Aus der Forschungs- und Lehreinheit Medizinische Psychologie
der Medizinischen Hochschule Hannover
Lebensqualität von Kindern mit Typ 1 Diabetes und psychische Belastungen ihrer Mütter bei einer
sensorunterstützten Insulinpumpentherapie:
Ergebnisse der pädiatrischen ONSET-Studie
Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der Medizinischen Hochschule Hannover
vorgelegt von Nico Krug
Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am 13.02.2012
Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover
Präsident: Prof. Dr. med. Dieter Bitter-Suermann Betreuerin: Prof. Dr. rer. nat. Karin Lange
Referent: PD Dr. med. Ulrich Baumann Korreferent: Prof. Dr. med. Thomas Danne
Tag der mündlichen Prüfung: 13.02.2012
Prüfungsausschussmitglieder: Prof. Dr. rer. nat. Brigitte Lohff Prof. Dr. med. Nils Schneider Prof. Dr. med. Siegfried Geyer
Inhalt
1. Einleitung ... 4
2. Grundlagen ... 8
2.1. Pädiatrische Diabetologie ... 8
2.2. Diabetestherapie bei Kindern ... 9
2.2.1. Therapieziele ... 9
2.2.2. Insulinsubstitution ... 10
2.2.3. Stoffwechselkontrolle ... 12
2.2.4. Stand der Forschung zur Optimierung der Insulintherapie ... 15
2.2.5. Die pädiatrische ONSET-Studie ... 16
2.3. Erfassung von Lebensqualität ... 20
2.3.1. Lebensqualitätsforschung ... 20
2.3.2. Ansätze zum Messen von Lebensqualität ... 21
2.3.3. Lebensqualität von Kindern mit Diabetes ... 22
2.3.4. Psychometrische Instrumente zur Messung der Lebensqualität ... 23
2.3.5. Fragebögen-Auswahl für die ONSET-Studie ... 26
2.3.6. Probleme bei der Messung der Lebensqualität ... 26
2.4. Lebensqualität und Belastungen von Kindern und Jugendlichen mit Diabetes ... 27
2.4.1. Psychosoziale Faktoren und Stoffwechselkontrolle ... 29
2.4.2. Lebensqualität bei Kindern mit Insulinpumpe (CSII) ... 30
2.4.3. Lebensqualität bei Kindern mit kontinuierlichem Glukosemonitoring (CGM) ... 31
Inhalt
4. Methode ... 35
4.1. Studiendesign ... 35
4.2. Konzeption und multizentrische Durchführung der Studie ... 35
4.2.1. Studienteilnehmer ... 35
4.2.2. Einschlusskriterien ... 35
4.2.3. Ausschlusskriterien ... 36
4.2.4. Randomisierung ... 37
4.2.5. Beteiligte Zentren ... 37
4.3. Datenerhebung und psychologische Messinstrumente ... 38
4.3.1. Zeitlicher Studienablauf ... 39
4.3.2. Psychologische Messinstrumente ... 40
4.3.2.1. Gesundheitsbezogene Lebensqualität der Kinder ... 40
4.3.2.2. Krankheitsbezogene Lebensqualität der Kinder ... 41
4.3.2.3. Wohlbefinden der Mütter ... 42
4.4. Soziodemografische Daten, Therapie- und Stoffwechselparameter ... 42
4.5. Datenschutz und Einverständniserklärung ... 43
4.6. Statistik ... 44
5. Ergebnisse ... 45
5.1. Studienteilnehmer ... 45
5.2. Gesundheitsbezogene Lebensqualität der Kinder ... 48
5.2.1. Vergleich der Therapiearme ... 48
5.2.2. Vergleich der Altersgruppen ... 53
5.2.3. Vergleich der Eltern- und Selbsteinschätzungen ... 56
5.2.4. Vergleich mit der europäischen Norm... 57
5.3. Krankheitsbezogene Lebensqualität der Kinder ... 57
5.3.1. Vergleich der Therapiearme ... 58
5.3.2. Vergleich der Altersgruppen ... 62
5.3.3. Vergleich der Eltern- und Selbsteinschätzungen ... 65
5.4. Psychische Belastungen der Mütter ... 66
6. Diskussion ... 70
7. Zusammenfassung ... 78
8. Literatur ... 81
9. Verzeichnis der Abbildungen und Tabellen ... 94
Lebenslauf ... 97
Erklärung ... 98
Danksagung ... 99
10. Anhang ... 100
A. I. Beteiligte Zentren ... 100
A. II. Ethikantrag ... 101
A. III. Aufklärung und Einverständniserklärung ... 102
A. IV. Fragebögen ... 112
A. V. Tabellen ... 134
A. VI. Publikationen ... 142
Einleitung
1. Einleitung
Der Diabetes mellitus ist eine Erkrankung, deren Geschichte bereits bis in die Antike zurück reicht. Während Diabetes über viele Jahrhunderte eine Krankheit mit tödlichem Ausgang bedeutete, ebneten die Forscher Banting und Best im Jahre 1921 mit der Isolierung von Insulin aus tierischen Bauchspeicheldrüsen den Weg für eine Revolution in der Therapie des Typ 1 Diabetes, deren Auswirkungen bis in unsere heutige Zeit reichen (nach Hürter u. Lange 2004). Die Insulintherapie stellt auch aktuell die einzige Möglichkeit dar, den Diabetes mellitus Typ 1 zu behandeln.
In den darauffolgenden Jahren erlebte die Insulintherapie mehrfache Wandel und umfangreiche Weiterentwicklungen. Während Karl Stolte 1930 bereits kurz nach der Einführung des Insulins eine Therapie mit mehreren Injektionen pro Tag propagierte, setzte sich mit der Entwicklung der Verzögerungsinsuline die konventionelle Insulintherapie mit nur ein oder zwei Injektionen pro Tag zunächst durch. Ein Argument der damaligen Diabetologen dafür war die Reduktion der Anzahl von Injektionen für die Patienten und die damit verbundene Erhöhung der Lebensqualität (nach Hürter u. Danne 2005).
Ab 1978 hielt die Blutglukose-Selbstbestimmung Einzug in den Therapiealltag der Patienten. Mit dieser Form der Stoffwechselkontrolle, welche von den Patienten selbst durchgeführt werden konnte, war die notwendige Grundlage für die intensivierten Formen der Insulintherapie (ICT) geschaffen (nach Hürter u. Danne 2005). Bei der ICT wird die körpereigene Insulinausschüttung so gut wie möglich imitiert, indem zwischen basalem und prandialem Insulinbedarf differenziert wird. Mit Hilfe von vier bis sechs Insulininjektionen täglich, bei der die Dosen abhängig von der jeweils aktuellen Blutglukosebestimmung berechnet werden, wird versucht, eine normnahe Stoffwechseleinstellung zu erreichen.
Eine Weiterentwicklung der intensivierten Insulintherapie stellt die kontinuierliche subkutane Insulininfusion (CSII) mittels einer Insulinpumpe dar. Während sich die
tragbaren Insulinpumpen bei besonders engagierten Erwachsenen rasch durchsetzten, war die Akzeptanz in der pädiatrischen Diabetologie zunächst gering (nach Hürter u.
Danne 2005). Zu groß waren die Ängste aufgrund der Größe und Bedienbarkeit der Geräte sowie möglicher Fehlfunktionen, welche von den Eltern hätten unbemerkt bleiben können. Seit etwa zehn Jahren setzt sich die Insulinpumpentherapie jedoch auch in der Pädiatrie durch. Heute wird diese Therapieform von der Mehrzahl der Kinder mit Typ 1 Diabetes angewandt.
Aktuelle evidenzbasierte Leitlinien empfehlen, dass alle Kinder unter 6 Jahren von Diagnose an mit dieser Therapieform behandelt werden sollen (Holterhus et al. 2009).
Aber auch in der Gruppe der älteren Kinder und Jugendlichen setzt die Mehrheit der Betroffenen dieses Therapieprinzip erfolgreich ein (Hofer et al. 2010).
