tabelle 2: Untersuchungen an Zellen auf mutagene Ultraschallwirkungen Kaninchenohr gefördert und die
Heilung variköser Ulzera be- schleunigt (2).
2.2. Teratogenität
Die teratogene Wirksamkeit (Ta- belle 1) wurde mit Einführung der Sonographie aktuell und· daher ausgedehnt untersucht. Im Tier- versuch konnte eine derartige Wirkung bei der Maus dann nach- gewiesen werden, wenn das Mut- tertier über 41° C aufgeheizt wor- den war. Dazu reichte eine Be- schallung mit 3 W/cm2 über fünf Minuten. Als Folge traten Anenze-
phalien, Gaumenspalten und Ske- lettanomalien auf, wie sie auch bei anders verursachten Hyper- thermien ausgelöst werden kön- nen. Dieser teratogene Effekt ist daher als rein thermisch bedingt anzusehen (4; 5; 9), mit diagnosti- schen Ultraschallintensitäten war er nie auslösbar. Nachuntersu- chungen von exponierten menschlichen Feten ergaben ebenfalls keine Auffälligkeiten:
Aborte und Mißbildungen traten nicht vermehrt auf, und die kör- perliche und geistige Entwicklung der Kinder verlief unauffäliig (Übersichten bei 12 und 21 ).
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2.3. Mutagenität
Untersuchungen auf eine mutage- ne Ultraschallwirkung liegen in großer Zahl vor, wobei Bakterien, Pflanzen, Insekten, Laborsäuger sowie tierische und menschliche Zellen in Kultur als Testobjekte benutzt wurden. Beschallt wurde mit Impuls- und Dauerschall auch weit höherer als therapeutischer lntensitäten; untersucht wurde auf Punkt-, Chromosomen- und Genommutationen (Tabelle 2).
Bei Pflanzen und Insekten wurden wiederholt nach Beschallung mit niedrigen Frequenzen (unter 0,8 MHz) und therapeutischen lnten- sitäten vermehrt Punkt- und Chro- mosomenaberrationen gefunden.
Diese Beobachtung wird auf die Tatsache zurückgeführt, daß die- se Organismen mit luftgefüllten Hohlräumen durchsetzt sind und damit die Voraussetzungen für diejenigen Schädigungsmöglich- keiten geben, die unter 1.3. (Mi- crostreaming) beschrieben sind. Bei den übrigen Testobjekten war eine mutagene Wirkung nie nach- weisbar, obwohl die Beschal- lungsintensitäten teilweise um Zehnerpotenzen über denjenigen der diagnostischen Verfahren la- gen (12). Nach all diesen Befun- den wirkt Ultraschall beim Men- schen nicht mutagen. Erwähnens- wert ist in diesem Zusammenhang die Diskussion um die SCE's (Si- ster C11romatid Exchanges). Man versteht darunter den Austausch von Schwesterchromatiden an ho- mologen Stellen innerhalb eines Chromosoms. Dieses Phänomen, das dem Crossing-over der Meio- se ähnlich zu sein scheint und das sich färbarisch darstellen läßt, wird als Hinweis für spezifische Veränderungen an der DNA ange- sehen. Als Indikator für mutagene Effekte sind die SCE's umstritten (3). Die ersten Befunde von Lie- beskind und Mitarb. (10), die eine solche SCE-induzierende Ultra- schallwirkung vermuten ließen, konnten später von verschiede- nen Arbeitsgruppen nicht bestä- tigt werden (13). Die Frage, ob Ul- traschall comutagen wirken kann, d. h. die Wirkung einer bekannten
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Feststellung über biologi·
sehe Ultraschallwirkungen bei Säugern in vivo - AIUM·
Statement, Stand 1982 Im Frequenzbereich von we- nigen Mega-Hertz hat es bis jetzt keine gesicherten, ein- deutigen biologischen Wir- kungen gegeben, wenn Säu- getiergewebe lntensitäten1)
unter 100 mW/cm2 ausgesetzt war. Solche Wirkungen konn- ten auch bei höheren lntensi- täten dann nicht gefunden werden, wenn bei Beschal- lungszeiten2) von weniger als 500 secund mehr als einer sec das Produkt aus lntensität1)
und Beschallungszeit2) kleiner als 50 Joule/cm2 war.
