A. Hochhaus , A. Burchert , S. Saußele . Universitätsklinikum Jena, Klinik für Innere Medizin II, Abteilung Hämatologie und Internistische Onkologie, 2Klinik für Innere Medizin, Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Immunologie, Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Marburg, 3III. Medizinische Klinik, Medizinische
Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg, Mannheim.
22. Juli 2019
Absetzen der CML-Therapie – „therapiefreie Remission“
Die Zahl der Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) nimmt weltweit rapide zu, weil die Einführung der ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) ihre Lebenserwartung nahezu normalisiert hat. Das nächste Ziel bei dieser Erkrankung ist das Erreichen einer therapiefreien Remission (TFR) für möglichst viele Patienten, d.h. die Möglichkeit, die Therapie abzusetzen und dennoch die Leukämie langfristig kontrollieren zu können.
Vor der Einführung der TKIs war eine Heilung nur durch eine allogene Stammzelltransplantation (alloSZT) möglich, die lediglich einer Minderheit der Patienten angeboten werden kann. Sie ist aufwendig und mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität assoziiert. Nachteile der lebenslangen TKI-Behandlung sind die häufig chronischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit der einhergehenden Beeinträchtigung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, die vermutete Reproduktionstoxizität sowie die Belas-tung des Gesundheitswesens durch hohe Therapiekosten.
Bereits in der Prä-TKI-Ära wurde über das Absetzen von Interferon-α bei Erhalt der kompletten zytogenetischen Remission (CCyR) in wenigen Fällen berichtet. Allerdings war seinerzeit ein sensitiver Nachweis der minimalen Resterkrankung (MRD) wie heute mittels der quantitativen RT-PCR-Analyse nicht verfügbar. Über weitere Absetzerfolge unter TKI-Therapie wurde in Einzelfällen und in kleinen klinischen Studien berichtet. Diese Erfahrungen führten zur ersten systematischen Studie zum Absetzen des TKI Imatinib („Stop Imatinib“, STIM), die zwischen 2007 und 2009 in Frankreich rekrutierte und deren erste Ergebnisse 2010 publiziert wurden. Hier hatten 100 Patienten, die mit Imatinib eine tiefe molekulare Remission erreicht hatten, dieses abgesetzt, und 40% von ihnen waren dennoch median 77 Monate später noch in einer tiefen molekularen Remission (1).
Europaweite Evaluierung zum TKI-Absetzen: Euro-SKI-Studie
In dieser prospektiven, nicht randomisierten Studie wurden in 61 europäischen Zentren in 11 Ländern CML-Patienten registriert. In Frage kommende CML-Patienten in chronischer Phase hatten seit mind. 3 Jahren (ohne Behandlungsversagen gemäß den Empfehlungen des European LeukemiaNet, ELN) einen TKI erhalten und zeigten seit mind. einem Jahr eine tiefe molekulare Remission. Der primäre Endpunkt war das molekulare rezidivfreie Überleben, definiert als Verlust der guten molekularen Remission (MMR;
> 0,1% BCR-ABL1 auf der internationalen Skala, IS) in mind. einer PCR. Sekundäre Endpunkte waren die Analyse der prognostischen Parameter zur Aufrechterhaltung der Remission nach dem Absetzen der Therapie sowie die Kostenkalkulation.
Zwischen Mai 2012 und Dezember 2014 wurden 868 CML-Patienten gescreent, von denen 758 für eine Interimsanalyse zur Verfügung standen. Das mediane Follow-up der 755 Patienten, für die molekulare Daten auswertbar waren, betrug 27 Monate (IQR: 21-34). Das molekulare rückfallfreie Überleben für diese Patienten betrug 61% (95%-KI: 57-64) nach 6 Monaten und 50% (95%-KI: 46-54) nach 24 Monaten. Von diesen 755 Patienten verloren 371 (49%) die MMR nach Absetzen der TKIs, 4 (1%) starben während der MMR aus CML-unabhängigen Gründen (Myokardinfarkt, Lungenkrebs, Nierenkrebs und Herzversagen). 6 Patienten (1%) starben nach MMR-Verlust und erneuter Einleitung der TKI-Therapie aus CML-
unabhängigen Gründen, 2 (< 1%) Patienten verloren trotz erneuter TKI-Therapie die MMR.