Die Stoffwechselselbstkontrolle ist heute elementarer Bestandteil einer suffizienten Insulintherapie beim Diabetes mellitus Typ 1. Die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) empfiehlt in ihren Leitlinien für Kinder mindestens fünf bis acht Messungen der Blutglukosekonzentration pro Tag (Holterhus et al. 2009). Ideal wäre dagegen, wenn der Blutglukosespiegel mit einer einfachen Methode kontinuierlich gemessen werden könnte. Weitere Entwicklungsansätze gehen sogar soweit, die Aufgabe der β-Zellen im Sinne eines künstlichen Pankreas zu imitieren. Bei diesen „closed-loop-Systemen“
handelt es sich um glukosegesteuerte rückgekoppelte Insulininfusionssysteme (Kowalski 2009, Hovorka 2008). Die zeitlich verzögerte Insulinsekretion nach einer Mahlzeit stellt jedoch noch ein großes Problem dar (Danne et al. 2008). Zudem ist aufgrund von Sicherheitsbedenken in naher Zukunft nicht mit einem breiten klinischen Einsatz solcher Systeme zu rechnen.
Ein erster Schritt auf dem Weg zum „closed-loop-System“ ist neben der Insulinpumpe das kontinuierliche Glukosemonitoring. Zur Verfügung stehen dafür nicht oder minimal invasive sowie invasive Systeme. Während die nicht invasiven Systeme mit transdermalen optischen Glukosesensoren arbeiten, kommen bei den invasiven Systemen Mikrodialysekatheter zum Einsatz (Danne et al. 2008). Bei den minimal invasiven Messsystemen wird ein Glukosesensor in das Subkutangewebe platziert. Er
Einleitung
misst die Glukosekonzentration in der Interstitialflüssigkeit alle ein bis fünf Minuten.
Der Messwert wird auf dem Display einer Insulinpumpe oder einem separaten Display angezeigt.
Neueste Studien konnten für das kontinuierliche subkutane Glukosemonitoring im Vergleich zur konventionellen kapillären Blutglukosebestimmung eine Verbesserung der Stoffwechsellage in allen Altersgruppen nachweisen (JDRF 2010, O’Connell et al.
2009). Ein entscheidender Faktor für diese Verbesserung ist dabei die regelmäßige Nutzung des Sensors und die entsprechende Anpassung der Insulingabe. Es zeichnet sich ab, dass die Akzeptanz und damit auch der therapeutische Erfolg dieses Systems bei jüngeren Patienten geringer ist als bei Erwachsenen über 25 Jahren (JDRF 2010, O’Connell et al. 2009).
Neben der Qualität der Stoffwechseleinstellung kommt der Erhaltung der Lebensqualität der betroffenen Kinder mit Typ 1 Diabetes als Therapieziel eine besonders große Bedeutung zu. Die Auswirkungen des Sensoreinsatzes sind in diesem Bereich bisher noch nicht systematisch über einen längeren Zeitraum untersucht worden. Die Glukosesensoren liefern zusätzliche Informationen, welche jedoch individuell zu einer psychischen Entlastung, aber auch durch die ständige Auseinandersetzung mit der Stoffwechsellage zu einer Belastung werden können. Was für eine Familie einen Zugewinn an Sicherheit darstellt, kann in einer anderen Familie zur Verstärkung von Ängsten und Unsicherheit beitragen. Langzeitstudien zur Evaluation der Konsequenzen des kontinuierlichen subkutanen Glukosemonitorings auf das psychische Befinden von Kindern und deren Familien stehen aktuell noch aus.
Die pädiatrische ONSET-Studie wurde von einer Arbeitsgruppe aus fünf europäischen pädiatrischen Diabetesteams initiiert, um die Effektivität der kontinuierlichen Glukosemessung in Kombination mit einer Insulinpumpentherapie von Diagnose (Onset) an zu untersuchen. Es handelt sich um eine randomisierte klinisch prospektive Studie über 24 Monate. Als zentraler Outcome-Parameter wurden das HbA1c und die
Glukosevariabilität gewählt. Ein weiterer Outcome-Parameter betraf die Lebensqualität der Kinder und die psychische Belastung ihrer Familien. Über 12 Monate wurden dazu 160 Kinder und Jugendliche in fünf europäischen Kinderkliniken direkt nach der Diabetesmanifestation entweder einem Studienarm mit Insulinpumpentherapie und kontinuierlichem Glukosemonitoring (REAL-Time-System) oder einer Insulinpumpentherapie mit konventioneller Blutglukose-Selbstmessung zugewiesen.
Nach Abschluss der Studienphase werden die zentralen Parameter über weitere 12 Monate erfasst.
Im Folgenden wird die Untersuchung der psychischen Folgen der kontinuierlichen Glukosebestimmung bei Kindern und Jugendlichen mit Typ 1 Diabetes während der ersten 12 Monate nach Diagnosestellung dargestellt.
Grundlagen
2. Grundlagen
2.1. Pädiatrische Diabetologie
Der Diabetes mellitus Typ 1 ist die häufigste Stoffwechselerkrankung im Kindesalter (Danne et al. 2007). Er ist definiert als eine Regulationsstörung des Stoffwechsels mit dem Leitbefund chronische Hyperglykämie (Kerner et al. 2004). Pathophysiologisch liegt dem Typ 1 Diabetes eine fortschreitende Zerstörung der insulinproduzierenden β-Zellen des Pankreas mit konsekutivem Insulinmangel zugrunde. Symptomatisch wird die Erkrankung meist plötzlich und bevorzugt in den jüngeren Lebensjahren.
Kennzeichnend sind dabei die klassischen Symptome Polyurie, Polydipsie, Ketoazidose und Gewichtsverlust (Kerner et al. 2004).
Beim Diabetes mellitus ist eine globale Zunahme der Erkrankungshäufigkeit zu beobachten (Giani et al. 2004). Die International Diabetes Federation (IDF) beziffert die Zahl der weltweit an Typ 1 Diabetes erkrankten Kinder im Alter von 0 bis 14 Jahren im Jahr 2010 mit 479.600 bei einer Gesamtpopulation gleichen Alters von 1,9 Milliarden.
Die Zahl der Neuerkrankungen pro Jahr wird mit 75.800 angegeben. Der jährliche Inzidenzanstieg beträgt 3 % (IDF 2009).
Über 90 % aller Diabetesfälle in Europa im jungen Lebensalter unter 25 Jahren sind dem Typ 1 Diabetes zuzuordnen (Holterhus et al. 2009). Eine 2009 publizierte Studie auf der Basis verschiedener internationaler Register sagt bei gleichbleibendem Trend bis zum Jahr 2020 eine Verdopplung der Neuerkrankungen an Typ 1 Diabetes in Europa bei den Kindern unter 5 Jahren voraus (Patterson et al. 2009).
Die aktuelle Inzidenzrate in Deutschland wird mit 19,4 / 100.000 / Jahr beziffert. Der größte Inzidenzanstieg ist in der Gruppe der Kleinkinder zwischen 2 und 3 Jahren zu verzeichnen (Ehehalt et al. 2010). Die Ergebnisse unterstreichen den Trend hin zu einem Erkrankungsbeginn in den jüngeren Lebensjahren.
2.2. Diabetestherapie bei Kindern
Die Therapie des Diabetes mellitus Typ 1 zielt aufgrund der fehlenden körpereigenen Insulinproduktion auf eine lebenslange Insulinsubstitution ab. Kinder und Jugendliche mit Typ 1 Diabetes werden gemäß den aktuellen evidenzbasierten Leitlinien mit einer intensivierten Insulintherapie behandelt (Holterhus et al. 2009 (DDG), Bangstad et al.
2009 (ISPAD), ADA 2009). Ihr Erfolg hängt davon ab, inwieweit es im Alltag kontinuierlich gelingt, die physiologische Insulinsekretion zu imitieren (Holterhus et al.
