MEDIZIN KURZBERICHT
Molekulare
Genetik in der Medizin
Diabetes mellitus
Klaus Zerres
D
er Diabetes mellitus zählt zu den häufigsten chronischen Krankheiten, an dem etwa fünf bis zehn Prozent der er- wachsenen Bevölkerung der westli- chen Welt leiden. Der Typ-Il-Diabe- tes hat im Vergleich zum Typ I eine etwa 30fach höhere Inzidenz (22).Diabetes mellitus ist eine hete- rogene Gruppe von Krankheiten, de- nen eine Glukoseintoleranz gemein- sam ist. Die genetische Analyse des Diabetes mellitus war schon immer der „Alptraum der Genetik". Die Möglichkeiten der molekulargeneti- schen Analyse bieten jedoch einen neuen Zugang für das Verständnis der Entstehung des Diabetes melli- tus. Die ersten Ergebnisse mit Hilfe dieser Methoden unterstreichen die Komplexität der genetischen Basis des Diabetes mellitus, was alleine durch die beinahe unübersichtliche Fülle der Literatur anschaulich un- terstrichen wird.
Probleme der
genetischen Analyse des Diabetes mellitus
Eine Vielzahl von Schwierigkei- ten bietet sich dem Untersucher ge- netischer Fragen zu dem Krankheits- komplex des Diabetes mellitus, wie zum Beispiel das Problem der Defini- tion betroffener Personen, die Modi- fikation der Expression eines diabeti- schen Genotyps durch Umwelt- einflüsse wie Ernährung, Gewicht, Infektionen, physische Aktivität, aber auch Geschlecht sowie die Va- riabilität des Krankheitsbeginns. Es ist praktisch unmöglich, zu einem be- stimmten Zeitpunkt zu entscheiden,
Institut für Humangenetik (Direktor: Prof.
Dr. med. Peter Propping), Rheinische Fried- rich-Wilhelms-Universität Bonn
ob ein klinisch nicht betroffenes Indi- viduum einen diabetischen Genotyp besitzt.
Genetische Heterogenie des Diabetes mellitus Obwohl die Beteiligung gene- tischer Faktoren an der Entstehung des Diabetes mellitus lange bekannt ist, wurde erst 1966 genetische Hete- rogenie postuliert (18). Hinweise hierfür sind:
1) die Existenz von inzwischen etwa 60 meist seltener genetischer Syndro- me mit Glukoseintoleranz,
2) genetische Heterogenie diabe- tischer Tiere,
3) ethnische Variabilität in Häufig- keit und klinischem Erscheinungs- bild,
4) klinische Unterschiede zwischen Typ-I- und Typ-Il-Diabetes sowie in- nerhalb dieser Formen,
5) physiologische Variabilität (bei- spielsweise niedriges Plasmainsulin versus Hyperinsulinismus).
Die Analyse der Syndrome selbst zeigt, daß sehr unterschiedli- che genetische Defekte zur Gluko- seintoleranz führen können wie auch absoluter oder relativer Insulinman- gel, Hemmung der Insulinsekretion, Syndrome mit erhöhten Katechol- aminspiegeln, Störungen der Interak- tion zwischen Insulin und Insulinre- zeptor, relative Insulinresistenz und anderes (19).
Die genannten Befunde sind zweifelsfreie Hinweise für eine große Anzahl möglicher Basisdefekte.
Familienstudien
Diabetes mellitus Typ I:
Das Erkrankungsrisiko für Ge- schwister betroffener Personen be- trägt fünf bis zehn Prozent. HLA-
identische Geschwister tragen ein Erkrankungsrisiko von 12 bis 24 Pro- zent, HLA-Haplotyp-identische Ge- schwister von vier bis sieben Prozent und Geschwister ohne gemeinsamen HLA-Haplotyp von nur noch ein bis zwei Prozent. Für Kinder betroffener Personen beträgt das Risiko zwei bis fünf Prozent. In zahlreichen Studien ist das Erkrankungsrisiko für Kinder betroffener Väter (vier bis sechs Pro- zent) beinahe doppelt so hoch wie für Kinder betroffener Mütter (zwei bis drei Prozent) (29). Die Konkor- danzrate für eineiige Zwillinge be- trägt 30 bis 40 Prozent. Daraus geht hervor, daß genetische Faktoren für die Krankheitsentstehung nicht al- leine verantwortlich sein können.
Diabetes mellitus Typ II:
Köbberling (11) unterscheidet zwei Formen des Typ-Il-Diabetes mit unterschiedlichen Risiken für Ge- schwister: Geschwister von Patienten mit deutlichem Übergewicht trugen ein niedrigeres Erkrankungsrisiko (zehn Prozent) als Diabetiker mit ge- ringem Übergewicht (38 Prozent).