Die prognostische Analyse von 405 Patienten, die Imatinib als Erstlinientherapie erhielten
(Lernstichprobe), assoziierte eine längere Behandlungsdauer (Odds Ratio, OR, pro Jahr 1,14; 95%-KI: 1,05- 1,3; p=0,0010) und längere tiefe molekulare Remission (OR=1,13; 95%-KI: 1,04-1,23; p=0,0032) mit einer besseren Aufrechterhaltung der MMR nach 6 Monaten und in der Validierungsstichprobe (n=171) bestätigt.
Der Stopp der TKI-Therapie war in der Gesamtstudie mit erheblichen Kosteneinsparungen verbunden (geschätzte 22 Mio. €). Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet.
Im Rahmen der EURO-SKI-Studie wurde erstmals das sog. „TKI-Absetzsyndrom“ dokumentiert: Bei ca.
20% der Patienten kam es zu Muskel-, Sehnen- und Gelenkschmerzen, Auftreten von Akne und
Verschlechterung eines bestehenden Diabetes mellitus. In den meisten Fällen waren diese Beschwerden jedoch nur vorübergehend und durch Gabe von leichten Schmerz- oder entzündungshemmenden Mitteln bzw. in schwereren Fällen mit Kortison gut behandelbar (2).
Nach der EURO-SKI-Studie ist der wichtigste prädiktive Parameter die Dauer der tiefen molekularen Remission. Die minimale Therapiedauer ist für die verschiedenen TKIs wahrscheinlich unterschiedlich, sodass noch keine exakten Voraussagen möglich sind. Außerhalb klinischer Studien werden deshalb konservativ formulierte Kriterien zum Absetzen empfohlen (3, 4).
Nach TKI-Absetzen sollte eine sensitive standardisierte BCR-ABL-Transkript-Quantifizierung in häufigeren Intervallen (4-wöchentlich im ersten Halbjahr, 6-wöchentlich im zweiten Halbjahr, 3-monatlich danach) erfolgen.
Mindestvoraussetzungen zum Absetzen der TKI (3, 4):
Institutionelle Voraussetzungen:
Sichere Überwachung Standardisierte Labore
Zeitgerechte Rückmeldung der Befunde an die Patienten
Patientenspezifische Voraussetzungen:
Typisches BCR-ABL1-Transkript zur Diagnose
> 5 Jahre (Imatinib) TKI-Therapie; > 3 Jahre für Nilotinib und Dasatinib Erreichen der MR4,5
Stabilität der tiefen molekularen Remission (> MR4) für > 2 Jahre Bereitschaft für häufige BCR-ABL1-Kontrollen mit engmaschigen Konsultationen im ersten Jahr nach Absetzen
Weniger stringente Kriterien können auch erfolgreich sein, müssen aber als experimentell betrachtet werden.
Bessere Erfolgschancen durch TKI der 2. Generation?
Die Daten der Euro-SKI-Studie deuten darauf hin, dass eine vorangehende besonders tiefe und länger andauernde molekulare Remission die Chancen erhöht, nach Absetzen des TKI keinen Anstieg der BCR- ABL1-Transkripte zu erfahren.
In der ENESTfreedom-Studie konnten 51,6% der 126 CML-Patienten, die mit Nilotinib über mind. 3 Jahre als Erstlinientherapie behandelt wurden (median 3,6 Jahre), eine behandlungsfreie Remission über 48 Wochen aufrechterhalten. Einschlusskriterien waren eine mind. 2-jährige Nilotinib-Erstlinientherapie mit Erreichen einer MR4,5 sowie eine erfolgreiche Konsolidierung über ein Jahr mit Erhalt der tiefen
molekularen Remission. Nach Absetzen von Nilotinib sollte die gute molekulare Remission (MMR, BCR- ABL1 < 0,1%) erhalten bleiben, ansonsten wurde ein Wiederbeginn der Nilotinib-Therapie empfohlen.