2009).
2.2.1. Therapieziele
Die Therapieziele bei pädiatrischen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 werden in der Leitlinie der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) wie folgt angegeben. Im Vordergrund stehen die Vermeidung akuter Stoffwechselentgleisungen, vor allem schwerer Hypoglykämien und des ketoazidotischen Komas, sowie die Prävention diabetesassoziierter mikro- und makroangiopathischer Folgeerkrankungen (Hürter et al.
2007). Dazu zählen insbesondere die diabetische Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie. Im Weiteren zielen die therapeutischen Anstrengungen darauf ab, eine normale körperliche Entwicklung und altersentsprechende Leistungsfähigkeit zu gewährleisten. Zudem soll die psychosoziale Entwicklung der Patienten durch den Diabetes und seine Therapie so wenig wie möglich beeinträchtigt werden. Einig sind sich die Experten auch darüber, dass mit dem Kind bzw. Jugendlichen und seiner Familie jeweils individuelle Therapieziele formuliert werden sollen (Holterhus et al.
2009). Im Einzelfall werden sich die Ziele an dem orientieren, was psychosozial und individuell metabolisch möglich ist.
Zur Bewertung der Qualität der Stoffwechseleinstellung und des Erreichens der Therapieziele beziehen sich sowohl die internationalen Fachgesellschaften American Diabetes Association (ADA) und International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD) als auch die DDG in ihren Leitlinien auf die Kontrolle des
Grundlagen
HbA1c-Wertes (glykosyliertes Hämoglobin A1c) und das Erreichen von Blutglukosezielbereichen. Das HbA1c repräsentiert die mittlere Stoffwechsellage der letzten acht bis zwölf Wochen, so dass die Leitlinien eine Kontrolle mindestens alle drei Monate empfehlen (Holterhus et al. 2009). Als Zielwert nennen alle Fachgesellschaften einen HbA1c ≤ 7,5 %, so dass dieser als Expertenkonsensus betrachtet wird (Holterhus et al. 2009 (DDG), Bangstad et al. 2009 (ISPAD), ADA 2009). In einer großen, randomisierten Multicenterstudie hat die DCCT Studiengruppe (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group) zeigen können, dass die normnahe Stoffwechseleinstellung mit einem verzögerten Auftreten und langsameren Fortschreiten von diabetesassoziierten Folgeerkrankungen in Zusammenhang steht (DCCT 1993). Da kein HbA1c-Schwellenwert existiert, unterhalb dessen kein Risiko für Folgeerkrankungen besteht, sind möglichst niedrige, normoglykämienahe HbA1c-Werte erforderlich (Holterhus et al. 2009). Dieses Ziel darf jedoch nicht um den Preis des Auftretens schwerer Hypoglykämien erreicht werden, so dass es gilt, hier den individuellen Kompromiss für jeden einzelnen Patienten zu finden.
2.2.2. Insulinsubstitution
Das Therapiekonzept beim Diabetes mellitus Typ 1 besteht aus der lebensrettenden Hormonersatztherapie in Form einer dauerhaften Insulinsubstitution. Der leitliniengerechte Behandlungsstandard bei pädiatrischen Patienten mit Typ 1 Diabetes sollte die intensivierte Insulintherapie sein (Holterhus et al. 2009). Diese Empfehlung wird auch auf internationaler Ebene von der ISPAD und ADA getragen. Eine intensivierte Insulintherapie mit mahlzeitenbezogener Insulindosierung differenziert zwischen basalem und prandialem Insulinbedarf und wird auch als Basis-Bolus- Therapie bezeichnet (Martin et al. 2007). Diese wird entweder mit vier bis sechs Insulininjektionen täglich (MDI) oder einer kontinuierlichen subkutanen Insulininfusion (CSII) durchgeführt (Bangstad et al. 2009, Holterhus et al. 2009). Für die Insulinapplikation stehen derzeit drei verschiedene Hilfsmittel zur Verfügung – die Insulinspritze, der Insulinpen und die Insulinpumpe.
Allen Applikationsformen ist gemein, dass die Insulindosen vor jeder Gabe passend zu den aktuellen Aktivitäten und dem Ergebnis der Blutglukosebestimmung neu berechnet werden müssen. Während der Insulinpen im Vergleich zur Insulinspritze die Insulingabe vereinfacht, weil das Aufziehen des Insulins entfällt und das Equipment ergonomischer und patientenfreundlicher gestaltet ist, hat sich am grundsätzlichen Behandlungsprinzip wenig geändert. Meist kommen mindestens zwei Insuline zum Einsatz, ein kurzwirksames für die prandiale und ein langwirksames für die basale Substitution. Feine Regulationen bzw. das Verabreichen sehr kleiner Insulindosen, zum Beispiel bei Neugeborenen und Kleinkindern, sind mit dieser Applikationsform kaum möglich.
Die Form der intensivierten Insulintherapie, welche vor allem bei Kindern unter 6 Jahren, aber auch bei Kindern und Jugendlichen insgesamt in den letzten zehn Jahren deutlich an Bedeutung gewonnen hat, ist die Insulinpumpentherapie (Danne et a. 2007).
Im Unterschied zur Insulintherapie mit Mehrfachinjektionen werden bei der Insulinpumpentherapie gemäß Expertenkonsensus für die Abdeckung des basalen und prandialen Insulinbedarfs ausschließlich Normalinsulin oder sehr kurz wirkende Insulinanaloga verwendet (Holterhus et al. 2009).
Insulinpumpen können derzeit als die fortschrittlichste Therapieform angesehen werden.
Sie bietet den Patienten grundlegende Vorteile bei der Anpassung des Basalinsulins und der angemessenen Verteilung von sehr kleinen Insulinmengen. Dies wiederum hat für den Patienten die Vorteile einer deutlich flexibleren Lebensweise und Nahrungsaufnahme im Vergleich zu den Mehrfachinjektionen (Phillip et al. 2007). In einer Meta-Analyse von 17 Studien konnten Jeitler et al. (2008) zudem zeigen, dass die Insulinpumpentherapie im Vergleich zu den Mehrfachinsulininjektionen bei Erwachsenen zu einer signifikanten HbA1c-Reduktion führt, ohne eine höhere Rate an hypoglykämischen Ereignissen zu provozieren. Diese Ergebnisse konnten durch erneute Meta-Analyse bestätigt werden und wurden in einem aktuellen Cochrane Review publiziert (Misso et al. 2010). In diese Meta-Analyse wurden 23 Studien mit insgesamt 976 Patienten eingeschlossen. Sieben Studien untersuchten Patienten der pädiatrischen Altersgruppe unter 18 Jahren. Der HbA1c-Wert verbesserte sich bei den Patienten mit
Grundlagen
Insulinpumpentherapie signifikant, im Mittel um 0,3 %. Die Studienlage zur kontinuierlichen subkutanen Insulininfusion bei Kindern zeigt derzeit jedoch noch keine konsistenten Ergebnisse im Hinblick auf einen Vorteil der Stoffwechseleinstellung durch die Insulinpumpe (Holterhus et al. 2009).
2.2.3. Stoffwechselselbstkontrolle
Ein weiterer wesentlicher Bestandteil in der Therapie des Diabetes mellitus ist die mehrfache tägliche Selbstkontrolle der Blutglukosekonzentration. Die intensivierte Therapieform erfordert nicht nur die Fähigkeit der Durchführung der Selbstmessung, sondern auch die Interpretation der Werte und die Festlegung einer sich daraus ergebenen Konsequenz hinsichtlich der Insulindosierung. Jeder Patient mit Diabetes sollte dieses Wissen in speziellen Schulungen erlangen, um die Therapie im Alltag weitestgehend selbständig verantworten zu können. Bei den pädiatrischen Patienten ergeben sich auch hier Besonderheiten. Zum einen müssen die Schulungen jeweils alters- und entwicklungsadaptiert ausgerichtet sein. Zum anderen sind die Eltern in das Therapiekonzept und die Schulungsmaßnahmen zu integrieren, da sie diejenigen sind, welche im Regelfall für die Umsetzung der Therapie bei ihren Kindern verantwortlich sind.
