Mikrobiozide Wirksamkeit, weitere biologische Wirkungen, Verträglichkeit und Abbaubarkeit von Octenidindihydrochlorid

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Mikrobiozide Wirksamkeit, weitere biologische Wirkungen, Verträglichkeit und Abbaubarkeit von

Octenidindihydrochlorid

Microbicidal efficacy, further biological activities, tolerance and biodegradation of octenidine-dihydrochlorid

Abstract

An overview of octenidine is given on the basis of microbicidal and virucidal activity as well as on mechanism of action and wound tolerance

Axel Kramer

¹

Gerald Müller

¹

in comparison to other often used antiseptic agents. For the assessment of the active agent in due to its suitability for antisepsis of wounds, ad- ditionally, other biological effects were demonstrated and a toxicological assessment has been done.

1 Institut für Hygiene und Umweltmedizin der Ernst- Moritz-Arndt-Universität, Greifswald, Deutschland

Zusammenfassung

Es wird ein Überblick über die mikrobiozide und viruzide Wirksamkeit einschließlich des Wirkungsmechanismus und über die Wundverträg- lichkeit von Octenidin im Vergleich zu anderen häufig eingesetzten antiseptischen Wirkstoffen gegeben. Zur Einschätzung des Wirkstoffs In Hinblick auf seine Eignung zur Wundantiseptik werden weitere biologische Wirkungen dargestellt und eine toxikologische Bewertung vorge- nommen.

Schlüsselwörter:Octenidindihydrochlorid, Chlorhexidin, PVP-Iod, Polihexanid, Triclosan, Benzalkoniumchlorid, Silberverbindungen, mikrobiozide Wirksamkeit, Zytotoxizität, Biokompatibilitätsindex, Resorption, Toxikologie

Mikrobiozide Wirksamkeit, weitere biologische Wirkungen,

Verträglichkeit und Abbaubarkeit von Octenidindihydrochlorid

Einleitung

Octenidindihydrochlorid ist ein mikrobiozider Wirkstoff, der vor allem in Haut-, Schleimhaut- und Wundantiseptika eingesetzt wird. Auf Grund seines breiten Wirkungsspek- trums auf der einen Seite und der guten Verträglichkeit auf der anderen Seite gewinnt dieser Wirkstoff zuneh- mend an Bedeutung in der Praxis der Antiseptik und hat in einigen Indikationsbereichen klassische antiseptische Wirkstoffe wie Chlorhexidin und PVP-Iod bereits abgelöst.

Aus diesem Grund soll der Wirkstoff einer Nutzen-Risiko- Bewertung im Vergleich vor allem zu Chlorhexidin, Triclo- san und PVP-Iod unterzogen werden.

Physiko-chemische Eigenschaften

Octenidin ist kationisch und oberflächenaktiv, unterschei- det sich aber explizit von Quats wie Benzalkoniumchlorid und von Guanidinen wie Chlorhexidin, weil weder die Amid- oder Ester- noch die Anilinstruktur im Molekül ent- halten sind. Der Wirkstoff ist im pH-Bereich von 1,6-12,2 sowie unter Lichteinfluss stabil und in wässriger Lösung bis 130°C dampfsterilisierbar [1].

Mikrobiozide Wirksamkeit

Octenidin ist mikrobiozid hoch wirksam. Lediglich gegen C. albicans zeigt sich bei Anwesenheit von Muzin eine gewisse Wirkungsschwäche (Tabelle 1).

Im Vergleich zu derzeit international in unterschiedlicher Häufigkeit angewandten antiseptischen Wirkstoffen übertrifft Octenidin diese ausnahmslos deutlich an mikrobiozider Wirksamkeit (Tabelle 2). Bei 30 min Einwirkungs- zeit ist Octenidin noch in der Verdünnung von 22 bzw.

17 µg/ml (=0,0022% bzw. 0,0017%) wirksam, was etwa

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Tabelle 1: Mikrobiozide Wirksamkeit von Octenidin im quantitativen Suspensionstest [18]

Tabelle 2: Schwellenkonzentration für Mikrobiozidie (~ 3 lg-Stufen) gegenüberE.coli und S. aureus nach 30 min bei 37°C in Zellkulturmedium

1/50 der Anwendungskonzentration im Octenisept^®ent- spricht.