Insgesamt beträgt das empirische Er- krankungsrisiko für erstgradig Ver- wandte 10 bis 15 Prozent für den klini- schen Diabetes und 20 bis 30 Prozent für eine verringerte Glukosetoleranz (19). Eineiige Zwillinge weisen eine Konkordanzrate für Typ-Il-Diabetes von praktisch 100 Prozent auf.
Der MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) folgt einem autosomal dominanten Erbgang mit einem Erkrankungsrisiko von 50 Pro- zent für Kinder und Geschwister.
Der Anteil des MODY am Typ-II- Diabetes variiert in unterschiedli- chen Bevölkerungen zwischen 0,15 bis 18,5 Prozent.
Nachfolgend sollen in einer kur- zen Übersicht wichtige molekularge- netische Befunde dargestellt werden.
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MEDIZIN
Assoziationsstudien Assoziationsstudien haben das Ziel, die Häufigkeit polymorpher Marker bei Patienten mit der Häufig- keit in einer Kontrollgruppe zu ver- gleichen. Eine signifikante Assoziati- on der untersuchten Gene mit der Erkrankung läßt entweder eine ur- sächliche Beteiligung des geneti- schen Polymorphismus oder eine Kopplung von Markerallel mit dem disponierenden Allel vermuten. Der Nachweis einer Assoziation bietet ei- nen wertvollen Hinweis auf ein mög- liches disponierendes Gen.
HLA-Gene:
Rotter und Landaw (21) po- stulieren, daß der HLA-Genkomplex 60 Prozent der gesamten genetischen Disposition des Typ-I-Diabetes be- dingt. Viele Studien zeigen erhöhte HLA-Antigenfrequenzen B8 und B15, noch ausgeprägter für DR3 und DR4 bei weißen Typ-I-Diabetikern.
Etwa 95 Prozent aller weißen Typ-I- Diabetiker weisen DR3, DR4 oder beide auf, im Vergleich zu etwa 50 Prozent in der nichtdiabetischen Be- völkerung.
Es besteht ein starkes Kopp- lungsungleichgewicht zwischen Alle- len des DRB1-Gens und der DQA1- und DQB1-Gene der Klasse II, die selbst hoch polymorph sind. Es zeigt sich, daß 90 Prozent der DR4-positi- ven Diabetiker das Allel DQB1*0302 besitzen und nur zehn Prozent das DQB1*0301-Allel, während in der DR4-positiven Normalbevölkerung die Häufigkeiten etwa gleich groß sind (14).
Eine weitergehende molekular- genetische Analyse zeigte, daß Ha- plotypen der DQ-Allele, die in Posi- tion 57 die Aminosäure Asparagin- säure nicht codieren, wiederum mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko assoziiert sind (26). Die Allele DQB1*0602 und DQB1*0303 stehen mit DR2 in einem starken Kopp- lungsungleichgewicht und haben eine protektive Wirkung.
Ob diese Allele selbst in einem Kopplungsungleichgewicht mit bis- her nicht bekannten disponierenden Genen stehen oder ob sie selbst die Disposition bedingen, ist bisher noch unklar.
KURZBERICHT
Glykogen-Synthetase-Gen:
Der XbaI-Polymorphismus au- ßerhalb der codierenden Region des Glykogen-Synthetase-Gens zeigte sig- nifikant höhere Allelfrequenzen oder Genotypen A2 bei Typ-II-Diabetikern im Vergleich zur Normalbevölkerung.
Patienten mit dem A 2-Allel zeigten ei- ne stärkere familiäre Belastung, eine höhere Hypertonierate und eine deut- liche Insulinresistenz (7).
Insulin-Gen:
Der wichtigste Polymorphismus, ein VNTR (variable number of tan- dem repeats) in unmittelbarer Nähe des 5'-Endes des Insulin-Gens zeigt bei weißen Typ-I-Diabetikern ein Kopplungsungleichgewicht (27, 12).
Eine Kopplung in Familien mit Typ- I-Diabetes konnte jedoch bisher nicht nachgewiesen werden (28). Es gibt Hinweise für eine Interaktion mit HLA-D4 (10). Bei Typ-Il-Dia- betes kommen verschiedene Studien zu unterschiedlichen Ergebnissen.
Das Insulin-Gen spielt bei der Ent- stehung des Typ-Il-Diabetes jedoch sicher keine wesentliche Rolle (16).
