Aus dem Charité Centrum für Frauen-, Kinder- und Jugendmedizin Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Hämatologie/Onkologie
Ehemaliger Direktor: Prof. Dr. med. Dr. h.c. G. Henze Kommissarischer Direktor: Prof. Dr. rer.nat. Dr. med. K. Seeger
Habilitationsschrift
Integrative Medizin in der Pädiatrischen Onkologie
– Experimentelle und klinische Forschung
zur Erlangung der Lehrbefähigung für das Fach Kinder- und Jugendmedizin
vorgelegt dem Fakultätsrat der Medizinischen Fakultät Charité – Universitätsmedizin Berlin
von
Dr. med. Georg Johannes Seifert geboren am 13. Januar 1975 in Kiel
Eingereicht: Februar 2012
Dekanin: Prof. Dr. med. A. Grüters-Kieslich
1. Gutachter: Prof. Dr. med. A. Eggert
Für Kerstin, Florian, Johanna und Manuel
„Die Endlosigkeit des wissenschaftlichen Ringens sorgt unablässig dafür, daß dem forschen-den Menschengeist seine beiforschen-den edelsten Antriebe erhalten bleiben und immer wieder von neuem angefacht werden: die Begeisterung und die Ehrfurcht.“
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INHALTSVERZEICHNIS
1 Einleitung ___________________________________________________ 1 1.1 Alternativmedizin, Komplementärmedizin und Integrative Medizin_______________ 1 1.2 CAM und Salutogenese _______________________________________________ 3 1.3 CAM in der pädiatrischen Onkologie______________________________________ 5 1.4 Wissenschaftliche Untersuchungen von CAM in der pädiatrischen Onkologie –
präklinische und klinische Ansätze _______________________________________ 6 2 Eigene Arbeiten ______________________________________________ 8 2.1 Anwendung komplementärer Therapien in Deutschland ______________________ 8 2.2 Einfluss Anthroposophischer Supportivtherapie auf die konventionelle Therapie
bei Kindern mit einem Medulloblastom in der Erstbehandlung _________________ 11 2.3 Präklinische Untersuchung von Mistelextrakten in einem ALL-Modell in vitro
und in vivo _________________________________________________________ 13 2.4 Synergismus von einzelnen Komponenten aus Viscum album L. Gesamtextrakten 16 2.5 Eurythmietherapie bei Kindern mit Tumoren der hinteren Schädelgrube – eine
europäische Mind-Body-Therapie _______________________________________ 18 2.6 Klinische Grundlagenforschung zu Eurythmietherapie _______________________ 21 3 Diskussion _________________________________________________ 24 4 Zusammenfassung __________________________________________ 30 Literaturverzeichnis __________________________________________ 31
ABKÜRZUNGEN
ALL Akute lymphoblastische Leukämie ANS Autonomes Nervensystem
CAM Komplementär- und Alternativmedizin EYT Eurythmietherapie
HRV Heart rate variability
TOS Therapieoptimierungsstudie HRV Herzfrequenz-Variabilität
HF High-frequency
LF Low-frequency
AM Anthroposophische Medizin
GPOH Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie AST Anthroposophische Supportivtherapie
ALL Akute lymphoblastische Leukämie MT-A Mistletoe (subspecies abietis) MT-P Mistletoe (subspecies pini) AMG Arzneimittelgesetz
MBM Mind-Body-Medizin
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1 EINLEITUNG
Der Komplementär- und Alternativmedizin (CAM) wird von Patienten ein großer Ver-trauensvorschuss entgegengebracht, da sie oft als sanfte und natürliche Medizin gilt. Die Erfahrung zeigt auch, dass Patienten mit CAM vielfältige Hoffnungen verbinden und die Erwartungen teilweise sehr hoch sind. Im Gegensatz hierzu steht eine kleine Menge publizierter Fakten.
Es gibt zwei Gründe, den Bereich der Komplementärmedizin wissenschaftlich zu un-tersuchen. Zum einen wenden unsere Patienten zu einem großen Teil seit vielen Jahrzehnten diese Therapien an, ohne dass wir Kenntnis über deren Wirkungen und unerwünschten Nebenwirkungen haben.
Zum anderen gibt es Hinweise, dass CAM möglicherweise zur Lösung aktueller me-dizinischer Probleme beitragen kann.
1.1 Alternativmedizin, Komplementärmedizin und Integrative Medizin
CAM[1]-Verfahren beruhen in der Regel auf einer erfahrungsheilkundlichen Basis, die, je nach Therapierichtung, auf viele Jahrzehnte – oder wie bei der Traditionellen chinesischen Medizin (TCM) auf viele Jahrhunderte – klinischer Anwendung zurück-blicken kann.
Es ist nicht einfach, das Feld der Alternativ- und Komplementärmedizin zu über-schauen, da sich der Bogen beginnend bei alten ethnisch-traditionellen medikamen-tösen Heilmethoden wie der TCM bis hin zu neueren Ansätzen wie Homöopathie, Anthroposophische Medizin und Phytotherapie spannt.
Unter Alternativmedizin [1] wird der ausschließliche Einsatz der jeweiligen alternati-ven Maßnahmen oder Therapien im Gegensatz zu den schulmedizinischen Thera-pien verstanden, die bei einer alternativen Anwendung definitionsgemäß nicht einge-setzt werden. Handelt es sich um schwere Erkrankungen, ist eine ausschließlich alternative Behandlung immer kritisch zu prüfen.
Bei Komplementärmedizin [1] handelt es sich in der Regel um eine Ergänzung der konventionellen schulmedizinischen Behandlung durch unkonventionelle Therapien aus dem Bereich der CAM. Eine komplementäre Therapie ergänzt die konventionelle Behandlung und soll sie unterstützen.
Aus einer anderen Perspektive kann CAM in medikamentöse und nichtmedikamen-töse Therapieverfahren eingeteilt werden. Beispiel für einen rein medikamennichtmedikamen-tösen Ansatz sind die Homöopathie oder die Phytotherapie. Ansätze wie TCM, Anthropo-sophische Medizin oder Naturheilkunde beinhalten sowohl medikamentöse als auch nichtmedikamentöse Therapien.
Etwas genauer können vier Kategorien innerhalb der CAM präzisiert werden. Dies sind Mind-Body-Medizin (MBT) wie z. B. Entspannungstraining (Qigong, Reiki), kör-perbasierte Therapien wie Massage, Therapien auf der Basis von alternativen medi-zinischen Systemen (Homöopathie, Anthroposophische Medizin, TCM) und biolo-gisch basierte Behandlungen (Kneipp, Diäten).
In Deutschland sind die am häufigsten angewendeten Therapien Homöopathie, klas-sische Naturheilkunde/Phytotherapie, Traditionelle Chineklas-sische Medizin und Anthro-posophische Medizin (AM). Homöopathie, klassische Naturheilkunde/Phytotherapie und Anthroposophische Medizin haben ihren Ursprung in deutschsprachigen Län-dern und daher in Deutschland eine Sonderstellung als „Besondere Therapierichtun-gen und Traditionelle Arzneimittel“ im Arzneimittelgesetz (AMG). „Ausgehend von einem Wissenschaftspluralismus auf dem Gebiet der Arzneimitteltherapie sieht das Arzneimittelgesetz ausdrücklich die Berücksichtigung spezifischer Aspekte der Be-sonderen Therapierichtungen vor“ [2]. Diese Stellung von unkonventionellen Arznei-mitteln in einem nationalen Arzneimittelgesetz ist europaweit einmalig und hat sicher-lich auch dazu beigetragen, dass sich die besonderen Therapierichtungen in Deutschland unter qualitativen Gesichtspunkten positiv entwickeln konnten.
Ein großer Bereich der nichtmedikamentösen Therapien, die zunehmend angewen-det werden und immer öfter Gegenstand wissenschaftlicher Untersuchungen sind, wird als Mind-Body-Medizin (MBM) bezeichnet [1]. MBM in unterschiedlichen Aus-prägungen nimmt einen engen Zusammenhang von Körper, Seele und Geist an und versucht die Kenntnisse dieses Zusammenhangs medizinisch zu nutzen. Dieser Be-reich von CAM ist heute verhältnismäßig gut wissenschaftlich untersucht und es lie-gen einige interessante wissenschaftliche Daten aus dem Bereich Physiologie und Neurobiologie vor, die fundierte Hinweise auf die Wirkung von MBM geben [3-6].
Zusammenfassend ist feststellbar, dass CAM-Therapien in Deutschland zu einem großen Teil auf einer soliden Basis ärztlicher Erfahrung angewendet werden [7]. Dennoch ist die Datenlage zur Anwendung von CAM zu Wirksamkeitsnachweisen
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und Risiken bislang nicht nur in der Kinderheilkunde sehr dünn. Es ist eine wesentli-che Aufgabe für die nächsten Jahre, diesen Bereich wissenschaftlich zu untersu-chen, um sinnvolle Ansätze nutzen und diese von überflüssigen oder gar schädlichen Therapien unterscheiden zu können.
Mit Integrativer Medizin [1] wird die Kombination von guter konventioneller Schulme-dizin und möglichst gut untersuchten therapeutischen Ansätzen aus der Komplemen-tärmedizin bezeichnet. Dieser Begriff wird international seit einigen Jahren zuneh-mend für eine qualitativ hochwertige und an den Bedürfnissen der Patienten ausgerichteten Medizin verwendet, die komplementärmedizinische Therapieelemen-ten in die Versorgung integriert. Es gibt z. B. in den USA an medizinischen Hoch-schulen immer mehr Lehrstühle und Krankenhäuser, die sich wissenschaftlich und wirtschaftlich erfolgreich auf Integrative Medizin spezialisieren [8].
