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ährend die klinische Seite der oralen Ni- trate aufgrund ihrer großen therapeutischen Be- deutung schon seit Jahren gut untersucht ist, hinkte die Theorie bis vor kurzem kräf- tig hinterher. Seit das endo- theliale „Weitstell-Hormon"EDRF als Stickstoffmonoxid identifiziert wurde, überlap- pen sich die Ergebnisse der klinischen und theoretischen Forschung. Das Puzzle „Wie wirken Nitrate?" fügt sich — zumindest in großen Teilen
— schneller als erwartet zu- sammen. Darum ging es zum Thema „50 Jahre orale Ni- trattherapie, wozu das Un- ternehmen Schwarz Pharma Ende 1988 in die Frankfur- ter Alte Oper eingeladen hatte.
Diese günstige Synthese ist nach Auffassung von Pro- fessor Dr. Martin Kalten- bach, Kardiologe der Univer- sität Frankfurt, auch der Grund dafür, daß sich die Veranstaltung „50 Jahre ora- le Nitrattherapie" zu Recht aus der Masse der Jubiläen abhebt. Die sprunghafte Ent- wicklung des „theoretischen Unterbaus" kam auch für den Düsseldorfer Pharmakologen Professor Dr. Eike Noack überraschend — kein Wissen- schaftler hätte sich dies vor zwei Jahren vorstellen kön- nen.
Erst vor eineinhalb Jahren ist es gelungen, den „endo- thelium derived relaxing fac- tor" EDRF als Stickstoffmo-
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noxid zu identifizieren. Mit dieser Erkenntnis wurde auch klar, warum Nitrate selektiv wirken: In den atherosklero- tisch veränderten Bezirken der Koronarien kann das ge- schädigte Endothel kein Stickstoffmonoxid mehr bil- den, hier „springt das Nitrat ein". Es übernimmt die Funk- tion des EDRF und erweitert das Gefäß genau dort, wo es am engsten ist. „Die Nitrate sind deshalb wie Substanzen mit Gehirn", erläuterte Prof.
Kaltenbach. „Sie wirken se- lektiv nur dort, wo es notwen- dig ist. Und sie sind in der La- ge, selbst harte, verkalkte atherosklerotische Stenosen der Koronarien in einem ge- wissen Maße zu erweitern."
Selbst mit geringsten Men- gen stelle sich am Ort der engsten Stelle schon ein Ef- fekt ein, ohne daß die übrigen Koronarien aufgeweitet wer- den. „Eine generelle Dilata-
Eine lokale Störung der Insulinsensitivität an den gro- ßen Pyramidenzellen des Ge- hirns — eine Störung ähnlich wie beim Diabetes mellitus vom Typ II a — könnte grund- legend sein für die Alzheimer Demenz mit frühem Beginn.
Diese faszinierende Hypothe- se entwickelte Prof. Dr. med.
Siegfried Hoyer, Institut für Pathochemie und Neuroche- mie der Universität Heidel- berg, bei einem Fachpresse- Workshop, den die Firma Cassella-Riedel Ende letzten Jahres in München veranstal- tet hat. Eines der Argumente für die Hypothese: Zellen, die große Mengen Alzheimer- scher Neurofibrillen enthal- ten, weisen auf ihrer Oberflä-
tion der Kranzgefäße ist weit- gehend nutzlos, eine Erweite- rung der nachgeschalteten Widerstandsgefäße gefähr- lich." Wird der koronare Wi- derstand überall reduziert, so begründete Kaltenbach seine Worte, sinke zuerst der Blut- fluß dort, wo er am meisten gebraucht wird, nämlich an der engsten Stelle.
Kalzium-Antagonisten wirken nach Angaben von Professor Dr. Wulf-Dieter Bussmann, Universität Frank- furt, in diesem Zusammen- hang nicht so selektiv und nicht so stark, obwohl beide Medikamente beim Koronar- spasmus ähnlich effektiv sei- en. Dies und der bekannte Wirkverlust der Nitrate bei gleichförmigen Plasmaspie- geln führt für die Frankfurter Kardiologen auch zu prakti- schen Konsequenzen in der Behandlung „normaler KHK- Patienten".
che fast immer eine hohe Dichte von Insulin-Rezepto- ren auf, was als Folge einer verminderten Insulinsensitivi- tät gedeutet werden kann.
Die postulierte Störung der Insulinsensitivität würde, so führte Prof. Hoyer weiter aus, die erhebliche Abnahme des zerebralen Glukoseum- satzes erklären, die bei der frühen Form des Morbus Alz- heimer unter den biochemi- schen Anomalien ganz klar im Vordergrund steht. Bei der späten Form kommen in der Regel Störungen der Durchblutung und des Sauer- stoff-Verbrauchs hinzu.