Für die Blutglukosemessung stehen derzeit zwei grundsätzliche Verfahren zur Verfügung. Dies sind zum einen die mehrfache tägliche Selbstmessung aus kapillärem Blut mittels eines Glukometers sowie das kontinuierliche subkutane Glukosemonitoring in der Interstitialflüssigkeit durch einen Sensor.
Bei der Selbstmessung mit Hilfe eines Glukometers wird zunächst ein Tropfen kapilläres Vollblut gewonnen. Spezielle Stechhilfen unterstützen die Patienten bei der Überwindung sich selbst mehrfach täglich zu stechen, denn sie reduzieren durch schnell auslösende Federmechanismen den Punktionsschmerz. Aus dem gewonnenen Tropfen Blut wird mit Hilfe des Glukosemessgerätes und einem spezifischen Teststreifen innerhalb weniger Sekunden die Blutglukosekonzentration bestimmt. Dieser Wert stellt
eine Momentaufnahme zum Zeitpunkt der Messung dar. Eine Aussage über den vorangegangenen Verlauf oder einen möglichen zukünftigen Trend ist nicht möglich.
Des Weiteren muss der Patient selbst aktiv die Messung initiieren, also daran denken und das entsprechende Equipment bei sich führen.
Die erste Generation der Geräte zur kontinuierlichen subkutanen Glukosemessung sammelte Daten, welche nur retrospektiv und arztgestützt ausgelesen und ausgewertet werden konnten (Skyler 2009). Ursprünglich eingeführt wurden diese Sensoren für die intermittierende Kurzzeitanwendung zur Bewertung der Stoffwechsellage (Edelman u.
Bailey 2009). Es zeigte sich jedoch kein Vorteil für die Stoffwechselkontrolle bei Kindern und Jugendlichen (Holterhus et al. 2009). Aktuelle Modelle mit Echtzeitanzeige, sogenannte REAL-Time-Geräte, liefern den Patienten dagegen alle ein bis fünf Minuten einen aktuellen Glukosewert und sind in der Lage Trends darzustellen (Abb. 1 und 2). Des Weiteren können die Patienten durch akustische und optische Alarmsignale auf hypo- und hyperglykämische Stoffwechsellagen aufmerksam gemacht werden.
Abbildung 2: Displayanzeige der Insulinpumpe Paradigm 522/722 mit kontinuierlichem Glukosemonitoring. (A) aktueller Glukosewert, (B) Alarmanzeige, (C) aktueller Trend, (D) Trendverlauf Abbildung 1: Insulinpumpe (A) Paradigm
522/722 (Medtronic) mit kontinuierlichem Glukosemonitoring. (B) Insulinzuleitung, (C) Sensor, (D) Transmitter
© 2008 Medtronic MiniMed, Inc.
Grundlagen
In drei randomisierten, klinischen Studien wurde anhand des HbA1c-Wertes evaluiert, ob der Gebrauch der Glukosesensoren die Stoffwechsellage verbessern kann (Skyler 2009). Es konnte in diesem Zusammenhang nachgewiesen werden, dass die kontinuierliche Anwendung der REAL-Time-Sensoren gegenüber der konventionellen Blutglukosebestimmung zu einer signifikanten Reduktion des HbA1c-Wertes und damit zu einer Verbesserung der Stoffwechsellage führt (JDRF 2008, Hirsch et al. 2008, Deiss et al. 2006). Diese Erkenntnisse resultieren jedoch aus Studien mit kurzen Laufzeiten von drei bis sechs Monaten und mit Studienpopulationen, die sowohl Kinder und Jugendliche als auch Erwachsene umfassten.
Verschiedene Untersuchungen zeigten jedoch auch, dass pädiatrische Patienten Probleme beim regelmäßigen Tragen der Geräte hatten (JDRF 2008). Eine signifikante Verbesserung des HbA1c wurde hier nur bei einer Tragezeit von über 60 % nachgewiesen (Hirsch et al. 2008). Welche pädiatrischen Patienten für die langfristige, sensorunterstützte Therapie besonders geeignet sind, kann aus Sicht der Autoren noch nicht abschließend beurteilt werden (Holterhus et al. 2009).
Block und Buckingham (2008) fassen in ihrer Arbeit die Vorteile des REAL-Time Glukosemonitorings sowie die häufigsten Probleme in der Pädiatrie zusammen. Die Angst vor Hypoglykämien, insbesondere nachts, während hormoneller Umstellungen in der Pubertät sowie bei wechselnden Aktivitäten und Mahlzeiten der Kinder und Jugendlichen, wird als häufigstes Argument für den Sensor benannt. Schwierigkeiten zeigen sich insbesondere bei sehr jungen Kindern, welche bereits mit einer Insulinpumpe versorgt sind, allein aufgrund der Körperproportion. Ein weiteres Problem stellt die mögliche Dislokation des Sensors durch intensive körperliche Aktivität der Kinder dar. Ältere Kinder und Jugendliche erleben den Sensor häufig als störend in Bezug auf die Privatsphäre. Dies reduziert die Tragezeit und damit den möglichen Vorteil der Technologie. Manche Patienten und Eltern sind durch die zunehmende Datenmenge, welche die Geräte liefern, jedoch auch überfordert. Dadurch kann der positive Effekt durch die zusätzliche Belastung überlagert werden (Holder et al. 2010, Wadwa et al. 2009). Der Einsatz des kontinuierlichen Glukosemonitorings ist nur dann sinnvoll, wenn das Wissen um die Erkrankung, den Stoffwechselverlauf und
das Therapieregime entsprechend vorhanden ist, so dass die gelieferten Daten auch adäquat für eine Therapieentscheidung genutzt und verwendet werden können und somit hilfreich sind.
2.2.4. Stand der Forschung zur Optimierung der Insulintherapie
Das Ziel gegenwärtiger Forschungsbestreben ist die Entwicklung eines „künstlichen Pankreas“ im Sinne sogenannter „closed-loop-Systeme“. Diese glukosegesteuerten und rückgekoppelten Insulininfusionssysteme sollen idealerweise die Funktion der β-Zellen des Pankreas imitieren und somit das Therapieregime des Diabetes mellitus Typ 1 vollständig übernehmen (Kowalski 2009). Auf der Basis der 2008 von der JDRF publizierten Daten zum kontinuierlichen Glukosemonitoring forciert diese derzeit mit dem „Artificial Pancreas Project“ die Etablierung eines weit verfügbaren und zugelassenen „closed-loop-Systems“. Die Insulinpumpe und das REAL-Time Glukosemonitoring stellen zwei wesentliche Schritte auf dem Weg dorthin dar.
Kowalski beschreibt den Weg zum „künstlichen Pankreas“ in sechs Schritten.
Der Ist-Zustand heutiger kontinuierlicher Glukosemonitoring-Systeme ist der folgende:
Die Geräte alarmieren beim Überschreiten bestimmter Schwellenwerte. Des Weiteren können die Geräte prädiktive Alarme bei drohender Hypo- oder Hyperglykämie abgeben.