Es ist keine bakterielle Resistenzentwicklung induzierbar [2] und auf Grund des Wirkungsmechanismus (s.u.) auch nicht zu erwarten.

Octenidin wirkt nicht gegen Bakteriensporen, ist aber gegen HSV wirksam, was z. B. bei HSV-Infektion von Ver- brennungswunden [3], [4] relevant sein kann.

Wirkungsmechanismus

Octenidin wird stark an negative Zelloberflächen adsor- biert. Dort reagiert es mit anionischen Polysacchariden der mikrobiellen Zellwand und Phospholipiden der Zell- membran, greift in die enzymatischen Systeme ein, zer- stört die Zellfunktion [5], [6] und führt zur Leckage der Cytoplasmamembran [7]. Dadurch wird die Funktion der Mitochondrien gestört [8]. Eigene Untersuchungen weisen auf eine starke Adhärenz an Lipidkomponenten in Zell-

membranen hin (z.B. Cardiolipin), was die hohe antimikro- bielle Wirkung bei gleichzeitig guter Verträglichkeit für menschliches Epithel und Wundgewebe erklären könnte.

Verträglichkeit

Für Octenidin sind keine toxisch-resorptiven Risiken bekannt. Bei Anwendung auf Wunden und vaginal ist keine Resorption nachweisbar. Bei dermaler Applikation am Versuchstier ergaben sich keine Hinweise auf neurotoxi- sche Nebenwirkungen [9]. Es gibt keine Anhaltspunkte für karzinogene, mutagene, teratogene, embryotoxische und fertilitätsbeeinträchtigende Risiken. Allergien gegen Octenidin wurden bisher nicht bekannt [1].

Ältere Befunde zur höheren Zyto- und Gewebetoxizität der Kombination Octenidin mit Phenoxyethanol im Ver- gleich zu Iodophoren und Polihexanid bedürfen der kriti- schen Einordnung, da inzwischen nachgewiesen wurde, dass Octenidin mit Zellen bzw. Proteinen stabile Komplexe

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Tabelle 3: Vergleich der Zytotoxizität in der Zellkultur bei 30 min Exposition

Tabelle 4: Biokompatibilitätsindex für ausgewählte Wundantiseptika bei 30 min Einwirkungszeit [11], [19]

bildet, die unter Erhalt der antimikrobiellen Wirksamkeit eine stark reduzierte Zytotoxizität aufweisen [10]. Diese ungewöhnliche, bisher nicht beschriebene Wechselwir- kung eines Antiseptikums mit Zellen bzw. deren Matrix- bestandteilen dürfte sich in vivo günstig auf die Verträg- lichkeit auswirken, weil nur die oberste Zellschicht mit dem Wirkstoff exponiert wird, dieser aus den gebildeten Komplexen in geringen nicht zytotoxischen Konzentratio- nen in die Umgebung abgegeben wird und damit biover- fügbar bleibt. Es ist davon auszugehen, dass durch die Wundversiegelung eine nachfolgende bakterielle Koloni- sation unterbunden wird. Offensichtlich ist dieses Phäno- men die Erklärung der Diskrepanz zwischen den in vitro Befunden mit Octeniseptâ und den günstigen tierexperi- mentellen und klinischen Beobachtungen.

Die Zytotoxizität einer Chlorhexidin-haltigen Brandsalbe mit Dexpanthenol (B) entsprach bei Verdünnung auf 1,25% zellabhängig etwa der von Octenisept (O) in einer Verdünnung von 2,5% (Tabelle 3), d.h. Octenisept ist deutlich besser zellverträglich.

Um Antiseptika miteinander vergleichen zu können, wurde der Biokompatibilitätsindex (BI) eingeführt [11].

Er basiert darauf, dass unter gleichen Versuchsbedingun- gen die Mikrobiozidie und die Zytotoxizität ermittelt werden. Ist der BI >1, ist die Wirksamkeit höher als die Zyto- toxizität. Von allen bisher geprüften Wirkstoffen besaß Octenidin den günstigsten BI (Tabelle 4).