1) Räumlicher Spitzenwert, zeitlicher Mittelwert, gemessen im freien Feld in Wasser
2) Gesamtzeit; sie umfaßt die An-und Auszeit beim Impulsschall
Tabelle 3
m\-ltagenen Noxe verstärkt, ohne selbst Mutationen auszulösen, ist noch nicht hinreichend unter- sucht. Erste Befunde sprechen dafür, daß Dauerschall einer In- tensität über 1 W/cm2 die mutage- ne Wirkung ionisiere.nder Strah- len verstärkt, wenn die Beschal- lung innerhalb von zwei Stunden nach der Bestrahlung erfolgt,: Vor- herige Ultraschallapplikation hat anscheinend keinen derartigen Einfluß (Übersicht bei 14). Impuls- schall ist in dieser Hinsicht nicht untersucht
2.4. Sonstige Wirkungen
Neben den referierten Arbeiten existiert eine Unzahl von ln-vitra- und In-vive-Untersuchungen über sonstige biologische Wirkungen, die natürlich unter dem Aspekt ei- nes gesundheitlichen Risikos in- terpretiert werden müssen, die aber nicht unreflektiert als Schä- digungsnachweis angesehen wer- den dürfen. Diese Arbeiten hier zu referieren, würde den Rahmen
U ltraschaii-Bioeffekte
dieser Übersicht sprengen. Ein- zelheiten finden sich bei 7, 21, 22.
3. Kumulation
Kumulative Effekte bei langdau- ernder Beschallung mit niedrigen lntensitäten sind wiederholt dis- kutiert worden. Eine solche Wir- kung tritt bei der Applikation phy- sikalischer Energie dann auf, wenn auch minimale Dosen persi- stierende biologische Wirkungen haben. Dieser Sachverhalt ist für die ionisierenden Strahlen mit de- ren Mutagenität gegeben. Beim Ultraschall ist jedoch nach dem eingangs Gesagten unterhalb be- stimmter Intensitätsschwellen kein biologischer Effekt anzuneh- men und daher auch keine Kumu- lation zu erwarten. Derartiges konnte denn auch bisher bei Langzeitversuchen nicht beob- achtet werden. Eine Vorschrift zeitlicher Begrenzung von Ultra- schalluntersuchungen würde da- her, solange der Nachweis von persistierenden Bioeffekten fehlt, spekulativ sein und jeglicher sachlichen Basis entbehren.
4. Zum Problem
der Sicherheitsbereiche
Da Ultraschall höherer Intensität offensichtlich Schäden zu setzen vermag, wurde verschiedentlich die Abgrenzung von Sicherheits- bereichen gefordert und auch ver- sucht (19; 20) Zur Zeit besteht je- doch kein allgemeiner Konsens darüber, ob diese Forderung sinn- voll ist Gegen ein solches Vorge- hen spricht, zumindest zur Zeit, ..". daß viele der vorliegenden Be- funde über Ultraschall-Bioeffekte noch nicht von anderen, unabhän- gigen Arbeitsgruppen überprüft und bestätigt wurden,
..". daß die meisten Befunde sich auf In-vitra- oder Tierversuche be- ziehen und nicht immer klar ist, inwieweit daraus Folgerungen für ln-vivo-Effekte beim Menschen gezogen werden dürfen,
Ausgabe A 81. Jahrgang Heft 14 vom 6. April 1984 (65) 1073
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U ltraschall-8 ioeffekte
~ daß die Experimente, die zu nachweisbaren Bioeffekten führ- ten, nicht primär dazu angelegt waren, Grenzwerte zu erfassen,
~ daß nicht auszuschließen ist, daß spätere Untersuchungen mit sensibleren Methoden Wirkungen erfassen, die jetzt noch nicht be- kannt sind und
~ daß organspezifisch unter- schiedliche Sensibilitäten nicht auszuschließen sind.
Diese Vorbehalte gegen die For- mulierung von Sicherheitsberei- chen entbinden jedoch nicht von der Pflicht, die Literatur über Ul- traschaii-Bioeffekte unter dem Aspekt der Schädigungsmöglich- keiten permanent und systema- tisch zu sichten. Dieser Notwen- digkeit hat das American Institute for Ultrasound in Medicine (AIUM) entsprochen und 1976 nach Sich- tung der relevanten Publikationen eine Feststellung getroffen, die als AIUM-Statement bekannt ge- worden ist. Dieses Statement wur- de 1978 überarbeitet (1) und 1982 erneut bestätigt. Der genaue Text der letzten Fassung ist aus Tabel- le 3 ersichtlich (Übersetzung vom Verfasser). Diese Feststellung will verstanden werden als Übersicht und Zusammenfassung der vorlie- genden Befunde über In-vive-Wir- kungen bei Säugern, keinesfalls aber als Abgrenzung eines Si- cherheitsbereichs. Das Statement besagt weder, daß Ultraschall un- terhalb der genannten Grenze si- cher harmlos sei, noch, daß ober- halb dieser Grenzen Schäden auf- treten müssen. Dennoch darf das AIUM-Statement bei Fragen der Risiken der Ultraschallanwen- dung als zur Zeit beste Orientie- rungshilfe angesehen werden. Die derzeit im Handel befindlichen Sonographiegeräte arbeiten, so- weit Angaben der Hersteller vor- liegen, unterhalb des von AIUM gesetzten lntensitätswertes. Im therapeutischen Bereich ist dage- gen ein biologischer Effekt er- wünscht. Ultraschall darf als eine Form der Wärmetherapie angese- hen werden, deren Vorteil darin besteht, daß die Wärme im absor-
bierenden Gewebe entsteht. ln- tensitäten von 0,1 bis 3 W/cm2 rei- chen aus, höhere lntensitäten bringen keine zusätzlichen Vortei- le. Diese Behandlungsart sollte je- doch nicht oder nur mit größter Zurückhaltung angewendet wer- den
~ am graviden Uterus, da Hyper- thermie teratogen wirken kann. Das schließt die Behandlung. an- derer Körperteile nicht aus;
~ am jugendlichen Knochen, ins- besondere im Bereich der Meta- physen, da Knochen besonders stark absorbiert und Wachstums- störungen infolge Überhitzung nicht auszuschließen sind;
~ am Herzen, da unter Beschal- lung Kavitationen im Blut ausge- löst oder verstärkt werden könn- ten (21 ).