© 2010 JDRF.org
Grundlagen
Der erste Schritt auf dem Weg zum „closed-loop“ wäre ein Alarm bei einer Schwellenwertunterschreitung und konsekutiver Insulinpause für zwei Stunden bei Nichtantwort durch den Patienten. Im zweiten Schritt sollen Hypoglykämien minimiert werden. Der erste Alarm würde bereits bei drohender Hypoglykämie abgegeben. Bei Nichtantwort würde der Alarm wiederholt und die Insulingabe automatisch reduziert oder unterbrochen werden. Schritt drei stellt die gleiche Funktion für den Fall einer drohenden Hyperglykämie dar mit der Konsequenz eines automatisch gesteuerten Insulinbolus. Ziel ist jeweils, die Zeit in den „roten Zonen“, also über oder unterhalb der voreingestellten Schwellen, zu minimieren. Der vierte Schritt ist der automatische
„basal-closed-loop“. Der Patient gibt einen Bolus zu den Mahlzeiten und der Algorithmus korrigiert diesen automatisch, um den voreingestellten Zielbereich beizubehalten. Im fünften Schritt ist der vollautomatische „closed-loop“ erreicht. Ziel ist die Maximierung der Zeit innerhalb des Zielbereiches bei minimalem Eingreifen durch den Patienten. In Schritt sechs soll ein „Multi-Hormon-closed-loop“ erreicht werden, der dem Insulin- und Glukagonsekretionsmuster Stoffwechselgesunder entspricht. Für die beiden letztgenannten Schritte sind jedoch noch widerstandsfähigere und genauere Glukosesensoren notwendig (Kowalski 2009).
Das aktuell größte Problem stellt die zeitliche Verzögerung der Insulinsekretion und die langsamere Insulinresorption aus dem Subkutangewebe nach einer Mahlzeit dar, so dass kurzfristig noch nicht mit einem breiten klinischen Einsatz solcher Systeme gerechnet werden kann (Danne et al. 2008). Die Erreichbarkeit des Ziels eines „künstliches Pankreas“ scheint jedoch möglich, wenn die Sicherheit eines solches Systems entsprechend technisch weiter verbessert werden kann (Kowalski 2009).
2.2.5. Die pädiatrische ONSET-Studie
Die langfristigen Vorteile einer annähernd normalen Stoffwechsellage bei Patienten mit Typ 1 Diabetes sind in der Diabetes Control und Complications Trial bereits nachgewiesen worden (DCCT 1993). Die Hvidøre Study Group hat in einer Untersuchung mit 22 beteiligten pädiatrischen Zentren in 18 Ländern im Jahr 1995
zeigen können, dass die intensivierte Insulintherapie, wie von der DCCT empfohlen, weltweit Einzug gehalten hat. Das Ziel einer normnahen Stoffwechseleinstellung erreichten trotzdem nur die wenigsten pädiatrischen Patienten (Mortensen et al. 1998).
Dennoch halten die führenden Fachgesellschaften bis heute an diesem Behandlungsstandard fest (Holterhus et al. 2009 (DDG), Bangstad et al. 2009 (ISPAD), ADA 2009). Während der ärztlich bestimmte HbA1c-Wert die durchschnittliche Stoffwechsellage über mehrere Wochen repräsentiert und somit als Langzeitparameter angesehen werden kann, müssen die Patienten mit Hilfe der Blutglukosemessung ihre tägliche Stoffwechsellage mehrfach selbst kontrollieren. Diesbezüglich konnte bereits in mehreren Untersuchungen nachgewiesen werden, dass eine hohe Anzahl von Blutglukosemessungen mit einem niedrigeren HbA1c-Wert korreliert und damit die Stoffwechsellage verbessert (Ziegler et al. 2010, Svoren et al. 2007, Haller et al. 2004, Levin et al. 2001).
Auf der Suche nach Wegen, den physiologischen zirkadianen, basalen Insulinbedarf und die prandialen Bedürfnisse zu imitieren, hat die Insulinpumpentherapie in Deutschland und vielen anderen Ländern stark zugenommen. Im Jahr 2007 verwendeten 26 % der in der Datenbank „Diabetes Patientenverwaltung“ erfassten pädiatrischen Patienten eine Insulinpumpe, davon 42 % der unter 5-Jährigen (Holterhus et al. 2009).
Die Zahl der Pumpenträger ist weiter steigend (Kapellen et al. 2010).
Bisher gibt es keinen Konsensus darüber, welche Patienten primär für eine Insulinpumpentherapie in Frage kommen. Bereits 1989 veröffentlichten de Beaufort und Mitarbeiter Ergebnisse einer zweijährigen Untersuchung, in der zwei Gruppen von jeweils 15 Kindern direkt nach der Diagnose entweder mit einer Insulinpumpe oder konservativ mit Mehrfachinsulininjektionen behandelt wurden. Schon vor mehr als 20 Jahren konnten de Beaufort et al. in der Gruppe mit Insulinpumpentherapie einen signifikant niedrigeren HbA1c-Wert als auch eine geringe Anzahl von Insulin- Antikörpern nachweisen (de Beaufort et al. 1989). Auch danach lieferten mehrere Studien Hinweise darauf, dass die kontinuierliche subkutane Insulininfusion zu einer Verbesserung der Stoffwechsellage bei gleichzeitiger Verringerung von schweren
Grundlagen
Hypoglykämien beitragen kann (Misso et al. 2010, Jeitler et al. 2008, Maniatis et al.
2001, Boland et al. 1999). Die Untersuchungen fanden jedoch zum Teil an sehr kleinen Patientenkollektiven statt bzw. waren nicht randomisiert und kontrolliert. Die Studienlage ist in der pädiatrischen Altersgruppe bis heute nicht eindeutig. Die Entwicklung der Insulinpumpen hat seitdem enorme technische Fortschritte gemacht.
Zudem ist eine neue Technologie für das kontinuierliche Glukosemonitoring entwickelt worden. Die sensorgestützten Glukosemonitore bieten dem Patienten eine ganz neue Informationsvielfalt.
In der Vergangenheit als auch in der derzeitigen klinischen Praxis erreicht die Mehrzahl der jungen Patienten, insbesondere der Jugendlichen, keine optimale Stoffwechseleinstellung (Gerstl et al. 2008, Mortensen et al. 1998). Die Gründe dafür sind vor allem im Behandlungsmanagement zu suchen. Fehlende oder zu wenige Blutglukosekontrollen, schwankende prandiale Insulinboli sowie eine Abnahme der elterlichen Supervision als auch der Vorstellungen in der Diabetesambulanz sind nur einige der möglichen Ursachen. Ein sensorunterstütztes Glukosemonitoring könnte vor allem für pädiatrische Patienten somit eine neue Alternative darstellen. Die Glukosemessung wäre weniger zeitaufwendig und für manche Patienten ein weniger häufiges, schmerzhaftes Prozedere, da der Sensor im Idealfall und je nach Modell drei bis sieben Tage platziert bleiben kann. Somit könnte nicht nur das tägliche Therapiemanagement der Patienten vereinfacht und damit die Stoffwechselkontrolle verbessert werden, sondern gleichzeitig ein Gewinn an Lebensqualität für die Patienten und deren Familien erzielt werden.
Aktuelle technische Neuentwicklungen beschäftigen sich mit der Kombination von Insulinpumpe und kontinuierlicher REAL-Time-Glukosemessung. In einer ersten Studie mit 38 pädiatrischen Patienten über einen Monat wurde die sensorunterstützte Insulinpumpe von den meisten Patienten als sehr günstig bewertet (Danne et al. 2006).
In weiteren Studien mit relativ kurzen Laufzeiten von drei Monaten konnte bereits gezeigt werden, dass das kontinuierliche Glukosemonitoring sowohl bei Kindern als
auch Erwachsenen zu einer verbesserten Stoffwechselkontrolle und geringeren Glukosevariabilität beiträgt (Danne et al. 2009, Deiss et al. 2006). In Langzeitstudien konnten diese Effekte bislang nur bei Erwachsenen beobachtet werden (JDRF 2008).
Mögliche Erklärungen dafür könnten Unannehmlichkeiten beim Tragen der Geräte und überwiegend zu hohe und schwankende Glukosewerte trotz großer Therapieanstrengungen sein. Aber auch Schwierigkeiten, die Informationen des Systems strukturiert zu verarbeiten und auf die Therapie zu übertragen, könnten mitverantwortlich dafür sein (Kordonouri et al. 2010).