Viele komplementärmedizinische Systeme gehen von sehr verschiedenen, mehr o-der weniger holistischen, Konzepten aus. Es finden sich daher auch höchst unter-schiedliche Antworten auf die Frage: Was macht den Menschen gesund und was hält ihn gesund? Nicht nur heute, sondern auch in der Vergangenheit gab die Medizin sehr unterschiedliche und z. T. aus heutiger Sicht höchst kurios erscheinende Ant-worten. Dabei war es nicht selten so, dass bahnbrechende Beobachtungen und Ideen wie beispielsweise die Entwicklung der Hygiene (Entdeckung der Ursache des Kindbettfiebers) von der wissenschaftlichen Gesellschaft zunächst einmal als völlig abwegig beurteilt wurden. Wo früher erst viele Erfahrungen über große Zeiträume hinweg mühsam gesammelt werden mussten und lange, theoretische Diskussionen geführt wurden, gibt es heute technisch und methodisch unvergleichlich bessere und differenziertere Möglichkeiten, zunächst ungewöhnlich erscheinende Therapieansät-ze auf ihre Wirksamkeit zu überprüfen. Daher kann auch zu der Einschätzung ge-langt werden, dass das vielfältige Spektrum der CAM eine pluralistische Bereiche-rung mit ungewöhnlichen Antworten ist [9]. Diese müssen nur anhand adäquater Maßstäbe wissenschaftlich evaluiert werden.
1.2 CAM und Salutogenese
Zum Verständnis vieler Ansätze der Komplementärmedizin ist es hilfreich, sich ein paar grundsätzliche Gedanken zu Gesundheit zu machen. Wie kann sich also dem Thema Gesund werden – Gesundheit erhalten genähert werden?
Eine naturwissenschaftliche Betrachtung von Gesundheit und Krankheit ist auf einer körperlich-physiologischen Ebene relativ problemlos beschreib- und erklärbar, wo-hingegen in der Psychologie und Psychiatrie die Beschreibung und Erklärung physio-logischer und pathophysio-logischer Vorgänge nicht mehr so einfach und objektivierbar ist. Noch schwieriger wird es, wenn individuelle Aspekte wie Biographien und Persön-lichkeitsmerkmale berücksichtigt werden müssen.
Zur Lösung dieser komplexen Zusammenhänge bietet die Salutogenese (die Lehre von der Entstehung von Gesundheit und Wohlbefinden) einen wichtigen wissen-schaftlichen Ansatz, sich Gesundheit und Gesund werden zu nähern [10].
Salutogenese ist die Wissenschaft der Identifizierung, Erklärung und Förderung von gesundheitlichen Ressourcen im körperlichen, seelischen und geistigen Bereich. Der Begriff Salutogenese wurde durch Aaron Antonovsky in den 80er Jahren des letzten Jahrhunderts geprägt und durch ihn erstmals als wissenschaftliche Frage formuliert. Das Konzept der Salutogenese steht dem pathogenetischen Konzept komplementär gegenüber und kann im Gegensatz zur Pathologie als Lehre vom Gesund werden und Gesund bleiben bezeichnet werden. Das salutogenetische Modell von Gesund-heit trennt nicht zwischen GesundGesund-heit und KrankGesund-heit, sondern geht von einem Konti-nuum zwischen zwei Polen aus (Gesundheit/körperliches Wohlbefinden und Krank-heit/körperliches Missempfinden). Je nachdem, wie es gelingt, Stressoren oder gesundheitliche Belastungen zu bewältigen, verschiebt sich der Standpunkt zwi-schen den Polen Gesundheit und Krankheit in die eine oder andere Richtung. Die Fähigkeiten und Eigenschaften, die einem ermöglichen, Belastungen erfolgreich zu meistern, drücken sich in der Fähigkeit zu Autonomie, einem ausgeprägten Kohä-renzgefühl aus und können auch als salutogenetische Ressourcen bezeichnet wer-den [11]. Im Zentrum dieses Konzeptes steht die Annahme, dass Menschen Wider-standsressourcen besitzen, die in den verschiedensten Situationen die Bewältigung von pathologischen Belastungen auf körperlicher oder seelischer Ebene ermögli-chen. In einem Beispiel vergleicht Antonovsky das Salutogenesemodell mit einem Schwimmer: Niemand geht sicher am Ufer entlang. Darüber hinaus ist für mich klar, dass ein Großteil des Flusses sowohl im wörtlichen wie auch im herkömmlichen Sinn verschmutzt ist. Es gibt Gabelungen im Fluss, die zu leichten Strömungen oder in gefährliche Stromschnellen und Strudel führen. Meine Arbeit ist der Auseinanderset-zung mit folgender Frage gewidmet: Wie wird man, wo immer man sich in dem Fluss
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befindet, dessen Natur von historischen, soziokulturellen und physikalischen Um-weltbedingungen bestimmt wird, ein guter Schwimmer? [12]
Nach Antonovsky steht der sense of coherence (SOC), der Sinn für Kohärenz, auch Kohärenzgefühl genannt, im Zentrum dieser Widerstandsressourcen und ermöglicht Menschen in pathologischen Belastungssituationen, vorteilhafter zu reagieren. Das Kohärenzgefühl stellt die Fähigkeit einer fundierten Zuversicht dar, welche die kör-perliche und seelische Gesundheit wesentlich begünstigt und folgende drei Eigen-schaften beinhaltet: das Gefühl von Verstehbarkeit, Handhabbarkeit und Bedeut-samkeit in belastenden Situationen. Dieses Konzept ist mittlerweile klinisch anwendbar. Fragebögen ermöglichen inzwischen, die individuelle Expression des Kohärenzgefühls zu messen [13, 14]. Bei Patienten mit onkologischen Erkrankungen gibt es Hinweise darauf, dass ein Zusammenhang z. B. zwischen hohen Werten von Kohärenz und einer günstigere Prognose existiert. Dies wird jedoch immer wieder kontrovers diskutiert [15, 16].
Vor diesem Hintergrund lassen sich viele Therapien der CAM besser verstehen und erklären, da eine ganze Reihe komplementärmedizinischer Interventionen mehr oder weniger offensichtlich das Kohärenzgefühl verstärkt. Beispielhaft sei hier das gesam-te Spektrum von Mind-Body-Therapien wie Yoga, Qigong, Eurythmietherapie oder Reiki genannt. Aber auch viele pharmakologische Therapien, wie z. B. konstitutionel-le Behandlung in der Homöopathie, arbeiten mit dem Ziel einer Stärkung gesund-heitsfördernder Ressourcen.
Die Summe der in dieser Habilitationsschrift zusammengefassten Studien steht im Wesentlichen in einem mehr oder weniger expliziten Zusammenhang salutogeneti-scher Aspekte, die im Folgenden exemplarisch an Beispielen experimenteller, klini-scher und epidemiologiklini-scher Forschung im Bereich der Kinderonkologie dargestellt werden.
1.3 CAM in der pädiatrischen Onkologie
Die Behandlungserfolge in der Kinderonkologie mit einem diagnoseübergreifenden Überleben von etwa 80% in den Industrienationen sind ein enormer Erfolg der ver-gangenen vier Jahrzehnte [17]. Inzwischen sind wesentliche Ziele der Therapieopti-mierungsstudien (TOS) auch, in welcher Verfassung Kinder onkologische Erkran-kungen überleben und unter welchen Langzeitfolgen sie leiden. Akute
Nebenwirkungen und Langzeitfolgen beeinträchtigen die Lebensqualität bis Jahr-zehnte nach der eigentlichen Therapie, und vielfach stehen uns nur symptomatische Therapieoptionen zur Verfügung [18]. Vielfach sind es akute und chronische Neben-wirkungen, schmerzhafte Eingriffe und Prozeduren, aber auch ungünstige Progno-sen, die Patienten und Eltern dazu bringen, nach komplementärmedizinischen The-rapien zu suchen und diese auch ohne Wirksamkeitsnachweis anzuwenden [19]. Darüber hinaus befinden sich Eltern und Patienten während der konventionellen The-rapien oft in einer passiven Rolle, in der sie wenig aktiv zum Heilungsgeschehen bei-tragen.
1.4 Wissenschaftliche Untersuchungen von CAM in der pädiatrischen Onko-logie – präklinische und klinische Ansätze
Die vorgelegten Arbeiten haben das Ziel, eine Reihe von einzelnen komplementär-medizinischen Therapien sowohl klinisch als auch präklinisch zu untersuchen. Die Gesamtheit der Studien hat zwei Schwerpunkte, die sich jedoch in ihrer Zielrichtung einen. Einerseits handelt es sich um präklinische Studien unter anderem zu Viscum album L.-Extrakten und den molekularen Wirkmechanismen. Andererseits initiierten wir klinische Studien zu CAM, u. a. die weltweit erste randomisierte Studie mit 340 Patienten zu einem komplementärmedizinischen Therapiekonzept in der Kinderonko-logie (EudraCT: 2004-002711-83).