In einer doppelblinden, randomisierten, stratifizierten, kontrollierten Studie in Parallelgruppen an oberflächlichen Wunden am Schwein war die Kombination von Octenidin mit Phenoxyethanol in Bezug auf die Wundheilung Ringer- Lösung gleichwertig [12]. In einer doppelblinden, randomisierten, kontrollierten klinischen Studie an chronischen Wunden wurde die Granulation über einen vierwöchigen

Beobachtungszeitraum im Vergleich zu Ringer-Lösung sogar signifikant verbessert [13].

Erythrocyten und Granulozyten werden bei 30 min Inku- bation bis 0,05% nicht durch Octenidin geschädigt [14].

Weitere biologische Wirkungen

In vitro war in einem Vollblutmodell ohne und mit LPS- Zugabe keine Stimulation von TNF-a nachweisbar. Ferner war ohne LPS-Zugabe keine Freisetzung des Wachstums- faktors PDGF-AB, dagegen mit LPS-Zugabe dosisabhängig eine Stimulierung nachweisbar [15].

Am Mäuseohr wurde der Einfluss einer lokalen Applikation auf die Mikrozirkulation untersucht. Die stärkste Arterio- lenverengung wurde durch Ethanol und ein Alkohol-ba- siertes Hautantiseptikum ausgelöst. Zwei Antiseptika auf Basis von Octenidin bzw. Polihexanid induzierten eine signifikante Erweiterung. Die funktionelle Kapillardichte und die Erythrocytenfließgeschwindigkeit wurden durch die Alkohole und ebenso durch Polihexanid signifikant reduziert, dagegen durch Octenidin nicht beeinflusst bzw.

die Fließgeschwindigkeit war nach 10 min sogar leicht erhöht. Durch die Alkohole und Polihexanid wurde die Leukozyten-Endothel-Interaktion signifikant verstärkt, während sie bei Octenidin und Kontrolle (Kochsalzlösung) unbeeinflusst blieb. Außer Octenidin verursachten alle Antiseptika ein signifikantes Leakage für FITC-Dextran.

Damit wurden durch Octenidin keine negativen Effekte induziert [16].

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Tabelle 5: Vergleichende Bewertung von Octenidin, Polihexanid und PVP-Iod

Ökotoxizität

Im geschlossenen OECD-Flaschentest wird Octenidin nach 5 d vollständig abgebaut, d. h. es besteht kein ökotoxi- sches Risiko [17].

Schlussfolgerung für die Eignung zur Wundantiseptik

Octenidin-basierte Wundantiseptika sind als Wirkstoff der ersten Wahl für infizierte akute Wunden anzusehen.

Bei reduzierter Anwendungskonzentration erscheinen sie vergleichbar wie Polihexanid auch zur Behandlung infizier- ter chronischer Wunden geeignet (Tabelle 5).

Aus folgenden Gründen erscheint die Ausweitung der Anwendung von Octenidin auch auf chronische Wunden aussichtsreich:

• Die hohe Effektivität gewährleistet eine mikrobiozide Wirksamkeit bis zur Verdünnung von 0,01%, dann kommt der günstige BI zum Tragen.

• Die starke Bindung an die Zellmatrix führt zur Bildung eines lokalen Wirkstoffdepots mit der Möglichkeit der Applikation in größeren Abständen.

• Auf Grund der fehlenden Resorption sind keine resorp- tiv-toxischen Nebenwirkungen zu befürchten.

Literatur

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Erratum

Als Vorname des Autors Müller wurde irrtümlich "Georg"

angegeben.

Korrespondenzadresse:

Prof. Dr. med. Axel Kramer

Institut für Hygiene und Umweltmedizin der Ernst-Moritz- Arndt-Universität, Walther-Rathenau-Straße 49 a, 17489 Greifswald, Deutschland, Tel.: +49-(0)3834-515542, Telefax: +49-(0)3834-515541

kramer@uni-greifswald.de

Bitte zitieren als

Kramer A, Müller G. Mikrobiozide Wirksamkeit, weitere biologische Wirkungen, Verträglichkeit und Abbaubarkeit von

Octenidindihydrochlorid. GMS Krankenhaushyg Interdiszip.

2007;2(2):Doc49.

Artikel online frei zugänglich unter

http://www.egms.de/en/journals/dgkh/2007-2/dgkh000082.shtml

Veröffentlicht:28.12.2007

Veröffentlicht mit Erratum:08.04.2008

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