Auf der anderen Seite wird postuliert, dass die Integration des kontinuierlichen Glukosemontorings in das Behandlungsmanagement von Beginn der Erkrankung an zu einem besseren Verständnis des Zusammenhangs von Insulingabe, prandialer Glukoseexkursionen sowie körperlicher Aktivitäten führt und somit die Stoffwechselkontrolle nachhaltig positiv beeinflussen könnte (Kordonouri et al. 2010).
Das primäre Ziel der hier vorgestellten pädiatrischen ONSET-Studie ist, zu klären, ob die Nutzung einer sensorunterstützten Insulinpumpe im Gegensatz zum Gebrauch einer einfachen Insulinpumpe in Kombination mit konventioneller Blutglukosemessung vom Beginn der Erkrankung an innerhalb von 12 Monaten einen Vorteil hinsichtlich der Stoffwechselparameter liefert. Zudem soll geklärt werden, ob ein geringerer Insulinbedarf besteht, eine höhere residuelle β-Zellfunktion in Form von stimuliertem Peptid C gemessen werden kann und ob eine geringere Inzidenz von schweren Hypoglykämien und diabetischen Ketoazidosen besteht.
Die vorliegende Arbeit widmet sich den psychischen Folgen des neuen Therapiekonzeptes. Es wird evaluiert, ob der Einsatz der sensorunterstützten Insulinpumpe zu einer besseren gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Health-related Quality of Life) und zu einer geringeren Belastung der Kinder durch die Therapie führt.
Weiterhin soll der Einfluss des Sensoreinsatzes auf die psychische Belastung bzw. das Wohlbefinden der Mütter im Verlauf von einem Jahr nach Diabetesdiagnose untersucht werden.
Grundlagen
2.3. Erfassung von Lebensqualität
Lebensqualität ist ein multidimensionales Konstrukt, das sich auf körperliche, emotionale, mentale, soziale und verhaltensbezogene Komponenten von Wohlbefinden und Funktionsfähigkeit aus der subjektiven Sicht einer Person oder eines Beobachters bezieht (Bullinger u. Hasford 1991). Die gesundheitsbezogene Lebensqualität kann als die wahrgenommene subjektive Gesundheit aufgefasst werden.
2.3.1. Lebensqualitätsforschung
Bereits vor etwa 40 Jahren thematisierte K. R. Boucot erstmals eine moralische Verpflichtung von Ärzten: „Wenn Patienten durch ärztliches Handeln länger lebten, dann solle dieses verlängerte Leben auch ein gewisses Maß an Zufriedenheit – wenn nicht gar Glück – beinhalten“ (nach Boucot 1969). In der nachfolgenden Zeit erfolgten intensive Theoriedebatten darüber, ob Lebensqualität überhaupt quantifizierbar sei.
Nach dieser ersten Phase der Lebensqualitätsforschung begann in der darauffolgenden zweiten Phase die Methodenentwicklung. Seit den 1990er Jahren, der dritten Phase, wurden diese Methoden bzw. Messinstrumente im Rahmen der Anwendungsforschung klinisch getestet (Bullinger 2006).
Nicht nur die Erkrankung und ihre Behandlung, sondern auch psychosoziale Aspekte wirken sich auf die subjektive Gesundheit eines Menschen aus. Psychosoziale Faktoren, wie die soziale Unterstützung, Fähigkeiten zur Selbsthilfe, Kontrollüberzeugungen und Depressivität, beeinflussen die Lebensqualität ebenso wie die sozioökonomischen Umstände bei gleichem klinischem Befund (Bullinger 2006). Die Lebensqualität, als messbares Kriterium zur Beurteilung der subjektiven Gesundheit, ist insbesondere bei chronischen Erkrankungen ein sinnvoller und anerkannter klinischer Outcome- Parameter (Delamater 2009).
2.3.2. Ansätze zum Messen von Lebensqualität
Zur Erfassung von Lebensqualität stehen heute viele verschiedene Messinstrumente zur Verfügung, aus denen je nach Fragestellung die passenden ausgewählt werden müssen.
Bullinger und Ravens-Sieberer (1995) beschreiben verschiedene Ansätze zum Messen von gesundheitsbezogener Lebensqualität wie die Selbst- und Fremdbeurteilung, die globale und multidimensionale Erfassung sowie generische und krankheitsspezifische Instrumente.
Die Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Kindern und Jugendlichen stellt, im Vergleich zu den Erwachsenen, ein lange vernachlässigtes Thema dar, das aber in jüngerer Zeit zunehmend in das Blickfeld der Gesundheitsforschung rückt (Ravens-Sieberer et al. 2007). Der Selbstbericht von Kindern gilt in diesem Zusammenhang als eine besondere Herausforderung. Die Messinstrumente müssen an die jeweiligen entwicklungspsychologischen Stadien der Selbstwahrnehmung und Krankheitsverarbeitung angepasst sein. Nach Möglichkeit sollte immer eine Kombination von Selbstbericht und Fremdbericht, meist eines Elternteils, angestrebt werden (Clarke u. Eiser 2004).
Die meisten Messinstrumente erfassen die gesundheitsbezogene Lebensqualität multidimensional und erlauben somit eine feinere Differenzierung der Aussagen im Vergleich zu globalen Evaluationen.
Generische, krankheitsübergreifende Messinstrumente sind konzipiert zur Beurteilung und zum Vergleich des Gesundheitszustandes bei Patienten mit unterschiedlichen Erkrankungen oder auch zum Vergleich des Outcomes zwischen erkrankten und gesunden Personen (Clarke u. Eiser 2004). Die erfassten Dimensionen sind allgemein gehalten und orientieren sich an den Hauptkomponenten der gesundheitsbezogenen Lebensqualität: körperlicher Zustand, psychisches Befinden, soziales Netz und Funktionalität im Alltag. Krankheitsspezifische oder therapiebezogene Fragebögen erfassen dagegen bestimmte Aspekte, welche nur für Patienten mit der entsprechenden Erkrankung eine Rolle spielen, deutlich sensitiver. Sie eignen sich somit nicht zum
Grundlagen
Vergleich von Gesunden und Erkrankten. In klinischen Untersuchungen innerhalb einer bestimmten Subpopulation bieten sie sich jedoch umso mehr an.
Für alle psychometrischen Instrumente gilt: Die Methode muss valide sein, also das messen, was sie vorgibt zu messen. Des Weiteren muss sie reliabel, das heißt zuverlässig, und sensitiv, also empfindlich für Veränderungen, sein.
2.3.3. Lebensqualität bei Kindern mit Diabetes mellitus
Häufige Arztbesuche, Krankenhausaufenthalte, Einschränkungen im Umgang mit Freunden oder beim Sport, Ängste von Eltern und Vorgaben beim Essen sind nur eine Auswahl von Faktoren, welche chronisch kranke Kinder mit Diabetes von gesunden unterscheiden und diese und ihre Familien belasten. Aus diesen Gründen wird die Frage nach der Lebensqualität bei lebenslangen Erkrankungen immer bedeutsamer und hält Einzug in die Versorgungskonzepte chronisch Erkrankter. Einige Autoren sehen es sogar als übergeordnetes Ziel der Diabetestherapie, Menschen mit dieser chronischen Erkrankung in die Lage zu versetzen, trotz und mit dem Diabetes ein normales und erfülltes Leben führen zu können. Die Lebensqualität von Menschen mit Diabetes sollte daher in klinischen Studien und in der klinischen Praxis als bedeutsame Prozess- und Ergebnisvariable zur Beurteilung der Therapiequalität erfasst werden (Kulzer 2006).
Dass die gesundheitsbezogene Lebensqualität von Kindern mit chronischen Erkrankungen oder einer Behinderung im Vergleich zu einer repräsentativen Normstichprobe beeinträchtigt ist, konnte in der KIGGS-Studie, ein Kinder- und Jugendgesundheitssurvey des Robert-Koch-Instituts unter 14.836 bundesweit ausgewählten Kindern und Jugendlichen im Zeitraum Mai 2003 bis Mai 2006, nachgewiesen werden (Ravens-Sieberer et al. 2007).