Weitere Kandidatengene:
Die Ergebnisse weiterer Asso- ziationsstudien mit anderen Kandi- datengenen (Insulin-Rezeptor-Gen, Glukose-Transporter-Gen, Glukoki- nase-Gen und andere) sind entweder wenig überzeugend oder wider- sprüchlich. Mit zahlreichen weiteren Kandidatengenen ließ sich kein Kopplungsungleichgewicht nachwei- sen (22, 17).
Kopplungs- und Mutationsnachweis
Ein direkter Mutationsnachweis in einem Kandidatengen zeigt den Zusammmenhang zwischen einem veränderten Gen und Diabetes melli- tus. Ein positiver Kopplungsbefund weist auf die Lokalisation eines oft bisher nicht identifizierten, ursäch- lich beteiligten Gens hin.
Insulin-Gen (Chromosom 11p, 1430 Basenpaare, 3 Exons):
Punktmutationen im Insulin- Gen mit der Folge einer stark herab- gesetzten biologischen Aktivität des
Insulins konnten bisher nur bei ein- zelnen Patienten mit Hyperinsulinis- mus nachgewiesen werden (9). Pa- tienten mit dem seltenen familiären Hyperproinsulinismus wiesen eben- falls eine Punktmutation im Insulin- Gen auf, die die enzymatische Um- wandlung in Insulin blockiert (8).
Mutationen des Insulin-Gens finden sich insgesamt jedoch nur bei weni- ger als 0,5 Prozent der Patienten mit Typ-Il-Diabetes (23).
Insulin-Rezeptor-Gen (Chromo- som 19p, > 120 kb, 22 Exons):
Es konnten Mutationen im Insu- lin-Rezeptor-Gen bei Patienten mit sehr seltenen Insulin-Resistenz-Syn- dromen nachgewiesen werden (bei- spielsweise Insulin-Resistenz Typ A, Leprechaunismus (unter anderem Minderwuchs, faziale Dysmorphien, Genitalveränderungen, Hyperplasie der Langerhansschen Zellen).
Die überwiegende Zahl der Pa- tienten mit Leprechaunismus zeigt in beiden Allelen Mutationen des Insu- lin-Rezeptor-Gens mit Erhalt einer gewissen Restfunktion des Insulin- Rezeptors.
Bei zahlreichen Patienten konn- te als Compound-Heterozygote ein sogenanntes „Null-Allel" nachgewie- sen werden mit einer Mutation, die das Genprodukt vollständig inakti- viert. Überraschend konnte unlängst bei einem Patienten blutsverwandter Eltern mit Leprechaunismus Homo- zygotie (also insgesamt zwei Kopien dieser Mutation) für das „Null-Allel"
nachgewiesen werden.
Als eine mögliche Erklärung die- ses unerwarteten Befundes werden alternative Stoffwechselwege, wie sie zum Beispiel unter Beteiligung des
„Insulin-like growth factor I" (IGFI) auftreten, diskutiert (31). Bei Hete- rozygoten für den Leprechaunismus wurde eine verminderte Glukosetole- ranz im Sinne eines Heterozygoten- effektes nachgewiesen, der als Bei- spiel für einen prinzipiellen Mecha- nismus in der Diskussion um die Ur- sache des Diabetes von Interesse ist (25).
Insgesamt können durch Muta- tionen im Insulin-Rezeptor-Gen nicht mehr als ein Prozent der Fälle von Typ-1-Diabetes befriedigend er- klärt werden (25).
Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 16, 22. April 1994 (55) A-1133
MEDIZIN
Glukokinase-Gen (Chromosom 7p, > 20kb, 12 Exons):
Der Nachweis einer Kopplung des Glukokinase-Gens in Familien mit MODY (5) sowie der Nachweis einer Punktmutation konnte den Ba- sisdefekt für die überwiegende Zahl der Familien mit MODY aufklären (30). Die gleiche Mutation fand sich auch bei einzelnen Patienten mit spätmanifestem Typ-Il-Diabetes (24). Insgesamt spielen Mutationen im Glukokinase-Gen jedoch keine bedeutende Rolle als genetische Ba- sis des Typ-Il-Diabetes (4).
Mutationen der Mitochondrien-DNA:
Patienten mit meist komplexer Symptomatik — Wolfram-Syndrom (Diabetes insipidus, Diabetes melli- tus, Opticus-Atrophie, Taubheit) (20), MELAS-Syndrom (unter ande- rem mitochondriale Myopathie, En- zephalopathie, Laktat-Acidose), mit Diabetes mellitus (15), Diabetes mel- litus und Taubheit (1) — sowie mit weiteren komplexen seltenen Syn- dromen mit Typ-I-Diabetes (6, 13) zeigten Mutationen in der mitochon- drialen DNA und belegen damit de- ren Beteiligung an der Entstehung des Diabetes mellitus im Rahmen sehr seltener Syndrome mit Typ-I- Diabetes.