Daher bildet auch diese Habilitationsschrift diese beiden Schwerpunkte ab. Komple-mentärmedizin auch in der pädiatrischen Onkologie ist ein sehr heterogenes und diversifiziertes Feld. Daher können nur durch die Fokussierung auf einen überschau-baren und relevanten Bereich von CAM in der pädiatrischen Onkologie sinnvolle präklinische und klinische Studien durchgeführt werden. In einer „Pilotstudie zur Häu-figkeit der Anwendung alternativer und komplementärer Behandlungsmethoden in der pädiatrischen Onkologie in Deutschland“ lieferten Längler et al. 2003 erste Daten zu CAM in der pädiatrischen Onkologie in Deutschland überhaupt und speziell zu der Frage, welche CAM-Therapien Eltern krebskranker Kinder in Deutschland am häu-figsten wählen [20]. Hierbei zeigte sich, dass über ein Drittel aller Patienten bzw. El-tern CAM einsetzen und ein großer Teil es gerne tun würde, sich aber aus Unsicher-heit nicht entschieden hat. Wird betrachtet, welche Therapien eingesetzt werden, sind dies mit großem Abstand Homöopathie, Anthroposophische Medizin und
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therapie/Nahrungsergänzungsmittel. Eine weiterführende wissenschaftliche, syste-matische Untersuchung sollte von den häufig angewendeten Therapien ausgehen und diese kontrolliert und mit adäquaten Methoden untersuchen, um Wirksamkeit und Sicherheit beurteilen zu können.
2 EIGENE ARBEITEN
2.1 Anwendung komplementärer Therapien in Deutschland
Vor etwa zwei Jahrzehnten begann die wissenschaftliche Auseinandersetzung mit dem Thema CAM in der Kinderheilkunde, erste Daten zur Anwendung liegen seit ca. 15 Jahren vor [21]. Seither nimmt die epidemiologische Aufarbeitung kontinuierlich zu. Die Nutzung von CAM in der Pädiatrie ist weit verbreitet, und je nach Umfrage schwanken die Angaben zur Anwendungshäufigkeit von CAM zwischen ca. 6% und 91% [22, 23]. Insgesamt wird CAM mit steigender Tendenz von Patienten eingesetzt [24]. Mit dem Beginn einer wissenschaftlichen Auseinandersetzung setzte auch ein Wandel in der Bewertung von CAM ein. War bisher das Thema CAM an medizini-schen Hochschulen nicht vorhanden und gehörte einer pseudowissenschaftlichen Halbwelt an. So gewann es im Laufe der Jahre zunehmend an Bedeutung und ent-wickelte sich schließlich zu einem medizinisch relevanten Fachgebiet mit einem ei-genen Institut für CAM, das National Institutes of Health (NIH, USA) [25], und vielen Lehrstühlen an medizinischen Universitäten [8].
Was die Kinderonkologie betrifft, so lagen bis vor wenigen Jahren für Deutschland keine Daten zu CAM vor. In einer Pilotstudie publizierten Längler et al. die ersten Er-gebnisse zur Nutzung von CAM in der Kinderonkologie in Deutschland [20]. In der daran anschließenden Studie unter der Leitung von Dr. Längler mit meiner Beteili-gung folgte die weltweit bisher qualitativ beste und umfangreichste Erfassung der Nutzung von CAM in der Kinderonkologie bezogen auf ein Land. Neu an dieser Un-tersuchung war, dass erstmalig alle Eltern in Deutschland befragt werden konnten, deren Kinder innerhalb des Jahres 2001 an Krebs erkrankten und an das Deutsche Kinderkrebsregister gemeldet wurden. Wir konnten dabei zeigen, dass ca. 35% der Patienten CAM anwenden und überwiegend Ärzte die Therapien verschreiben, dass aber nur 29% der Patienten mit den behandelnden Kinderonkologen über die CAM-Therapien sprechen. Die am häufigsten angewendeten Verfahren sind Homöopathie, Nahrungsergänzungsmittel und Anthroposophische Medizin. Wird nach den Gründen der Eltern für den Einsatz von CAM gefragt, so wird am häufigsten Stärkung der Konstitution, Stärkung des Immunsystems und Verbesserung der Heilungschancen genannt. Etwa 89% der CAM-Nutzer beurteilen die CAM-Verfahren positiv und wür-den wür-den Einsatz anderen Eltern empfehlen. Mit dieser Untersuchung wurde die Basis
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für die wissenschaftliche Aufarbeitung von CAM in der pädiatrischen Onkologie in Deutschland gelegt.
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2.2 Einfluss Anthroposophischer Supportivtherapie auf die konventionelle Therapie bei Kindern mit einem Medulloblastom in der Erstbehandlung
Auf der Grundlage der oben gezeigten epidemiologischen Daten zur Anwendung von CAM in der Kinderonkologie [19, 26] war es möglich, genauere, weiterführende Un-tersuchungen zur Sicherheit komplementärer Therapien durchzuführen. Sicherheit bedeutet in diesem Zusammenhang, dass eine CAM-Therapie die Wirksamkeit der konventionellen Therapie nicht verringern darf. Ebenso wenig darf sie toxisch oder unverhältnismäßig kostenintensiv sein. Als Beispiel seien hier Mistelextrakte nannt. Im Zusammenhang mit Mistelextrakten wurde gelegentlich die Vermutung ge-äußert, dass sie bei Patienten mit Hirntumoren den Hirndruck erhöhen könnten [27]. Daher führten wir eine retrospektive Matched-Pair-Analyse durch, in der wir einen potentiellen Einfluss einer begleitenden Anthroposophischen Supportivtherapie (AST) auf die Wirksamkeit der Intensivtherapie bei Kindern mit Hirntumoren unter-suchten. Dabei zeigte sich, gemessen am ereignisfreien Überleben und am Gesamt-überleben, dass es weder einen Vor- noch einen Nachteil für eine Gruppe gibt. Die Anthroposophische Supportivtherapie wurde zwar zur Behandlung der Nebenwirkun-gen der Chemotherapie und Strahlentherapie eingesetzt, Daten zur eiNebenwirkun-gentlichen Wirksamkeit der Anthroposophischen Supportivtherapie hinsichtlich der Nebenwir-kungen der Erstbehandlung konnten wir aber retrospektiv nicht erheben. Diese Fra-gen zu beantworten bleibt einer von uns initiierten, zurzeit prospektiv laufenden klini-schen Studie vorbehalten. Wie an der langen Dauer der Anwendung der AST zu sehen ist, scheinen die Patienten jedoch möglicherweise einen günstigen Effekt der Behandlung erlebt oder erhofft zu haben. Verglichen mit anderen CAM-Richtungen wird Anthroposophische Medizin überdurchschnittlich lange angewendet, wie aus den Publikationen unserer epidemiologischen Daten bekannt ist [26].
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2.3 Präklinische Untersuchung von Mistelextrakten in einem ALL-Modell in vitro und in vivo
Wie wir zeigen konnten, werden Therapieverfahren der Anthroposophischen Medizin in der Kinderonkologie in Deutschaland sehr häufig eingesetzt. Innerhalb der dabei verwendeten medikamentösen Therapieansätze stellt in der Regel die Misteltherapie eine wichtige Komponente dar. Sie ist in verschiedenen Ländern zugelassen und wird als additive Therapie neben konventioneller Chemo- und Bestrahlungstherapie angewendet. Verschiedene präklinische Daten weisen sehr unterschiedliche Wirkun-gen nach. Mistelextrakte und einzelne Komponenten können Apoptose induzieren, bewirken eine Stimulation des Immunsystems und schützen DNA gegenüber alkylie-renden Chemotherapeutika und Bestrahlung [28-30]. Sie bewirken die Reifung und Aktivierung von humanen dendritischen Zellen [31] und können Zytokine, wie Inter-leukin-5, Interferon-γ und GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating fac-tor) stimulieren [32]. Der klinische Einsatz von Mistelextrakten ist seit vielen Jahr-zehnten weit verbreitet und erfolgt im Wesentlichen auf einer erfahrungs-heilkundlichen Basis. Es liegen jedoch eine ganze Reihe Publikationen klinischer Studien in der Erwachsenenonkologie vor, deren Qualität aufgrund des Alters und dem damals deutlich niedrigeren methodischen Standard und grundsätzlicher me-thodischer Probleme nicht einfach zu beurteilen ist. Auch wenn es eine relativ große Anzahl klinischer Studien gibt, die einen Überlebensvorteil bei einer subkutanen An-wendung von Misteltherapie zeigen, wird deren Interpretation kontrovers diskutiert [33, 34]. Die beste Studienlage existiert für den Einsatz von Mistelextrakten zur Re-duktion von therapieassoziierten Nebenwirkungen einer Chemotherapie. Es wurden einige Studien publiziert, deren Ergebnisse eine Verbesserung der Lebensqualität durch eine Misteltherapie nachweisen [33, 35].
Unabhängig von der Studienlage wird Misteltherapie über Jahrzehnte von Patienten über einen langen Zeitraum hinweg angewendet – im Gegensatz zu den zahllosen „Modeerscheinungen“ in der wechselnden Flut von komplementärmedizinischen Me-dikamenten. Außer einer Reihe interessanter Fallberichte zur Anwendung von Miste-lextrakten bei Patienten mit Lymphomatoider Papulomatose/ALCL und Langerhans-zell-Histionzytose, die wir publiziert haben [36-39], liegen bisher keine klinischen Publikationen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Mistelextrakten vor.
Da eine subkutane Anwendung von Mistelextrakten in der Kinderonkologie häufig ist, sollte durch die folgenden Arbeiten die Wirkung verschiedener Extrakte in einer Rei-he experimenteller Studien beispielhaft in einem ALL-Modell mechanistisch analy-siert werden. Dabei zeigte sich überraschenderweise, dass die verwendeten Extrakte in vitro hocheffektiv Apoptose induzieren und in vivo in einem pädiatrischen ALL-Mausmodell eine signifikante Verlängerung des Überlebens bewirken.