5. Schlußbemerkungen
Ultraschall wird seit über 25 Jah- ren diagnostisch eingesetzt, ohne daß bisher nachteilige Wirkungen auf den Patienten oder den An- wender nachweisbar waren. Es wird daher heute allgemein ange- nommen, daß die diagnostischen Ultraschallverfahren mit den der- zeitig verwendeten Ultraschall- qualitäten harmlos und mit kei- nem gesundheitlichen Risiko ver- bunden sind. Diese Einstellung beruht auf dem derzeitigen Wis- sensstand. Zukünftige, neue Er- kenntnisse über andere, jetzt noch unbekannte Bioeffekte sind aber nicht auszuschließen. Im- merhin kann festgestellt werden, daß bei vernünftiger Anwendung die offensichtlichen Vorteile für den Patienten gegenüber poten- tiellen Risiken weit überwiegen.
Anschrift des Verfassers:
Professor Dr. med.
Hans-Dieter Rott
Institut für Humangenetik und Anthropologie der Universität Erlangen-Nürnberg Bismarckstraße 10, 8520 Erlangen 1074 (66) Heft 14 vom 6. April1984 81. Jahrgang Ausgabe A
FÜR SIE GELESEN
Apolipoprotein (Al) und koronare
Herzkrankheit
Die Konzentrationen von HDL- Apolipoprotein Al und HOL-Chole- sterin sind bei Patienten mit koro- narer Herzkrankheit signifikant er- niedrigt. ln einer Studie von Ma- ciejko et al. wurde HDL-Apoli- poprotein Al als potentester Dis- kriminator für Koronarsklerose und sogar als entscheidendes Kri- terium für die Indikation einer Ko- ronarang iog raph ie dargestellt.
Andere Wissenschaftler sind der Meinung, daß LDL-Apolipoprotein B oder das Verhältnis von HDL- Apolipoprotein Al zu LDL-Apoli- poprotein B bessere Indikatoren für die koronare Herzkrankheit sind. Leider wurden diese Para- meter bei der zitierten Arbeit nicht gemessen.
Die Diskussion über den Steilen- wert der verschiedenen Apoli- poproteine wird so lange anhal- ten, bis sich eine Bestimmungs- methode durchgesetzt hat. Zu groß sind die Schwankungen über Apolipoprotein-Normalwerte in der Literatur, da sie abhängig von der jeweiligen Meßmethode sind. So wurde auch bei der zitierten Arbeit auf die Diskrepanz zwi- schen relativ niedrigen HOL-Cho- lesterinwerten (ca. 40 mg-Pro- zent) und hohen HDL-Apolipopro- tein-AI-Werten (160 mg-Prozent) hingewiesen.
Diese Problematik kann letztlich erst dann gelöst werden, wenn sich alle Arbeitsgruppen auf ein einheitliches Verfahren für die Quantifizierung von Apolipopro- teinen geeinigt haben. hbr
Maciejko, J. J.; Holmes, D. R.; Kottke, B. A.; Zinsmeister, A. R.; Dinh, D. M.; Mao, S. J. T.:
Apolipoprotein A-1 as a marker of angiographi- cally assassed coronary artery disease, N.
Eng I. J. Med. 309 (1983) 385-9-Pundiak, T. J.;
Gonen, B.: Letters to the Editor. N. Engl. J.
Med. 310 (1984) 123-4- Dr. Terry J. Pundiak, 243 Spring Garden St., Easton, PA 18042, USA