KURZBERICHT / FÜR SIE REFERIERT
Kopplung mit Markern auf Chromosom 20:
Kopplungsstudien einer Familie mit MODY zeigten eine enge Kopp- lung mit Markern auf Chromosom 20q. Ein Kandidaten-Gen konnte bis- her nicht identifiziert werden (2).
Die Beobachtung belegt, daß der MODY ein genetisch heterogenes Krankheitsbild mit mindestens zwei verschiedenen Basisdefekten dar- stellt, wobei der weitaus größere Teil der Fälle auf einem Glukokinase-De- fekt beruht.
Tiermodelle
Die non-obese diabetic(NOD)- Maus sowie die biobreeding(BB)- Ratte weisen einen Typ-I-Diabetes auf. Es wurden zahlreiche disponie- rende Gene identifiziert, die den major histocompatibility complex (MHC) einschließen. Einzelne be- reits identifizierte Gene ließen sich bisher auf homologen chromosoma- len Regionen des Menschen nicht nachweisen (3).
Befunde bei verschiedenen Tie- ren mit Typ-Il-Diabetes mellitus be- legen, daß der Phänotyp durch zahl- reiche Gene modifiziert werden kann und sprechen für eine Interaktion unterschiedlicher Gene bei der Aus-
prägung des Diabetes dieser Tiere (10), die auch beim Menschen ver- mutet werden kann.
Ausblick
Die molekulargenetischen Be- funde führen zwar bisher nur zu ei- nem begrenzten Verständnis für den Diabetes mellitus. Sie eröffnen je- doch bereits jetzt wesentliche Ein- blicke in sehr unterschiedliche Basis- defekte. Es wird für die Zukunft mit weiteren eindrucksvollen Befunden zu rechnen sein; der Diabetes melli- tus wird jedoch als heterogene, multi- faktoriell bedingte Krankheitsgruppe auch in der Zukunft interdisziplinä- rer Forschungsgegenstand bleiben.
Deutsches Arzteblatt
91 (1994) A-1130-1134 [Heft 16]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über den Verfasser.
Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. med. Klaus Zerres Institut für Humangenetik Wilhelmstraße 31
53111 Bonn
Check-up-
Untersuchungen durch Krankenschwestern
Können kardiovaskuläre Risiko- faktoren durch Vorsorgeuntersu- chungen von Krankenschwestern in der Praxis zugunsten der Gesundheit des Patienten beeinflußt werden?
Eine englische Studiengruppe in Oxford nahm sich dieser Frage an und untersuchte 5 000 Praxispatien- ten im Alter von 35 bis 64 Jahren und erfaßte die relevanten Parameter zur Erstellung eines kardiovaskulären
Risikoprofils. Anschließend wurden die Patienten von eigens geschultem Krankenpflegepersonal beraten, wie auf diese Risiken möglichst effektiv Einfluß genommen werden kann.
Nach einem Jahr wurden erneut Untersuchungen durchgeführt und die Ergebnisse mit einer bisher nicht untersuchten (und beratenen) Kon- trollgruppe verglichen. In der Inter- ventionsgruppe lag das Serumchole- sterin um 2,3 Prozent niedriger, der Blutdruck war im Mittel um 2,5 Pro- zent erniedrigt. Für das Körperge- wicht ließ sich nur ein Trend zu nied- rigeren Werten in der Interventions- gruppe feststellen, die Rauchge- wohnheiten waren gegenüber der Kontrollgruppe nicht verändert.
Die Untersucher folgern, daß in der Primärprävention kardiovaskulä-
rer Erkrankungen Vorsorgeuntersu- chungen durch Krankenpflegeperso- nal einen positiven Effekt zeigen; ins- besondere lassen sich Eßgewohnhei- ten und damit auch der Serumchole- sterinspiegel positiv beeinflussen.
Ob dies allerdings ein Langzeit- effekt ist und klinische Relevanz er- reicht werden kann, müssen spätere Studien zeigen. acc
Imperial Cancer Research Fund OX- CHECK Study Group: Effectiveness of health checks conducted by nurses in Primary care: results of the OXCHECK study after one year. BMJ 308 (1994) 308-312.
Dr. J. Muir, University Dep. of Public Health and Trimary Care, University of Southampton, Aldermoor Health Cen- ter, Shouthampton SOl 6ST, England.
A-1134 (56) Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 16, 22. April 1994