Bei der frühen Form des Morbus Alzheimer — so stellt sich Hoyer die pathobioche-
Im Gegensatz zur gängi- gen Praxis vieler Kollegen — tagsüber Nitrate und nachts Kalzium-Antagonisten — empfiehlt Prof. Kaltenbach eine reine Nitrat-Therapie mit nicht-retardierten Dini- traten. Täglich drei Tabletten Isosorbid-Dinitrat garantier- ten alternierende Plasmaspie- gel, nächtliche Attacken könnten deshalb gut mit Ni- tro-Spray behandelt werden.
Wenn aus Gründen der Com- pliance eine einmalige Thera- pie pro Tag bevorzugt werde, sei die Gabe von 120 mg ISDN jedoch durchaus mög- lich und effektiv. Die — etwas
„in Mode gekommene" — stumme Ischämie erfordert nach Prof. Kaltenbach die gleiche Therapie wie die sym- ptomatische.
Zur Frage Mono- oder Di- nitrate meinte der renom- mierte Frankfurter Kardiolo- ge bei der Jubiläumsveran- staltung: „Ich bevorzuge Di- nitrate, weil sie nicht schlech- ter sind als Mononitrate, aber billiger. Und sie können beim akuten Anfall unter die Zun- ge gelegt werden."
Dr. Renate Leinmüller
mische Kaskade vor — ent- steht aufgrund der vermin- derten Insulinsensitivität ein intrazellulärer Mangel an Glukose, weshalb ersatzweise Aminosäuren verstoffwech- selt werden. In der Folge rei- chert sich im Extrazellular- raum Aspartat an, eine Sub- stanz, welche durch Bindung an glutamerge NMDA-Re- zeptoren eine Öffnung der Kalziumkanäle bewirkt. Kal- zium strömt daraufhin in gro- ßen Mengen in die Nerven- zellen ein und aktiviert Prote- asen und Phospholipasen, welche die Degeneration der Zellen in Gang setzen.
Stoffwechsel-Vorgänge im Gehirn können heute sicht- bar gemacht werden — durch ein Verfahren, welches geeig- net scheint, die Diagnostik dementieller Erkrankungen zur revolutionieren: die Posi- tronen-Emissions-Tomogra- phie (PET). Und auch bei der auf diesem Sektor so schwie-
Fünfzig Jahre orale Nitrattherapie
Kaltenbach: „Nitrate sind wie Substanzen mit Gehirn"
Positronen-Emissions-Tomographie (PET) belegt:
Günstiger Einfluß von Piracetam auf den Hirnstoffwechsel
A-902 (78) Dt. Ärztebl. 86, Heft 13, 30. März 1989
befreit von Wadenkrämpfen
jeder Genese
Zusammensetzung: 1 Tablette ninsulfat 2 H 20 260 mg, Theophyllin-Ethylendiamin H 2 0-frei 195 mg. Anwendungs Zur Prophylaxe und Therapie nächtlicher Wadenkrämpfe, einschließlich solcher Krampf, de in den Beinen, die in Verbindung mit Diabetes mellitus, varikösen Venen, Thrombophle ris, Arteriosklerose, Gelenkerkrankungen und statischen Fuß- deformitäten auftreten. Gegenanzeigen: Limptar ist wegen seines Chininanteils in der Schwanger- schaft sowie bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe kontraindiziert.
Nebenwirkungen: Theophyllin-Ethylendiamin kann in vereinzelten Fällen zu krampfartigen Darm- beschwerden und Chinin zu Schwindel, Ohrensausen oder gastrointestinalen Störungen führen.
Dosierung: Im allgemeinen 1 Tablette nach dem Abendessen mit reichlich Flüssigkeit unzerkaut einnehmen. Falls erforderlich, kann zusätzlich 1 Tablette vor dem Schlafengehen eingenommen werden. Besondere Hinweise: Bei Klingen in den Ohren, Hör- oder Sehstörungen sowie exanthe- matischen Hautveränderungen ist das Präparat abzusetzen. Thrombopenische Purpurs, die nach Chininanwendung bei hochsensiblen Patienten auftreten kann, bildet sich nach Absetzen des Medikamentes wieder zurück. Handelsformen: O.P. mit 20 Tabletten N1 29,80 DM, O.P. mit 50 Tabletten N2 67,90 DM, O.P. mit 100 Tabletten N3 123,80 DM • Stand: Juni 1988
Merrell Dow Pharma GmbH•6090 Rüsselsheim
Kampf gegen Zytostatika-Resistenz von Tumorzellen
rigen Beurteilung therapeuti- scher Effekte kann die PET wertvolle Dienste leisten;
durch die Stoffwechsel-Un- tersuchungen lassen sich be- reits innerhalb kurzer Zeit- räume Medikamenteneffekte objektivieren, wie Dr. med.
Brigitte Szelies-Stock, Max- Planck-Institut für neurologi- sche Forschung, Köln, beim Münchener Fachpresse- Workshop anhand erster Stu- dienergebnisse dokumen- tierte.