96 Wochen nach Absetzen von Nilotinib (Mittelwert 3,6 Jahre Nilotinib-Therapie) blieben 93 von 190 Patienten (48,9%) in TFR. Von 88 Patienten, die nach MMR-Verlust Nilotinib erneut starteten, erreichten 87 eine MMR und 81 eine MR4,5. Der Anteil der Patienten in TFR nach 96 Wochen war 61,3%, 50,0% und 28,6% bei niedrigem, mittlerem und hohem Sokal-Risiko bei Diagnose. Patienten, die während der Konsolidierung konstant in MR4,5 waren, hatten höhere TFR-Raten (50,6%) als Patienten mit ≥ 1% BCR- ABL1 ohne MR4,5 während der Konsolidierung (35,0%). Es gab keine Berichte über eine Progression der CML oder über Todesfälle. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse nahm nach dem Absetzen stetig ab.
Die Ergebnisse belegen die Möglichkeit des Absetzens von Nilotinib nach einer relativ kurzen Therapiedauer von 3 Jahren, wenn nach 2 Jahren eine MR4,5 erreicht und erhalten wurde (5, 6).
In der ENESTnd-Studie erreichten im Vergleich zu Imatinib deutlich mehr Erstlinien-Patienten unter Nilotinib 2x 300 mg/Tag die Absetz-Kriterien der ENESTfreedom-Studie (7). Die DASISION-Studie zeigte ebenfalls ein schnelleres und besseres Ansprechen unter Dasatinib-Therapie. In dieser Studie wurden neu diagnostizierte CML-Patienten entweder in eine Dasatinib 100 mg-Gruppe oder in eine Imatinib 400 mg-Gruppe randomisiert. Sehr tiefe molekulare Ansprechraten von 4,0- bzw. 4,5-log-Stufen zum Baseline- Level wurden signifikant häufiger unter Dasatinib erreicht (8).
In der ENESTop-Studie wurde die behandlungsfreie Remission bei Patienten untersucht, die unter einer >
4-wöchigen Therapie mit Imatinib und danach einer mind. 3-jährigen Therapie mit Nilotinib ein
dauerhaftes tiefes Ansprechen (MR4,5) erreichen konnten. 57,9% der Patienten waren 48 Wochen nach Absetzen der Behandlung therapiefrei (9).
Zweites TKI-Absetzen nach erfolglosem Erstversuch: NAUT-Studie
Als Folgestudie zur EURO-SKI-Studie wurde die multizentrische NAUT-Studie initiiert, die in Deutschland und den Niederlanden Patienten rekrutiert. Eingeschlossen werden können volljährige und
zustimmungsfähige Patienten, bei denen ein erster Absetzversuch scheiterte. Dabei ist es unerheblich, ob dieser erste Absetzversuch innerhalb oder außerhalb einer Studie erfolgte. Weitere Einschlusskriterien sind eine mind. einjährige TKI-Therapie seit dem erfolglosen Absetzversuch sowie der Nachweis von typischen BCR-ABL1-Transkripten (b3a2 und/oder b2a2).
Nicht in die Studie eingeschlossen werden können u.a. Patienten, die in ihrer Krankheitsgeschichte eine Erkrankungsprogression oder TKI-Versagen erlitten oder bei denen Kontraindikationen gegen die
Behandlung mit Nilotinib vorliegen. Dazu gehören u.a. erhöhte Risiken für kardiovaskuläre Erkrankungen.
Nach Studieneinschluss ist eine mind. 2-jährige Behandlung mit Nilotinib vorgesehen. Vorausgesetzt, dass eine andauernde tiefe molekulare Remission (MR4 für mind. ein Jahr, davon MR4,5 oder besser für das
Während der Therapiephase erfolgt ein vierteljährliches klinisches und molekulares Monitoring mit besonderem Augenmerk auf die bisher bekannten Nebenwirkungen, das nach dem Absetzen zunächst auf monatliche Kontrollen intensiviert wird. Die Monitoringfrequenz wird bei stabiler molekularer Remission schrittweise auf eine ebenfalls vierteljährliche Kontrolle zurückgefahren.