Die Erfassung der Lebensqualität nimmt einen besonderen Stellenwert bei Erwachsenen mit Diabetes ein, die eine erhöhte Depressivität aufweisen oder an einer manifesten Depression leiden (Kulzer 2006). Es konnte bereits klar gezeigt werden, dass eine Depression sowohl zu einer kurzfristig schlechteren Stoffwechseleinstellung, als auch langfristig zu einer ungünstigen gesundheitlichen Prognose führt. Dies äußert sich
insbesondere in vermehrtem und früherem Auftreten von Folgeerkrankungen und einer erhöhten Mortalität (Lustman u. Clouse 2004). Ein systematisches Monitoring und die Thematisierung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Jugendlichen konnte positive Effekte auf deren Therapiezufriedenheit und das psychosoziale Wohlbefinden erzielen (de Wit et al. 2008). Als ökonomisches, praktikables und valides Screeninginstrument für affektive Störungen hat sich auch bei Jugendlichen der von der WHO entwickelte Fragebogen zum Wohlbefinden WHO-5 erwiesen (de Wit et al. 2007, Bech 2004, WHO 1998).
2.3.4. Psychometrische Instrumente zur Messung der Lebensqualität
Es gibt ein wachsendes Interesse an der Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität von Kindern und Jugendlichen, nicht nur in der Forschung, sondern auch in der klinischen Praxis (Solans et al. 2008). Daraus resultierend wurde eine Vielzahl von psychometrischen Messinstrumenten entwickelt und validiert. Die Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität stellt heutzutage einen wichtigen Indikator in der Bewertung von Interventionen und Behandlungen im Gesundheitswesen, im Verständnis der Belastungen durch Krankheit, in der Ermittlung von Ungleichheiten im Gesundheitswesen sowie in epidemiologischen Studien und Gesundheitsumfragen dar (Solans et al. 2008).
In einem systematischen Review haben Solans et al. (2008) 30 allgemeingültige Messinstrumente für die gesundheitsbezogene Lebensqualität hinsichtlich verschiedener Kriterien analysiert. So unterscheiden sich die Fragebögen in der Anzahl der Items, in der Verfügbarkeit eines Eltern- und Selbstreports, in der angesprochenen Alterszielgruppe sowie den psychometrischen Gütekriterien Reliabilität, Validität und Sensitivität für Veränderungen. Unter Berücksichtigung dieser Eigenschaften würden für die vorliegende Untersuchung vier Messinstrumente in Frage kommen.
Der Child Health Questionnaire™ (CHQ) ist eine aus den USA stammende Familie von generischen Instrumenten zur Messung der Lebensqualität, welche für Kinder im Alter von 5 bis 18 Jahren entwickelt und normiert wurde (HealthActCHQ 2010). Der
Grundlagen
entsprechende Elternbogen ist in zwei Versionen mit 28 oder 50 Items verfügbar. Der Selbstreport für Kinder ab einem Alter von 10 Jahren beinhaltet 87 Items in elf verschiedenen Dimensionen. Die Fragebögen zeigen hinsichtlich ihrer psychometrischen Eigenschaften sehr gute Resultate (Solans et al. 2008). Sie sind in den verschiedensten Sprachen verfügbar.
Der KIDSCREEN ist ein generisches, gesundheitsbezogenes Messinstrument der Lebensqualität für Kinder und Jugendliche, welches aus dem europäischen Projekt
„Screening and Promotion for Health-related Quality of Life in Children and Adolescents – A European Public Health Perspective“ hervorgegangen ist (The KIDSCREEN Group Europe 2006). Der KIDSCREEN ist in drei verschiedenen Versionen mit 10, 27 oder 52 Items verfügbar und richtet sich jeweils an Kinder und Jugendliche im Alter von 8 bis 18 Jahren. Die 52-Item-Version deckt zehn Dimensionen der Lebensqualität ab, die 27-Item-Version fünf Dimensionen. Die Elternversion hat jeweils die gleiche Itemanzahl wie die entsprechende Kinderversion. Der Bogen ist sowohl für gesunde als auch kranke Kinder gleichermaßen geeignet. Die psychometrischen Eigenschaften der Fragebögen wurden in einer interkulturellen Studie unter Einbeziehung von 22.827 Kindern und Jugendlichen im Alter von 8 bis 18 Jahren untersucht und zeigten gute Resultate (Ravens-Sieberer et al. 2007). Für den KIDSCREEN existieren europäische Normwerte, welche aus einer ähnlich großen Stichprobe an Kindern und deren Eltern in 13 europäischen Ländern hervorgegangen sind und zum direkten Vergleich herangezogen werden können. Er ist in verschiedenen Sprachen validiert und verfügbar.
Der KINDLR ist eine deutsche Entwicklung von Bullinger im Jahre 1994, welche 1998 von Ravens-Sieberer und Bullinger revidiert wurde (Ravens-Sieberer u. Bullinger 2010). Der KINDLR ist als Kid-KINDLR für Kinder von 8 bis 11 Jahren und als Kiddo- KINDLR für Jugendliche von 12 bis 16 Jahren mit jeweils 24 Items in sechs verschiedenen Dimensionen verfügbar. Eine Version für Eltern ist ebenfalls erhältlich.
Auch dieser Bogen ist sowohl für gesunde als auch kranke Kinder gleichermaßen geeignet. Die Analyse der psychometrischen Eigenschaften lieferte gute Resultate
(Ravens-Sieberer u. Bullinger 1998). Auch dieser Fragebogen ist in vielen internationalen Sprachen erhältlich.
Das PedsQL™ Mess-Modell ist ein modulares Konzept zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität von gesunden Kindern und Jugendlichen und jenen mit akuten und chronischen Erkrankungen (Varni 1998). Das aus den USA stammende Messinstrument bietet die Möglichkeit des Elternreports für 2 bis 18-Jährige und die des Selbstreports für Kinder und Jugendliche von 5 bis 18 Jahren. In vier Dimensionen sind jeweils 23 Items zu bearbeiten. Neben den vier Einzelskalen können drei unterschiedliche Summenskalen gebildet und ausgewertet werden (Varni et al.
1999). Auch für diese Fragebögen konnten gute Ergebnisse in Bezug auf die psychometrischen Eigenschaften evaluiert werden (Varni et al. 2001). Der PedsQL™
wurde in diverse Sprachen übersetzt.
Für Kinder mit chronischen Erkrankungen wurden im europäischen DISABKIDS Projekt ein krankheitsbezogener Kernfragebogen und für einzelne Krankheitsbilder spezifische Module erarbeitet (Ravens-Sieberer et al. 2007). Das DISABKIDS Kerninstrument ist in einer Kurzform mit 12 Items und einer Langform mit 37 Items verfügbar. In sechs Subskalen werden die drei Hauptdimensionen Körper, Psyche und Soziales abgefragt. Auch dieser Fragebogen ist in einer Elternversion und einer identischen Ausführung für den Selbstreport der Kinder verfügbar. Er wurde in viele verschiedene Sprachen übersetzt (The DISAKIDS Group Europe 2006). Die Untersuchung der psychometrischen Eigenschaften lieferte in einer großen europäischen Feldstudie gute Ergebnisse (Simeoni et al. 2007).
Die DISABKIDS und KIDSCREEN Instrumentenfamilie ermöglicht die generische, gesundheits- und krankheitsbezogene Erfassung der Lebensqualität von Kindern (Ravens-Sieberer et al. 2007).