In den präklinischen Experimenten wurden Mistelextrakte (Helixor A®und Helixor P®) eingesetzt, von denen Helixor A® in unserer oben genannten klinischen multizentri-schen Studie in der Kinderonkologie zurzeit evaluiert wird.
2.4 Synergismus von einzelnen Komponenten aus Viscum album L. Ge-samtextrakten
In den vorhergehenden Experimenten wurde beispielhaft die therapeutische Wirk-samkeit eines Mistelextraktes, welches in einer noch laufenden klinischen Studie verwendet wird, untersucht. In der darauf folgenden Arbeit sollten die Wirkmecha-nismen von Mistelextrakten weitergehend analysiert werden. Die zweite Fragestel-lung in diesen Experimenten war, ob bei Gesamtextrakten von Viscum album L. zwi-schen den einzelnen Inhaltsstoffen Synergieeffekte nachgewiesen werden können. Dies ist eine der wesentlichen theoretischen Annahmen in der Naturheilkunde, Phy-totherapie und der Anthroposophischen Medizin, die aber bisher kaum untersucht wurden. Bei unseren Experimenten konzentrierten wir uns auf Synergieeffekte zwi-schen der Gruppe der Mistellektine und der misteleigenen Triterpene: Betulinsäure und Oleanolsäure.
Die wichtigsten pharmakologischen Eigenschaften von Betulinsäure und Oleanolsäu-re sind die Induktion von Apoptose in unterschiedlichen Ziellinien und eine antiprolife-rative Wirkung. Die Apoptoseinduktion verläuft dabei über den intrinsischen Signal-weg [40, 41].
Grundlage für unsere Experimente waren neu entwickelte Gesamtextrakte (Birken AG, Pforzheim) aus Viscum album L., die mittels Cyclodextrinen einen hohen Gehalt an solubilisierten Triterpenen enthalten. Durch dieses neue patentierte Verfahren wurde es möglich, schwer lösliche misteleigne Triterpene in wässrigen Lösungen zu solubilisieren und so erstmalig in vivo anwenden zu können, ohne toxische Zusatz-stoffe verwenden zu müssen.
2.5 Eurythmietherapie bei Kindern mit Tumoren der hinteren Schädelgrube – eine europäische Mind-Body-Therapie
Wie in der Einleitung dargestellt, werden Mind-Body-Therapien auch in der Kinde-ronkologie häufig angewendet [42]. Eurythmietherapie (EYT) ist eine Körpertherapie der Anthroposophischen Medizin [43] und ein Bestandteil einer ergänzenden Be-handlung bei Krebserkrankungen.
Obwohl Anthroposophische Therapien bereits seit den 20er Jahren des letzten Jahr-hunderts angewendet werden und z. T. als Kassenleistung anerkannt sind, wurden bisher keine kontrollierten klinischen Studien publiziert [44]. Es liegen jedoch erfah-rungsmedizinisches Wissen, eine Reihe von Einzelfallberichten und wenige klinische Kohortenstudien vor [43].
Der Ansatz der EYT geht davon aus, dass bei einem gesunden Menschen die Kräfte der physischen, seelischen und geistigen Ebenen harmonisch ineinander wirken [45]. Eine Erkrankung stellt in der Anthroposophischen Medizin eine Disbalance dieser Kräftekonstellation dar. Mithilfe der EYT sollen verschiedene körperliche, seelische und geistige Ebenen des Menschen aus einer pathologischen Disharmonie im Krankheitsfall wieder in ein gesundes Gleichgewicht gebracht werden. Es handelt sich um einen Therapieansatz, der im Sinne der Salutogenese auch darauf zielt, das Kohärenzgefühl im Sinne einer verbesserten Selbstregulation zu fördern. Der Patient kann in therapeutischer Begleitung den Heilungsprozess aktiv mitgestalten. Die Grundelemente der EYT sind die in Bewegung umgewandelten Laute unserer Spra-che, die je nach Indikation und therapeutischer Zielsetzung spezifisch angewendet werden. Wie sich in Mimik und Gestik unsere inneren Empfindungen nach außen hin darstellen, wirken umgekehrt die heileurythmischen Bewegungen von außen nach innen. Jeder Laut, jede Bewegung steht in einer bestimmten Wirkungsbeziehung zu den Vorgängen unseres Organismus. EYT soll somit gezielt bis in die Funktionen einzelner Organe und Organsysteme wirken [45].
Kinder mit einem Tumor der hinteren Schädelgrube erhalten eine intensive multimo-dale Therapie, die in der Regel zu einschneidenden Beeinträchtigungen im Bereich der kognitiven, motorischen und sozialen Fähigkeiten führt. Diese Kinder gehören zu derjenigen Erkrankungsgruppe in der Kinderonkologie, die nach einer erfolgreichen Behandlung die massivsten Folgeschäden erleidet [46, 47]. Trotz vieler Möglichkei-ten der Förderung durch Physio-, Ergo- und/oder Logopädie besteht bei diesen
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dern ein hoher Förderbedarf. Mit dem Ziel der Evaluierung weiterer Therapiemög-lichkeiten zur Förderung neuromotorischer und kognitiver Leistungen führten wir eine Pilotstudie bei Kindern mir Tumoren der hinteren Schädelgrube durch. Hierfür konn-ten sieben Patienkonn-ten mit einem Tumor der hinteren Schädelgruppe für die Teilnahme gewonnen werden. Die Therapie erfolgte über sechs Monate in einem wöchentlichen Rhythmus. Initial, nach dem Ende der EYT und sechs Monate nach dem Ende der EYT, führten wir neuromotorische und kognitive Tests durch.
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2.6 Klinische Grundlagenforschung zu Eurythmietherapie
Die o. g. Pilotstudie bei Kindern mit Hirntumoren zeigte interessante Ergebnisse, die jedoch in einer größeren klinischen Studie weitergehend untersucht werden sollten. Wir begannen parallel zu der o. g. Pilotstudie mit der Durchführung von klinischen Grundlagenstudien mit gesunden Probanden. Ziel war es, möglichst objektive, physi-ologische Daten zur Wirkung von EYT zu erheben, die als Grundlage für weitere Studien in der Kinderonkologie dienen können.
Ziel war es ebenso, für die Studien geeignete, nichtinvasive Parameter für die Mes-sung von Stress, Belastung und gesunder autonomer Regulation zu finden. Eine ide-ale Methode zur Messung z. B. von Stress oder Entspannung, die perspektivisch auch gut bei Kindern eingesetzt werden kann, ist die Analyse der Herzfrequenzvaria-bilität (HRV) [78]. Die HRV-Analyse ist eine Methode zur Messung unterschiedlicher Zustände des autonomen vegetativen Nervensystems (ANS). Wichtige Parameter der HRV mit guter Interpretierbarkeit sind die einzelnen Frequenzbereiche und spe-ziell auch die autonome Balance (HF/LF) [79]. Sie zeigt entweder eine Dominanz des Sympathikus (LF) oder des Parasympathikus (HF). Die autonome Balance ist ein indirekter Parameter aus dem Bereich der HRV-Analytik, der z. B. bei Stress [80] sympathikotone Zustände und bei Entspannung oder effektivem körperlichen Trai-ning [81, 82] vagotone oder parasympathikotone Zustände nachweisen kann [79]. Die erste kontrollierte klinische Studie zu EYT publizierten wir zur Wirkung von Eu-rythmietherapie auf das Herz-Kreislauf-System (HRV) junger, gesunder Probanden [61]. In dieser Studie zeigte sich, dass deutliche Unterschiede zwischen moderatem aerobem Ergometertraining und unter äquivalenter Belastung durchgeführten Eu-rythmietherapieübungen messbar sind. EYT stimuliert beispielsweise die Herzfre-quenzvariabilität in Richtung Vagotonie (HF, autonome Balance LF/HF) wesentlich effektiver als Ergometertraining. Außerdem bewirkt sie eine qualitativ bessere und tiefere Entspannung (gemessen an der autonomen Balance LF/HF) nach den Übun-gen. Diese Ergebnisse zeigen, dass EYT sehr tiefe Entspannungszustände hervorru-fen kann, die sich physiologisch als eine deutliche Verschiebung der autonomen Ba-lance in Richtung Vagotonie messen lassen. Vagotonie ist wiederum ein physiologischer Zustand, der mit guter Herzgesundheit und körperlicher Leitungsfä-higkeit assoziiert ist.