So wurde mittels PET der Effekt einer vierzehntägigen Piracetam-Therapie (zweimal 6 g/d) untersucht. Bei den neun in diese Studie einge- schlossenen Patienten mit ei- ner Alzheimer-Demenz war unter Piracetam eine signifi- kante Zunahme des Glukose- Stoffwechsels in verschiede- nen Hirnbezirken zu beob- achten. Bei der Kontrollgrup- pe dagegen — sieben Patien- ten mit Multi-Infarkt-De- menz oder Demenz unklarer Genese — war kein signifikan- ter Effekt auf den Hirnstoff- wechsel nachweisbar. Weite- re PET-Pilotstudien unter- streichen die Forderung, daß mit einer nootropen Therapie frühzeitig, das heißt bevor größere Zellpopulationen un- tergegangen sind, begonnen werden soll.
Andererseits lassen sich mit Nootropika aber durch- aus auch bei fortgeschritte- nen Demenzen Erfolge erzie- len, wie Dr. med. Ulrich Malsch, Allgemeines Kran- kenhaus Ochsenzoll, Ham- burg, in mehreren Kasuisti- ken eindrucksvoll belegte.
Um Responder und Non- Responder frühzeitig zu dif- ferenzieren, können bildge- bende Verfahren wie die PET von Nutzen sein. Derzeit setzt Malsch bei seinen Patienten versuchsweise Piracetam (Normabrain®) über drei bis vier Monate bei initial hoher Dosierung ein. Er gab zu be- denken, daß selbst objektiv geringe Therapieerfolge — insbesondere bezüglich Vigi- lanz und Orientiertheit — sub- jektiv einen Zuwachs an Le- bensqualität bedeuten kön- nen. vi
Für die Chemotherapie bösartiger Neubildungen sind im letzten Jahrzehnt viele neue Substanzen und Thera- pieschemata etabliert wor- den. Die antineoplastische Wirkung neuer Derivate soll verbessert werden, gleichzei-
tig muß aber die Therapie ne- benwirkungsärmer gestaltet werden. Selektiv verstärkte Wirksamkeit mit geringerer Resistenzentwicklung der Tu- morzellen sind wichtige For- schungsziele. Darum ging es bei einem Werkstattgespräch zum Thema „Chemotherapie- resistenz: Mechanismus und Möglichkeiten ihrer Über- windung", das Ende 1988 in München von der Firma Le-
derle, Wolfratshausen, veran- staltet wurde.
Prof. Dr. Manfred Dietel aus dem Pathologischen Insti- tut der Universität Hamburg berichtete über seine For- schungsarbeiten mit Kulturen zytostatikaempfindlicher und
-resistenter Tumorzellen. Er demonstrierte die morpholo- gischen Unterschiede dieser Zelltypen.
Dietel fügte Tumorzell- kulturen das Zytostatikum Novantron in langsam stei- gender Konzentration hinzu.
Auf diese Weise wollte er er- reichen, daß sich gegen No- vantron resistente Zellen ent- wickeln und vermehren. Im zweiten Untersuchungsschritt
inkubierte er die mit Novan- tron vorbehandelten aktiven Zellen sowie Tumorzellen aus der ursprünglichen Zellkul- tur, die aber nicht vorbehan- delt werden, mit jeweils 10 Rg Novantron.
In der nicht vorbehandel- ten Tumorzellkultur sah man, wie sich das blaue Novantron im Zellkern anreicherte und die Zellen abstarben. Zwi- schen diesen Populationen wie auch in der vorbehandel- ten Kultur gab es Zellen, die deutlich heller erschienen.
Unter dem Mikroskop konnte man jedoch dunkelblaue Ve- sikel erkennen, die allerdings nur an der Zellmembran haf- teten. Diese Zellen hatten das Novantron nicht in den Zellkern aufgenommen, son- dern sie hatten aktiv das Zell- gift in Vesikeln gespeichert, also aktiv verhindert, daß das Zytostatikum in den Zellkern eindringt und die Zelle zer- stört. Auch resistente Leuk- ämiezellen, die mit Daunoru- bicin inkubiert wurden, zeig- ten keinen Aktivitätsverlust.
Das Zytostatikum war voll ab- waschbar, wurde also nicht aufgenommen.
Genetisch instabile, expo- nentiell wachsende mensch- liche Krebszellen können auch ohne vorherigen Kon- takt mit Zytostatika eine Re- sistenz entwickeln. Die Wahr- scheinlichkeit, daß sich im Tumor eine resistente Zelle befindet, ist direkt proportio- nal zur Tumormasse. Um möglichst viele Zellen im medikamentenempfindlichen Zustand ihrer Teilung angrei- fen zu können, muß entweder die Medikamentendosis hoch über dem Resistenztiter lie- gen oder die Behandlung müßte zu einem Zeitpunkt beginnen, zu dem die Tumor- masse noch klein ist.
Prof. Dr. Wolfgang Hidde- mann, Münster, stellte den Versuch zur Diskussion, wie durch Dosiseskalation die Resistenz überwunden wer- den könnte. Wegen der toxi- schen Wirkungen von Zyto- statika auf gesunde Zellen sind dieser Therapieform je- doch weiterhin enge Grenzen gesetzt. G. Konczalski Dt. Ärztebl. 86, Heft 13, 30. März 1989 (79) A-903