Bei Rückfall, der durch den einmaligen Nachweis von BCR-ABL1 > 0,1% (IS) definiert ist, wird sofort die TKI- Therapie, i.d.R. mit Nilotinib, wieder aufgenommen. In diesem Fall erfolgen bis zum Wiedererreichen des MR4-Levels und 6 Monate danach monatliche PCR-Analysen.
Die Rolle von Interferon-α für das erfolgreiche Absetzen
Nach einer Kombination von Imatinib mit pegyliertem Interferon (IFN)-α2a wurden auch nach Absetzen des TKI Langzeitremissionen beobachtet (9). Eine Erhaltungstherapie mit IFN nach TKI erscheint nach vorläufigen Daten sinnvoll und wird in prospektiven Studien untersucht:
TIGER-Studie (CML V; TKI and Interferon-a evaluation initiated by the German CML Study Group)
Ziel dieser Studie ist die Untersuchung (i) des Effektes einer Kombinationstherapie mit Nilotinib und pegyliertem IFN-α im Vergleich zu Nilotinib allein auf die Rate guter molekularer Remissionen, (ii) der Stabilität der molekularen Remission unter PEG-IFN-Erhaltungstherapie und (iii) des Effektes der vorherigen PEG-IFN-Therapie auf die Remissionsstabilität nach Absetzen aller Therapien.
Bis Juli 2017 wurden 717 erwachsene Patienten mit Philadelphia- und/oder BCR-ABL1-positiver CML in der chronischen Phase (CML-CP) in diese klinische Prüfung eingeschlossen. Die Patienten erhalten über einen Zeitraum von mind. 24 Monaten eine Induktionstherapie mit Nilotinib oder Nilotinib + PEG-IFN-α2b, an der sich wiederum für mind. 24 Monate eine Erhaltungstherapie anschließt. Danach folgt eine
behandlungsfreie Zeit, in der die Stabilität der molekularen Remission bis über 4 Jahre fortlaufend kontrolliert und im Falle eines molekularen Rückfalls die Therapie wieder aufgenommen wird. Die Hauptfrage der Studie ist, ob durch die Aktivierung des Immunsystems die Stabilität der Remission nach Absetzen der Therapie verbessert werden kann.
In der ENDURE-Studie (CML IX) wird prospektiv randomisiert untersucht, ob eine vorübergehende
Therapie mit dem Immunstimulator Ropeginterferon das Immunsystem gegen Leukämiezellen aktivieren kann, sodass weniger Rückfälle auftreten. In der Behandlungsgruppe A wird Ropeginterferon im ersten Monat nach Studienbeginn zusammen mit dem TKI und danach allein für max. weitere 14 Monate gegeben. Ropeginterferon ist sehr gut verträglich. Es wird von den Patienten selber alle 14 Tage in die
Haut gespritzt. Patienten in der Gruppe B setzen ihren TKI nach einem Monat ersatzlos ab.
Individuelle Auswahl der Erstlinientherapie
Jeder Patient sollte vor Therapiebeginn über die Therapieziele und die Vor- und Nachteile der
verschiedenen Inhibitoren informiert werden. Die Auswahl des individuell bevorzugten TKI erfolgt bei nahezu gleichem Gesamtüberleben anhand der Effektivität und des Nebenwirkungsspektrums unter Berücksichtigung der individuellen Risikofaktoren. Sollte das Behandlungsziel die therapiefreie Remission einschließen, wird wegen der besseren Chance auf tiefe molekulare Remission die initiale Verwendung eines Zweitgenerationsinhibitors und die Teilnahme an prospektiven Studien empfohlen. Die FAsciNation- Studie wird den Effekt der Zugabe des allosterischen Inhibitors Asciminib zur Standardtherapie in Bezug auf das frühe Erreichen einer tiefen molekularen Remission in der Erstlinientherapie prüfen.