In einer zweiten kontrollierten Studie bei gesunden, aber stressbelasteten Probanden untersuchten wir die langfristige Wirkung von zehn Einheiten EYT über einen Zeit-raum von sechs Wochen. Zielparameter waren Lebensqualität, Stressverarbeitung, Müdigkeitssymptomatik und Schlafverhalten [83, 84]. Ergänzend erfolgten wie in der o. g. ersten Studie Messungen der HRV als objektive physiologische Parameter. Bei den psychometrischen Messungen zeigten sich als Ergebnis statistisch signifikante und klinisch relevante Effekte im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrollgruppe. Es verbesserten sich Parameter sowohl der körperlichen als auch der psychischen Lebensqualität (Short Form Health Survey 36; SF-36 [85]) und der Stressverarbei-tung (Arbeitsbezogenes Verhaltens- und Erlebensmuster; AVEM [86]), und es kam zu einer Abnahme von Müdigkeitssymptomen (Multidimensional Fatigue Inventory (MFI) [87]) als Ausdruck eines verbesserten Schlafes. Neben den klinisch-psychometrischen Daten als subjektive Parameter verbesserten sich auch objekti-vierbare physiologische Parameter der HRV im Prä-Post-Vergleich. Sechs Wochen EYT bewirkten in dieser Studie eine Verbesserung verschiedener Parameter der HRV im Sinne einer verbesserten autonomen Regulation, die im Zusammenhang mit den Verbesserungen der Lebensqualität, der Stressverarbeitung und des verbesser-ten Schlafverhalverbesser-tens steht. Diese im Folgenden gezeigverbesser-ten Daverbesser-ten demonstrieren die Veränderungen der Herzphysiologie durch EYT. In Korrelationsanalysen zeigte sich ein statistisch signifikanter Zusammenhang z. B. zwischen HRV-Parametern und Müdigkeitssymptomatik.
3 DISKUSSION
Mit den ersten publizierten ausführlichen Daten zur Nutzung von CAM in der Kinde-ronkologie wurde von uns die Basis für die wissenschaftliche Auseinandersetzung mit diesem Gebiet gelegt [19]. In dieser Studie wurden die Antworten von 1.063 Fa-milien ausgewertet, von denen 35% CAM-Verfahren anwendeten. Diese Anwen-dungshäufigkeit liegt im internationalen Trend und ist vergleichbar mit den Daten an-derer Studien, die jedoch methodisch-qualitativ weit hinter unserer Studie liegen. Wir analysierten die Daten dieser Studie im Detail noch weitergehend für die Gruppe der Anwender von Homöopathie [88] und Anthroposophischer Medizin [26]. Wie bereits erwähnt zeigte sich, dass die AM eine wesentliche Rolle in der Kinderonkologie in Deutschland spielt und Patienten AM wesentlich länger als die übrigen CAM-Nutzer anwenden. Familien, die AM vor einer onkologischen Erkrankung angewendet ha-ben, nutzen diese fast zu 100% auch im Falle einer Krebserkrankung eines Kindes, was für eine hohe Patientenzufriedenheit spricht. Ähnlich sieht es für die Anwender von Homöopathie aus.
Wird nun davon ausgegangen, dass etwa ein Drittel aller Patienten CAM nutzt, so kann diese Gruppe nicht ignoriert werden. Da nahezu alle Patienten in Therapieopti-mierungsstudien (TOS) behandelt werden ist es vorstellbar, dass potentiell auch die Ergebnisse dieser TOS von den CAM-Verfahren beeinflusst werden. Das Spektrum der angewendeten Therapien unterscheidet sich jedoch aufgrund traditioneller, nati-onaler Unterschiede in den CAM-Verfahren stark von dem anderer Länder [23, 89]. Wie bereits beschrieben, handelt es sich bei den am häufigsten genutzten CAM-Therapien in Deutschland im Wesentlichen um die drei im Arzneimittelgesetz ge-nannten Besonderen Therapierichtungen (Homöopathie, Anthroposophische Medizin und Nahrungsergänzungsmittel). Für viele Medikamente der Besonderen Therapie-richtungen existiert ein spezielles Zulassungsverfahren, welches jedoch nicht auf re-gulären klinischen Studien beruht. Hier sollten trotzdem adäquate klinische Studien in der Kinderonkologie durchgeführt werden, die Sicherheit und Wirksamkeit z. B. auch in Kombination mit den TOS untersuchen. Die seit 2005 an der Charité existie-rende Arbeitsgruppe Integrative Medizin in der Pädiatrischen Onkologie [90] ist die erste europäische Arbeitsgruppe, die systematisch präklinische und klinische Studien auf dem Gebiet der Kinderonkologie und CAM durchführt. Seit 2005 führen wir in Kooperation mit der Universität Witten-Herdecke (Dr. A. Längler) eine multizentrische
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Studie unter dem Titel Evaluierung eines anthroposophischen Supportivtherapie-Konzeptes bei Kindern mit malignen Erkrankungen während der Intensivphase der Chemotherapie (EudraCT: 2004-002711-83) durch. Die Phase der Patientengewin-nung für diese Studie mit 340 Patienten ist inzwischen abgeschlossen worden und die ersten Ergebnisse werden wir voraussichtlich in einem Jahr präsentieren können. Diese Studie ist weltweit die erste, die ein komplementärmedizinisches Therapiekon-zept untersucht, mit dem Ziel, Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit zu liefern.
Bei der Zulassung eines Medikamentes ist die Bewertung der Sicherheit besonders bei Kindern mindestens so bedeutsam wie die Bewertung der Wirksamkeit. Aus un-seren epidemiologischen Untersuchungen wissen wir, dass in der Kinderonkologie besonders in der Phase der Intensivtherapie vergleichsweise häufig CAM angewen-det wird. Dabei wird immer wieder die Vermutung geäußert, dass einzelne Bestand-teile komplementärmedizinischer Therapiekonzepte auch ungünstige Wirkungen auf den Verlauf der Erkrankungen haben könnten [27]. Um unter anderem auch diese Frage zu untersuchen, führten wir die oben dargestellte retrospektive Matched-Pairs-Analyse mit Patienten durch, die an einem Medulloblastom erkrankt waren und eine komplementäre Anthroposophische Supportivtherapie (AST) inklusive Misteltherapie erhielten. Als Ergebnis kann orientierend davon ausgegangen werden, dass eine AST die Wirksamkeit der Erstbehandlung in dieser Patientengruppe nicht negativ beeinflusst. Prospektive Daten sind jedoch notwendig, um diese Ergebnisse zu über-prüfen und die eigentliche Wirksamkeit einer AST beurteilen zu können.
Wenn die Zusammenstellung einer AST genauer betrachtet wird, ist die subkutane Therapie mit Mistelextrakten ein wesentlicher Bestandteil.
Mit dem Ziel, einen Hauptbestandteil einer AST auch genauer funktionell zu untersu-chen, führten wir präklinische Versuche mit verschiedenen Mistelextrakten (Handels-präparate Helixor® und experimentelle Entwicklungen) beispielhaft in einem pädiatri-schen ALL-Modell durch. Neben einem prinzipiellen Interesse an den genaueren Wirkungen von Mistelextrakten war auch hier der Aspekt Sicherheit ein Ziel der Un-tersuchungen. In der Literatur wurde auch bei der Behandlung von Patienten mit ei-ner Leukämie mitunter vermutet, dass es durch eine Behandlung mit Mistelextrakten zu einer Stimulation des Leukämiezellwachstums kommen könnte [27, 91]. Diese Vermutungen basieren auf theoretischen Vermutungen und einzelnen Versuchen, die bisher nicht reproduziert werden konnten [92-94]. Im Gegensatz hierzu zeigte sich in unseren Experimenten eine sehr effektive antileukämische Wirkung der
ein-gesetzten Extrakte bei geringer Toxizität in vivo mit einer verlängerten Überlebens-zeit von ca. 60% in der Experimentalgruppe. Der therapeutische Effekt in vitro und in vivo der eingesetzten Mistelextrakte Helixor A®(MT-A) und Helixor P®(MT-P) ist ein-deutig auf eine Apoptoseinduktion zurückzuführen. Die aktiven Inhaltsstoffe in den verwendeten Handelspräparaten sind die Mistellektine, hier besonders ML-III. Inte-ressant ist jedoch, dass Mistelextrakte je nach Extraktionsverfahren eine große An-zahl weiterer aktiver Inhaltsstoffe enthalten, die ebenfalls antitumoröse sowie immu-nologische Wirkungen zeigen können [28, 95, 96].
Auf der Basis dieser Ergebnisse führten wir weitere präklinische Studien durch. Es wurden neue experimentelle Mistelextrakte verwendet, die einen großen Anteil mis-teleigener, durch Zusatz von Cyclodextrinen solubilisierte Triterpene (Oleanolsäure und Betulinsäure) beinhalten. Eine wesentliche Fragestellung bei diesen Experimen-ten war, ob sich Synergieeffekte zwischen den einzelnen Substanzgruppen (Lektine und Triterpene) der Mistelextrakte zeigen. Hier liegt einer der wesentlichen Unter-schiede des phytotherapeutisch-anthroposophischen Ansatzes im Vergleich zur kon-ventionellen, pharmakologischen Forschung [34], die in der Regel synthetisch herge-stellte Reinsubstanzen bevorzugt. In der Phytotherapie und speziell bei Mistelextrakten wird konzeptionell davon ausgegangen, dass die Gesamtextrakte in ihrer Wirkung als Medikament mehr sind, als die Summe ihrer Bestandteile und dass eine Arzneipflanze eine Art synergistische Gesamtkomposition unterschiedlicher Wirkstoffe darstellen kann. Vergleichbar sind Gesamtextrakte aus Johanniskraut [97], für die ebenfalls kein isolierbarer Wirkstoff gefunden werden konnte, der die klinische Wirksamkeit des Gesamtextraktes erklärt. Für triterpenhaltige Mistelgesamtextrakte konnten wir wieder am Beispiel eines ALL-Modells zeigen, dass Synergieeffekte zwi-schen natürlichen Bestandteilen von Mistelextrakten nachweisbar sind. Somit zeigten wir, dass unter experimentellen Bedingungen Gesamtextrakte inklusive misteleigener Triterpene mehr als die Summe ihrer Teile sein können.