Schlussfolgerungen, Ausblick
Über alle STOP-Studien hinweg haben mehr als 2.500 Patienten die TKI-Behandlung im Rahmen dieser Studien abgesetzt. Die therapiefreie Remission ist für 40-55% der Patienten nach vielen Jahren der Behandlung mit TKIs erreichbar (nach Absetzen der Behandlung in tiefer molekularer Remission, mind.
MR4, BCR-ABL1 < 0,01%). In aktuellen Studien wird versucht, die Prognosefaktoren zu identifizieren, die eine Vorhersage der Wahrscheinlichkeit erlaubt, dass ein individueller Patient nach dem Absetzen der Behandlung in Remission bleibt. Eine anhaltende molekulare Remission nach Absetzen der TKIs ist vielversprechend auf dem Weg der Heilung der CML. Bei einigen Patienten konnten klonale BCR-ABL1- unabhängige Mutationen in der regenerierenden Hämatopoese nachgewiesen werden (11). Ob durch die alleinige Eradikation BCR-ABL-positiver Zellen tatsächlich eine Heilung erreicht werden kann, ist deshalb noch offen. Innovative molekulare Methoden (digitale PCR, genomische PCR) werden die Rolle
persistierender Stammzellen nachweisen.
Die notwendige Therapiedauer mit TKIs sowie die Dauer und Tiefe der molekularen Remission müssen in zukünftigen Studien multivariat untersucht werden. Rezidive belegen das Vorhandensein von residuellen leukämischen Stammzellen mit der Fähigkeit der Repopulation des Knochenmarks. Eine
Erhaltungstherapie mit (pegyliertem) IFN ist in der Lage, molekulare Remissionen zu erhalten bzw. zu verbessern. Wegen der Notwendigkeit einer stringenten und standardisierten Messung der tiefen molekularen Remission und der zahlreichen offenen Fragen wird ein Absetzen im Moment nur im Rahmen von Studien empfohlen.
Von einer Schwangerschaft ist unter der TKI-Therapie wegen des teratogenen Risikos streng abzuraten.
Remission während der Schwangerschaft ohne Verwendung von TKIs zu erhalten. Eine
Therapieunterbrechung ist nur bei einer stabilen molekularen Remission mit einem BCR-ABL1-Spiegel <
0,01% zu empfehlen. In Fällen mit einem BCR-ABL1-Spiegel von 0,01-0,1% sollte die Therapie zunächst intensiviert werden, um diesen Grenzwert zu unterschreiten, alternativ kann IFN in einer Dosis von 3x 3 Mio. IE/Woche eingesetzt werden. Bei einer stabilen Situation über 3-6 Monate ist die
Remissionserhaltung über die Dauer der Schwangerschaft wahrscheinlich. Pegyliertes IFN sollte wegen der Akkumulation von Polyethylenglykol in der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden.
Auch wenn die Ergebnisse der bisherigen Studien vielversprechend sind, ist zu bedenken, dass die prognostischen Faktoren, die für ein erfolgreiches TKI-Absetzen bedeutsam sein können, noch nicht eindeutig identifiziert sind und die Beobachtungszeit in den Studien kurz ist. Eine tiefe molekulare
Remission allein ist kein sicheres Kriterium. Erste Daten der EURO-SKI-Substudien zum Mechanismus des erfolgreichen Absetzens zeigten, dass z.B. auch immunologische Mechanismen wahrscheinlich eine bedeutende Rolle spielen. Unbedingt notwendig ist vor Absetzen die Kenntnis der Art des individuellen BCR-ABL1-Transkriptes, da die PCR auf spezifische Transkript-Arten ausgerichtet ist und ein molekularer Rückfall sonst möglicherweise nicht erkannt wird. Daher ist ein TKI-Absetzen immer noch experimentell und sollte möglichst im Rahmen klinischer Studien erfolgen, die eine intensive und sichere
Verlaufskontrolle bieten können.