Zusammenfassend konnten wir nachweisen, dass es Medikamente im Bereich von CAM gibt, die zwar auf einer theoretischen und erfahrungsheilkundlichen Basis ohne präklinische Studien konzipiert wurden, die jedoch – mittels moderner experimentel-ler Methoden untersucht – interessante Effekte zeigen können. Zusammen mit tradi-tionellen ethnisch-pharmakologischen Therapien [98-100] stellen viele CAM-Verfahren ein Reservoir an innovativen und bisher nicht genutzten pharmakologi-schen Ideen dar, die es gilt, durch adäquate wissenschaftliche Studien zu
analysie-27
ren und für die Medizin nutzbar zu machen im Sinne einer modernen Integrativen Medizin.
Wie von uns in einer Übersichtsarbeit für die Kinderonkologie publiziert [42], ist ne-ben pharmakologischen Therapien ein ganz wesentlicher Bereich von CAM das Spektrum der Mind-Body-Therapien. Mit dem Ziel, auch aus diesem häufig genutzten Bereich die Nutzbarkeit von Therapien klinisch zu evaluieren, führten wir die darge-stellte Studie zur EYT bei Kindern mit Hirntumoren und weitere klinische Grundla-genstudien durch. Im Sinne einer eingangs beschriebenen salutogenetischen Per-spektive versuchen Therapien wie z. B. EYT, aber auch andere, nichteuropäische MBT wie Qigong oder Tai Chi, eine Vielzahl von komplexen Nebenwirkungen zu be-handeln oder zu mildern, unter denen Patienten mit Krebserkrankungen leiden [101]. Dies betrifft beispielsweise Übelkeit, Erbrechen, Fatigue, Depressionen oder Kache-xie. Von MBT wird sich ganz wesentlich auch eine direkte Behandlung seelischer Beeinträchtigungen erhofft, die Kinder und Jugendliche im Verlauf einer Krebsthera-pie erleiden.
Zusammenfassend ist festzustellen, dass bei vielen konventionellen Behandlungen und therapeutischen Prozeduren wie chirurgischen Eingriffen, Bestrahlung und Chemotherapie die Kinder und Eltern enormen Belastungen unterliegen und oft eine hilflose und relativ passive Haltung einnehmen [102]. Ziel von Mind-Body-Therapien ist es, die seelische und körperliche Unversehrtheit zu fördern und ihre weitest mög-liche Wiederherstellung zu unterstützen. Mit der Terminologie der Salutogenese von Aaron Antonovsky [10, 11] gesprochen kommt es darauf an, die Autonomie und den Grad der Selbstregulation zu fördern im Sinne der WHO-Definition, dass Gesundheit ein Zustand des vollständigen körperlichen, geistigen und sozialen Wohlergehens ist und nicht nur das Fehlen von Krankheit oder Gebrechen [103].
Die Ergebnisse der EYT-Pilotstudie bei Kindern mit Hirntumoren zeigen, dass die Akzeptanz zusätzlicher Therapien wie z. B. EYT hoch ist [104]. Trotz einer gewissen Therapiemüdigkeit z. B. in Bezug auf Physiotherapie besteht ein Bedarf nach weite-ren Fördermaßnahmen – nicht nur bei Kindern mit Hirntumoweite-ren. Von besonderer Be-deutung in der Kinderheilkunde ist es, bei Therapien insbesondere den Motivations-faktor zu erhalten. Dieser ist die Basis für den Erfolg einer jeglichen Intervention. Die in der Pilotstudie gezeigten Verbesserungen in der Kognition und Neuromotorik sind
sicherlich ein interessanter Anhaltspunkt, bedürfen allerdings einer kontrollierten Be-stätigung in einer Folgestudie mit einer höheren Fallzahl.
Unsere weiteren klinischen Studien zur Wirkung von EYT bei stressbelasteten Pro-banden [84] demonstrierten, dass diese Therapie z. B. bei chronischem Stress oder bei Müdigkeitssymptomen [83] relevante Verbesserungen bewirkt und sich global in einer besseren Lebensqualität und Herzkreislaufphysiologie [61, 62] auswirken kann. Die von uns gemessenen Veränderungen der autonomen Regulation (HRV) bei stressbelasteten Probanden zeigen, dass sich grundlegende Regulationsmechanis-men des ANS durch EYT verbessern können. Dies ist bei Erwachsenen mit einer Krebserkrankung von Bedeutung [105], da Regulationsstörungen des ANS häufig mit einer onkologischen Erkrankung assoziiert sind [106, 107] und dies möglicherweise auch z. B. in Form von Fatigue bei Kindern auftritt [108-110]. Auch wenn Methoden wie HRV-Analytik zur Messung verschiedener Aktivitätszustände des ANS nicht im-mer ganz einfach zu interpretieren sind, lassen sich oft interessante physiologische Wirkungen nachweisen, die häufig mit klinischen Parametern korrelieren [111-114]. In der Kinderheilkunde liegen vergleichsweise wenige Daten zur HRV-Analytik vor. Komplizierend kommt bei Kindern hinzu, dass – wie wir bei der Untersuchung der HRV bei 450 Kindern zeigen konnten – das ANS einem nichtlinearen Reifungspro-zess vom Säuglings- bis zum Erwachsenenalter unterliegt [115]. Mit diesen Daten soll die Anwendung und Interpretation der HRV-Analytik bei Kindern auch hinsichtlich weiterer klinischer Studien verbessert werden.
Zusammenfassend zeigt sich in den EYT-Studien, dass Mind-Body-Therapien wie EYT aus salutogenetischer Perspektive kurz- und langfristig positive Wirkungen ha-ben können und noch eine Vielzahl von wissenschaftlichen klinischen Fragestellun-gen eröffnen. Hier kommen neben europäischen Ansätzen auch weitere MBT z. B. aus dem asiatischen Bereich (z. B. Qigong oder Yoga) in Frage.
In der Kinderonkologie ergibt sich immer wieder das Problem, dass es sich um kleine Patientengruppen handelt und eine Studienteilnahme nicht immer so methodisch konsequent durchgehalten werden kann wie in der Erwachsenenonkologie. Dies spiegelt auch die Gesetzeslage wider, die an Studien mit Kindern wesentlich höhere Anforderungen stellt, was z. B. den individuellen Nutzen betrifft. Daher ist es notwen-dig, die bestehenden Erfahrungen zu analysieren und pragmatische Studien im Sin-ne eiSin-nes medizinischen Pluralismus und mit dem Ziel eiSin-ner Integrativen Medizin zu konzipieren. Dabei ist die Wirksamkeit wichtiger als die Wirkung, d. h. es ist
wichti-29
ger, sich auf die klinisch relevanten Fragestellungen zu konzentrieren, anstatt auf die Beantwortung grundsätzlicher mechanistischer oder weltanschaulicher Grundsatz-fragen. Ohne Zweifel stehen einige therapeutische Konzepte der Komplementärme-dizin auf den ersten Blick in einem gewissen Gegensatz zu naturwissenschaftlichen Annahmen oder Erklärungen. Es sollte jedoch nicht vergessen werden, dass es auch in der Naturwissenschaft Axiome gibt, die in kaum einer klinischen Studie je geprüft wurden.
Es bleibt nur noch festzustellen, dass sich Ärzte in der langen Geschichte der Medi-zin kaum daran gehalten haben, ob sie etwas erklären konnten oder nicht. Im Zweifel gilt in sowohl in der Schul- als auch in der Komplementärmedizin der Satz: Der (klini-sche) Erfolg gibt recht.
4 ZUSAMMENFASSUNG
Die Anwendung von Komplementärmedizin in der Kinderonkologie ist weit verbreitet. Aus unseren epidemiologischen Untersuchungen ist mittlerweile genau bekannt, welche Therapien aus dem Bereich CAM in der Kinderonkologie in Deutschland an-gewendet werden. Es handelt sich im Wesentlichen um Homöopathie, Anthroposo-phische Medizin und Nahrungsergänzungsmittel. Meine Arbeiten bilden mit klini-schen und experimentellen Studien zwei Schwerpunkte, um einerseits klinische Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit von CAM zu generieren und andererseits Wirkmechanismen einzelner komplementärmedizinischer Medikamente in der Kinde-ronkologie zu evaluieren.
So konnte retrospektiv gezeigt werden, dass z. B. eine Supportivtherapie aus dem Bereich der Anthroposophischen Medizin sicher ist und sich nicht auf die Wirksam-keit der Erstbehandlung auswirkt. Mit einer randomisierten prospektiven multizentri-schen Studie untersuchen wir zurzeit weitergehend nicht nur die Sicherheit, sondern auch die Wirksamkeit einer Anthroposophischen Supportivtherapie bei 340 Kindern, die eine Intensivtherapie nach ausgewählten GPOH-Protokollen erhalten. Diese Stu-die befindet sich in der Follow-up Phase und ist weltweit Stu-die erste, Stu-die ein komple-mentärmedizinisches Konzept bei Kindern evaluiert.
Da auch in der o. g. Studie Mistelextrakte eingesetzt werden, führten wir hiermit wei-tere experimentelle Studien am Beispiel der ALL zur Wirkung und den pharmakologi-schen Mechanismen durch. Es zeigte sich, dass die auch bei Kindern häufig einge-setzten Mistelextrakte in vitro und in vivo eine hohe antileukämische Potenz besitzen und sich diese durch Apoptoseinduktion entfalten. Es konnte weiterhin am Beispiel eines ALL-Modells in vitro und in vivo gezeigt werden, dass es – wie in der Phytothe-rapie oft vermutet – bei der Verwendung von Gesamtextrakten zu Synergieeffekten der einzelnen Inhaltsstoffe kommen kann.
Neben den pharmakologischen CAM-Therapien, die in der Kinderonkologie einge-setzt werden, stellen sogenannte Mind-Body-Therapien (Eurythmietherapie) einen weiteren wesentlichen Schwerpunkt unserer Arbeiten dar. In einer Pilotstudie zur Anwendung von EYT bei Kindern mit Hirntumoren zeigten sich eine hohe Akzeptanz, eine gute Durchführbarkeit sowie klinische Verbesserungen der Neuromotorik und des Arbeitsgedächtnisses, die weiter untersucht werden sollten. Mit unserer klini-schen Grundlagenforschung zu EYT publizierten wir die ersten kontrollierten Daten und zeigten, dass EYT eine positive Wirkung auf Lebensqualität, Stressverarbeitung und Herzgesundheit haben kann.
Die Gesamtheit meiner Arbeiten veranschaulicht die zunehmende Bedeutung von CAM in der Kinderonkologie, und es wird deutlich, dass einzelne Medikamente und Therapien bei wissenschaftlicher Betrachtung therapeutisches Potential besitzen.
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LITERATURVERZEICHNIS
1. What is CAM [http://nccam.nih.gov/health/whatiscam/]
2. Besondere Therapierichtungen und Traditionelle Arzneimittel
[http://www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/2_zulassung/zulArten/besTherap/bestherap-node.html] 3. Astin JA, Shapiro SL, Eisenberg DM, Forys KL: Mind-body medicine: state of the science, implications for practice. The Journal of the American Board of Family Practice / American Board of Family Practice 2003, 16(2):131-147.
4. Brewer JA, Worhunsky PD, Gray JR, Tang YY, Weber J, Kober H: Meditation experience is associated with differences in default mode network activity and connectivity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2011, 108(50):20254-20259. 5. Musial F, Michalsen A, Dobos G: Functional chronic pain syndromes and naturopathic
treatments: neurobiological foundations. Forschende Komplementarmedizin (2006) 2008, 15(2):97-103.
6. Shennan C, Payne S, Fenlon D: What is the evidence for the use of mindfulness-based interventions in cancer care? A review. Psycho-oncology 2011, 20(7):681-697.
7. Spielberg P: Schul- und Komplementärmedizin: Miteinander statt nebeneinander. Deutsches Ärzteblatt 2007, 104(46):A-3148 / B-2770 / C-2672.
8. The Consortium of Academic Health Centers for Integrative Medicine. 2012.
9. Dialogforum Pluralismus in der Medizin [http://www.dialogforum-pluralismusindermedizin.de] 10. Antonovsky A: Salutogenese: Zur Entmystifizierung der Gesundheit: DGVT Verlag; 1997. 11. Antonovsky A: Health, Stress and Coping Jossey-Bass Inc Pub; 1979.
12. Gregor Raddatz BP, Kordula Schneider Burnoutprävention in der Pflegeausbildung:
Hintergründe - Konzepte - Unterrichtsentwürfe: Urban & Fischer Verlag/Elsevier GmbH; April 2007, Seite 132.
13. Eriksson M, Lindstrom B: Validity of Antonovsky's sense of coherence scale: a systematic review. Journal of epidemiology and community health 2005, 59(6):460-466.
14. Eriksson M, Lindstrom B: Antonovsky's sense of coherence scale and the relation with health: a systematic review. Journal of epidemiology and community health 2006, 60(5):376-381.
15. Aspinwall LG, Tedeschi RG: The value of positive psychology for health psychology: progress and pitfalls in examining the relation of positive phenomena to health. Annals of behavioral medicine : a publication of the Society of Behavioral Medicine 2010, 39(1):4-15. 16. Coyne JC, Tennen H, Ranchor AV: Positive psychology in cancer care: a story line resistant
to evidence. Annals of behavioral medicine : a publication of the Society of Behavioral Medicine 2010, 39(1):35-42.
17. Pui CH, Gajjar AJ, Kane JR, Qaddoumi IA, Pappo AS, Medscape: Challenging issues in pediatric oncology. Nature reviews Clinical oncology 2011, 8(9):540-549.
18. Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA, Kawashima T, Hudson MM, Meadows AT, Friedman DL, Marina N, Hobbie W, Kadan-Lottick NS et al: Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer. The New England journal of medicine 2006, 355(15):1572-1582.
19. Laengler A, Spix C, Seifert G, Gottschling S, Graf N, Kaatsch P: Complementary and alternative treatment methods in children with cancer: A population-based retrospective survey on the prevalence of use in Germany. European journal of cancer (Oxford, England : 1990) 2008, 44(15):2233-2240.
20. Alfred Längler PK, Claudia Spix, Irene Jung Pilotstudie zur Häufigkeit der Anwendung
alternativer und komplementärer Behandlungsmethoden in der pädiatrischen Onkologie in Deutschland, Abschlußbericht März 2003. In: Elternzeitschrift "WIR". 2003.
21. Spigelblatt L, Laine-Ammara G, Pless IB, Guyver A: The use of alternative medicine by children. Pediatrics 1994, 94(6 Pt 1):811-814.
22. Sencer SF, Kelly KM: Complementary and alternative therapies in pediatric oncology. Pediatric clinics of North America 2007, 54(6):1043-1060; xiii.
23. Bishop FL, Prescott P, Chan YK, Saville J, von Elm E, Lewith GT: Prevalence of
complementary medicine use in pediatric cancer: a systematic review. Pediatrics 2010, 125(4):768-776.
24. Kessler RC, Davis RB, Foster DF, Van Rompay MI, Walters EE, Wilkey SA, Kaptchuk TJ, Eisenberg DM: Long-term trends in the use of complementary and alternative medical therapies in the United States. Annals of internal medicine 2001, 135(4):262-268.
25. NCCAM: National Institutes of Health, 9000 Rockville Pike, Bethesda, Maryland 20892 USA. 26. Laengler A, Spix C, Edelhauser F, Martin DD, Kameda G, Kaatsch P, Seifert G: Anthroposophic medicine in paediatric oncology in Germany: results of a population-based retrospective parental survey. Pediatric blood & cancer 2010, 55(6):1111-1117.
27. Kienle GSaHK: Die Mistel in der Onkologie. Fakten und konzeptionelle Grundlagen.: Schattauer Verlag Stuttgart; 2003.
28. Bussing A: Immune modulation using mistletoe (Viscum album L.) extracts Iscador. Arzneimittel-Forschung 2006, 56(6A):508-515.
29. Bussing A, Azhari T, Ostendorp H, Lehnert A, Schweizer K: Viscum album L. extracts reduce sister chromatid exchanges in cultured peripheral blood mononuclear cells. European journal of cancer (Oxford, England : 1990) 1994, 30A(12):1836-1841.
30. Kuttan G, Kuttan R: Reduction of leukopenia in mice by "viscum album" administration during radiation and chemotherapy. Tumori 1993, 79(1):74-76.
31. Elluru SR, Duong van Huyen JP, Delignat S, Kazatchkine MD, Friboulet A, Kaveri SV, Bayry J: Induction of maturation and activation of human dendritic cells: a mechanism underlying the beneficial effect of Viscum album as complimentary therapy in cancer. BMC cancer 2008, 8:161.
32. Huber R, Rostock M, Goedl R, Ludtke R, Urech K, Buck S, Klein R: Mistletoe treatment induces GM-CSF- and IL-5 production by PBMC and increases blood granulocyte- and eosinophil counts: a placebo controlled randomized study in healthy subjects. European journal of medical research 2005, 10(10):411-418.
33. Horneber MA, Bueschel G, Huber R, Linde K, Rostock M: Mistletoe therapy in oncology. Cochrane database of systematic reviews (Online) 2008(2):CD003297.
34. Kienle GS, Glockmann A, Schink M, Kiene H: Viscum album L. extracts in breast and
gynaecological cancers: a systematic review of clinical and preclinical research. Journal of experimental & clinical cancer research : CR 2009, 28:79.
35. Kienle GS, Kiene H: Review article: Influence of Viscum album L (European mistletoe) extracts on quality of life in cancer patients: a systematic review of controlled clinical studies. Integrative cancer therapies 2010, 9(2):142-157.
36. Kameda G, Kempf W, Oschlies I, Michael K, Seifert G, Langler A: Nodal anaplastic large-cell lymphoma ALK-1- with CD30+ cutaneous lymphoproliferation treated with mistletoe: spontaneous remission or treatment response? Klinische Padiatrie 2011, 223(6):364-367. 37. Seifert G, Laengler A, Tautz C, Seeger K, Henze G: Response to subcutaneous therapy with
mistletoe in recurrent multisystem Langerhans cell histiocytosis. Pediatric blood & cancer 2007, 48(5):591-592.
38. Seifert G, Rutkowski S, Jesse P, Madeleyn R, Reif M, Henze G, Langler A: Anthroposophic supportive treatment in children with medulloblastoma receiving first-line therapy. Journal of pediatric hematology/oncology 2011, 33(3):e105-108.
39. Seifert G, Tautz C, Seeger K, Henze G, Laengler A: Therapeutic use of mistletoe for CD30+ cutaneous lymphoproliferative disorder/lymphomatoid papulosis. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV 2007, 21(4):558-560.
40. Laszczyk MN: Pentacyclic triterpenes of the lupane, oleanane and ursane group as tools in cancer therapy. Planta medica 2009, 75(15):1549-1560.