Interessenkonflikte: AH, AB, SS: Forschungs-unterstützung: Novartis, BMS, Incyte, Pfizer.
Prof. Dr. med. Andreas Hochhaus
Universitätsklinikum Jena Klinik für Innere Medizin II
Abteilung Hämatologie und Internistische Onkologie Am Klinikum 1
07747 Jena
Tel.: 03641/932-4201 Fax: 03641/932-4202
E-Mail: andreas.hochhaus@med.uni-jena.de
Klinik für Innere Medizin, Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Immunologie
Universitätsklinikum Gießen und Marburg Baldingerstraße
35043 Marburg
Tel.: 06421/58-65611
E-Mail: andreas.burchert@med.uni-marburg.de
Prof. Dr. med. Susanne Saußele
III. Medizinische Klinik,
Hämatologie und Internistische Onkologie, Medizinische Fakultät
Mannheim der Universität Heidelberg Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim
Tel.: 0621/383-6966
E-Mail: susanne.saussele@medma.uni-heidelberg.de
ABSTRACT
A. Hochhaus1, A. Burchert2, S. Saußele3. 1Universitätsklinikum Jena, Klinik für Innere Medizin II, Abteilung Hämatologie/Internist. Onkologie, 2Klinik für Innere Medizin, Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Immunologie, Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Marburg, 3III. Medizinische Klinik, Medizinische Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg, Mannheim.
The number of patients with chronic myeloid leukemia (CML) is increasing rapidly as the advent of ABL tyrosine kinase inhibitors (TKI) has nearly normalized their life expectancy. The next goal in the management of this disease is the achievement of a therapy-free remission (TFR) for as many patients as possible, i.e. the ability to discontinue the therapy and still be able to control the leukemia in the long term.
Keywords: CML, TKI, TFR, long-term control
Literatur:
(1) Mahon FX, Rea D, Guilhot J et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: The prospective, multicentre stop imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol 2010;11:1029-35.
(2) Saussele S, Richter J, Guilhot J et al. Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukaemia (EURO-SKI): a prespecified interim analysis of a prospective, multicentre, non-randomised, trial. Lancet Oncol 2018;19(6):747-57.
(3) Saußele S, Richter J, Hochhaus A et al. The concept of treatment-free remission in chronic myeloid leukemia. Leukemia 2016;30:1638-47.
(4) Hochhaus A, Saussele S, Rosti G et al. Chronic myeloid leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017; 28(suppl_4):iv41-iv51.
(5) Hochhaus A, Masszi T, Giles FJ et al. Treatment-free remission following frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase:
results from the ENESTfreedom study. Leukemia 2017;31:1525-31.
(6) Ross DM, Masszi T, Gómez Casares MT et al. Durable treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase following frontline nilotinib: 96-week update of the ENESTfreedom study. J Cancer Res Clin Oncol 2018;144:945-54.
(7) Saussele S, Richter J, Guilhot J et al. Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukaemia (EURO-SKI): a prespecified interim analysis of a prospective, multicentre, non-randomised, trial. Lancet Oncol 2018;19(6):747-57.
(8) Saußele S, Richter J, Hochhaus A et al. The concept of treatment-free remission in chronic myeloid leukemia. Leukemia 2016;30:1638-47.
(9) Mahon FX, Boquimpani C, Kim DW et al. Treatment-Free Remission After Second-Line Nilotinib Treatment in Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Results From a Single-Group, Phase 2, Open-Label Study. Ann Intern Med 2018;168:461-70.
(10) Burchert A, Müller MC, Kostrewa P et al. Sustained molecular response with interferon alfa maintenance after induction therapy with imatinib plus interferon alfa in patients with chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol 2010;28:1429-35.
(11) Schmidt M, Rinke J, Schäfer V et al. Molecular-defined clonal evolution in patients with chronic myeloid leukemia independent of the BCR-ABL status.
Leukemia 2014;28:2292-9.