41. Mullauer FB, Kessler JH, Medema JP: Betulinic acid, a natural compound with potent anticancer effects. Anti-cancer drugs 2010, 21(3):215-227.
42. Jenny Lena Kanitz MEMC, Georg Seifert: Keeping the Balance: an Overview of Mind-Body-Therapies in Pediatric Oncology. Complementary therapies in medicine 2012.
33
43. Bussing A, Ostermann T, Majorek M, Matthiessen PF: Eurythmy Therapy in clinical studies: a systematic literature review. BMC complementary and alternative medicine 2008, 8:8.
44. Kienle GS, Glockmann A, Grugel R, Hamre HJ, Kiene H: [Clinical research on anthroposophic medicine:update of a health technology assessment report and status quo]. Forschende Komplementarmedizin (2006) 2011, 18(5):269-282.
45. M K-B: Grundelemente der Heil-Eurythmie. Dornach, Schweiz: Verlag am Goetheanum; 1997. 46. Konczak J, Schoch B, Dimitrova A, Gizewski E, Timmann D: Functional recovery of children
and adolescents after cerebellar tumour resection. Brain : a journal of neurology 2005, 128(Pt 6):1428-1441.
47. Mulhern RK, Merchant TE, Gajjar A, Reddick WE, Kun LE: Late neurocognitive sequelae in survivors of brain tumours in childhood. The lancet oncology 2004, 5(7):399-408.
48. Kaatsch P, Rickert CH, Kuhl J, Schuz J, Michaelis J: Population-based epidemiologic data on brain tumors in German children. Cancer 2001, 92(12):3155-3164.
49. Kinderkrebsregister D, Mainz U: Deutsches Kinderkrebsregister 2010 aktueller Jahresbericht. In.; 2010.
50. Mostoufi-Moab S, Grimberg A: Pediatric brain tumor treatment: growth consequences and their management. Pediatr Endocrinol Rev 2010, 8(1):6-17.
51. Rueckriegel SM, Blankenburg F, Henze G, Baque H, Driever PH: Loss of fine motor function correlates with ataxia and decline of cognition in cerebellar tumor survivors. Pediatr Blood Cancer 2009, 53(3):424-431.
52. Dobos G, Altner N, Lange S, Musial F, Langhorst J, Michalsen A, Paul A: [Mind-body medicine as a part of German integrative medicine]. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz 2006, 49(8):723-728.
53. Zuzak TJ, Zuzak-Siegrist I, Simoes-Wust AP, Rist L, Staubli G: Use of complementary and alternative medicine by patients presenting to a Paediatric Emergency Department. Eur J Pediatr 2009, 168(4):431-437.
54. Post-White J, Hawks RG: Complementary and alternative medicine in pediatric oncology. Semin Oncol Nurs 2005, 21(2):107-114; discussion 115-124.
55. Roth M, Lin J, Kim M, Moody K: Pediatric oncologists' views toward the use of
complementary and alternative medicine in children with cancer. J Pediatr Hematol Oncol 2009, 31(3):177-182.
56. Myers C, Stuber ML, Bonamer-Rheingans JI, Zeltzer LK: Complementary therapies and childhood cancer. Cancer Control 2005, 12(3):172-180.
57. Langerhorst UP, P: Heileurythmie, ihre Wirkung und ihre wissenschaftliche Bewertung. Stuttgart: Urachhaus; 1999.
58. Kirchner-Bockholt M: Grundelemente der Heil-Eurythmie, 4 edn. Dornach: Verlag am Goetheanum; 1997.
59. Hamre HJ, Witt CM, Glockmann A, Ziegler R, Willich SN, Kiene H: Eurythmy therapy in chronic disease: a four-year prospective cohort study. BMC Public Health 2007, 7:61.
60. Majorek M, Tuchelmann T, Heusser P: Therapeutic Eurythmy-movement therapy for children with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): a pilot study. Complement Ther Nurs Midwifery 2004, 10(1):46-53.
61. Seifert G, Driever PH, Pretzer K, Edelhauser F, Bach S, Laue HB, Langler A, Musial-Bright L, Henze G, Cysarz D: Effects of complementary eurythmy therapy on heart rate variability. Complementary therapies in medicine 2009, 17(3):161-167.
62. Seifert G, Kanitz JL, Pretzer K, Henze G, Witt K, Reulecke S, Voss A: Improvement of Heart Rate Variability by Eurythmy Therapy After a 6-Week Eurythmy Therapy Training. Integrative cancer therapies 2011.
63. Kanitz JL, Pretzer K, Reif M, Voss A, Brand R, Warschburger P, Längler A, Henze G, Seifert G: The impact of eurythmy therapy on stress coping strategies and health-related quality of life in healthy adults Complement Ther Med 2011.
64. Largo RH, Fischer JE, Caflisch JA, Jenni OG: Zürcher Neuromotorik (ZNM) Inventar morotischer Basisleistungen. Zürich: AWE-Verlag; 2007.
65. Beery KE, Buktenica NA, Beery NA: The Beery-Buktenica Developmental Test of Visual-Motor Integration (VMI). 4 edn. New Jersey: Modern Curriculum Press; 1997.
66. Rousson V, Gasser T, Caflisch J, Largo R: Reliability of the Zurich Neuromotor Assessment. Clin Neuropsychol 2008, 22(1):60-72.
67. Petermann F, Petermann U: HAWIK-IV. Hamburg-Wechsler-Intelligenztest für Kinder., 4 edn. Bern: Huber; 2005.
68. von Aster M, Neubauer A, Horn R: Wechsler Intelligenztest für Erwachsene WIE. Deutsch-sprachige Bearbeitung und Adaptation des WAIS-III von David Wechsler., 2 edn. Frankfurt: Pearson Assessment; 2006.
69. Nazemi KJ, Butler RW: Neuropsychological rehabilitation for survivors of childhood and adolescent brain tumors: a view of the past and a vision for a promising future. J Pediatr Rehabil Med 2011, 4(1):37-46.
70. Palmer SL, Reddick WE, Gajjar A: Understanding the cognitive impact on children who are treated for medulloblastoma. J Pediatr Psychol 2007, 32(9):1040-1049.
71. Rueckriegel SM, Driever PH, Blankenburg F, Ludemann L, Henze G, Bruhn H: Differences in supratentorial damage of white matter in pediatric survivors of posterior fossa tumors with and without adjuvant treatment as detected by magnetic resonance diffusion tensor
imaging. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010, 76(3):859-866.
72. Copeland DR, deMoor C, Moore BD, 3rd, Ater JL: Neurocognitive development of children after a cerebellar tumor in infancy: A longitudinal study. J Clin Oncol 1999, 17(11):3476-3486.
73. Aarsen FK, Van Dongen HR, Paquier PF, Van Mourik M, Catsman-Berrevoets CE: Long-term sequelae in children after cerebellar astrocytoma surgery. Neurology 2004, 62(8):1311-1316. 74. Balgo R: Bewegung und Wahrnehmung als System. Systematisch- konstruktivistische
Positionen in der Psychomotorik. Schornhof:: Hofmann; 1998.
75. Jenni OG, Chaouch A, Locatelli I, Thoeni I, Diezi M, Werner H, Caflisch J, Rousson V: Intra-individual stability of neuromotor tasks from 6 to 18 years: A longitudinal study. Hum Mov Sci 2011.
76. Hockenberry M, Krull K, Moore K, Gregurich MA, Casey ME, Kaemingk K: Longitudinal evaluation of fine motor skills in children with leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 2007, 29(8):535-539.
77. Butler RW, Copeland DR, Fairclough DL, Mulhern RK, Katz ER, Kazak AE, Noll RB, Patel SK, Sahler OJ: A multicenter, randomized clinical trial of a cognitive remediation program for childhood survivors of a pediatric malignancy. J Consult Clin Psychol 2008, 76(3):367-378. 78. Montano N, Porta A, Cogliati C, Costantino G, Tobaldini E, Casali KR, Iellamo F: Heart rate
variability explored in the frequency domain: a tool to investigate the link between heart and behavior. Neuroscience and biobehavioral reviews 2009, 33(2):71-80.
79. Heart rate variability: standards of measurement, physiological interpretation and clinical use. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Circulation 1996, 93(5):1043-1065.
80. Tucker P, Pfefferbaum B, Jeon-Slaughter H, Khan Q, Garton T: Emotional stress and heart rate variability measures associated with cardiovascular risk in relocated katrina survivors. Psychosomatic medicine 2012, 74(2):160-168.
81. Rosenwinkel ET, Bloomfield DM, Arwady MA, Goldsmith RL: Exercise and autonomic function in health and cardiovascular disease. Cardiology clinics 2001, 19(3):369-387.
82. Routledge FS, Campbell TS, McFetridge-Durdle JA, Bacon SL: Improvements in heart rate variability with exercise therapy. The Canadian journal of cardiology 2010, 26(6):303-312. 83. Jenny Lena Kanitz KP, Marcus Reif, Katharina Witt, Sina Reulecke, Andreas Voss, Alfred Längler
GH, Georg Seifert: The Impact of Eurythmy
Therapy on Fatigue in Healthy Adults - a Controlled Trial. European Journal of Integrative Medicine 2012.
84. Kanitz JL, Pretzer K, Reif M, Voss A, Brand R, Warschburger P, Langler A, Henze G, Seifert G: The impact of eurythmy therapy on stress coping strategies and health-related quality of