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2.3.5. Fragebögen-Auswahl für die ONSET-Studie
Die Auswahl der Fragebögen für die vorliegende Arbeit erfolgte durch die Studienleitung und fand nach folgenden Gesichtspunkten statt:
- etablierte und anerkannte Instrumente mit guten psychometrischen Eigenschaften
- europäische Normdaten zum direkten Vergleich vorhanden - moderate Anzahl der Items
- Ausführung für Eltern und Kinder als identische Versionen verfügbar
- Verfügbarkeit in allen benötigten Sprachen (Deutsch, Französisch, Polnisch)
2.3.6. Probleme bei der Messung der Lebensqualität
Ein Problem stellt die Fülle an Messinstrumenten dar, so dass die Ermittlung des für die Fragestellung geeignetsten Instruments schwierig sein kann (Bullinger 2006). Zudem ist die allgemeine gesundheitsbezogene Lebensqualität als eine subjektive Wahrnehmung definiert, welche somit eine große interindividuelle Varianz aufweisen kann und sich schlecht normieren lässt. Ein weiterer diskussionswürdiger Aspekt ist, in wie weit sich die gesundheitsbezogene Lebensqualität zum Zeitpunkt der Erfassung von äußeren widrigen Lebensumständen oder Krisensituationen beeinflusst zeigt. Insbesondere die globalen Messinstrumente sind aufgrund ihrer sehr allgemeinen Ausrichtung eher ungeeignet, um Veränderungen der Lebensqualität bei bestimmten Patientengruppen oder aufgrund spezifischer Interventionen zu erfassen (Kulzer 2006).
2.4. Lebensqualität und Belastungen von Kindern und Jugendlichen mit Diabetes
Mit der Diagnose des Diabetes mellitus Typ 1 stehen Kinder und ihre Eltern von einem auf den anderen Tag unvorbereitet vor einer zusätzlichen Lebensaufgabe. Die Belastungen für Kinder und deren Familien durch den Diabetes erstrecken sich über alle Alters- und Entwicklungsstufen und haben jeweils charakteristische Schwerpunkte.
Zunächst müssen sich die Eltern und älteren Kinder mit der Tatsache einer chronischen Erkrankung, der lebenslangen Therapie und dem Risiko der drohenden Folgeerkrankungen auseinandersetzen. Gut informierte Familien können ihren Tagesablauf und ihre Aktivitäten mit einer intensivierten Insulintherapie weitestgehend flexibel gestalten. Ebenso werden altersentsprechend geschulte Kinder nicht mehr zwangsweise durch ein starres Therapieschema in eine Außenseiterposition gedrängt (nach Hürter u. Danne 2005). Trotzdem müssen die weiterhin vorhandenen Sorgen und Belastungen der Familien ernst genommen, durch das Diabetesteam möglichst früh erkannt und entsprechende Beratungen oder Hilfen angeboten werden. In der initialen Anamnese sollte auf die Erfassung der psychosozialen und sozioökonomischen Situation aller Familienmitglieder besonderer Wert gelegt werden, um unter Umständen frühzeitig auf bestehende Risiken reagieren zu können.
Zu den wichtigsten Anforderungen, mit denen die Kinder und Eltern auch heute noch konfrontiert sind, gehören neben der Akzeptanz der lebenslangen Therapie, die Anpassung des Familienlebens, eine eingeschränkte Spontanität, regelmäßige Blutglukosemessungen und Insulininjektionen, ständiger Entscheidungsdruck und Frustration durch unvorhersehbare Schwankungen des Blutglukosespiegels. Aber auch die soziale Belastung durch unerwünschtes Mitleid, offene oder verdeckte Diskriminierung sowie die Angst vor akuten Komplikationen und Folgeerkrankungen des Diabetes gehören dazu (nach Hürter u. Danne 2005). Die intensivierte Insulintherapie erfordert ein hohes Maß an Organisation, Selbstdisziplin und die kritische Reflexion des Familienalltags.
Grundlagen
Die Art und Weise sowie das Ausmaß der familiären Belastung durch den Diabetes werden vor allem durch den körperlichen, psychischen und sozialen Entwicklungsstand des betroffenen Kindes bestimmt.
Bei den Kleinkindern liegen die komplexen Belastungen vor allem bei den Müttern. Die Kinder selbst können die Erkrankung und die damit verbundenen, zum Teil schmerzhaften Maßnahmen noch nicht verstehen. Die Mütter müssen jedoch das Behandlungskonzept, notfalls auch gegen den Widerstand der Kinder, umsetzen und geraten somit in einen hoch emotionalen Zwiespalt. In der Anfangsphase erfordert die Betreuung eines an Diabetes erkrankten Kindes enorm viel Zeit. Für die Mütter bedeutet dies oft die Aufgabe bzw. das Unterbrechen der Berufstätigkeit und weniger Möglichkeiten, eigene soziale Kontakte zu pflegen (Lange et al. 2004). Gesunde Geschwisterkinder fühlen sich durch die intensive Betreuung des erkrankten Kindes häufig vernachlässigt. Die oft nicht vorhersehbaren erheblichen Schwankungen des Blutglukosespiegels bei Kleinkindern vermitteln den Müttern trotz großen Engagements das Gefühl unzureichend zu handeln und der Krankheit ausgeliefert zu sein (Holterhus et al. 2009).
Kindergarten- und Grundschulkinder können sich bereits an der Therapie beteiligen, sind jedoch weiterhin auf die kontinuierliche Unterstützung der Eltern angewiesen. Der reguläre Kindergarten- oder Schulbesuch ist nach Absprache meist möglich und sollte angestrebt werden. Ziel von altersgerechter Schulung, aber auch der Erziehung durch die Eltern, sollte es sein, die Selbständigkeit des Kindes entsprechend seiner kognitiven Reife so zu fördern, dass die soziale Integration und Teilhabe nicht eingeschränkt wird (Holterhus et al. 2009).
Jugendliche realisieren die Chronizität ihrer Erkrankung und die Bedrohung durch Folgeerkrankungen. Das Selbstbild und Selbstwertgefühl werden wesentlich über die körperliche Gesundheit und Leistungsfähigkeit bestimmt, so dass der Eindruck einer körperlichen Minderwertigkeit durch unkontrollierbare Schwankungen des Blutglukosespiegels, bedingt durch die hormonellen Veränderungen in dieser Lebensphase, verstärkt werden kann (Court et al. 2009). Mangelt es außerdem an sozialer Kompetenz, können daraus sozialer Rückzug, Identitätskrisen oder affektive
Störungen resultieren (de Wit et al. 2008). Das in diesem Alter typische Streben nach Autonomie betrifft auch die Diabetestherapie. Jugendliche möchten sich zunehmend der elterlichen Fürsorge entziehen und eigenverantwortlich agieren. Der Balanceakt sowohl für die Eltern als auch das betreuende Diabetesteam besteht darin, die Unabhängigkeit der Jugendlichen angemessen zu fördern, ohne sie jedoch mit zu hohen Ansprüchen zu überfordern oder sie gar mit ihrer Erkrankung plötzlich allein zu lassen (de Wit et al.
2008). Psychologische Interventionen mit dem Ziel der konstruktiven Kooperation von Eltern und Jugendlichen mit Diabetes führen sowohl zu einer Verbesserung der Stoffwechseleinstellung als auch der Lebensqualität der Jugendlichen (Delamater 2009, Laffel et al. 2003).
2.4.1. Psychosoziale Faktoren und Stoffwechselkontrolle
Die Daten der Hvidøre Study Group zeigen, dass gerade ein Drittel aller Kinder mit Diabetes das Therapieziel der ISPAD, einen HbA1c-Wert < 7,5 %, erreichen (Hoey 2009). Dabei wurde deutlich, dass die Behandlung der Kinder nur so gut sein kann, wie die Fähigkeiten und die Motivation der Familien, die Krankheit sachgerecht im Alltag zu behandeln. Dies wiederum wird durch diverse psychosoziale Faktoren determiniert (Hoey 2009).
Die Hvidøre Study Group konnte in diesem Zusammenhang nachweisen, dass psychosoziale Faktoren, z. B. familiäre Kohärenz, Vollständigkeit der Familie oder Bildungsniveau mit der Stoffwechseleinstellung assoziiert sind. Eine gute Lebensqualität geht mit einem besseren HbA1c-Wert einher, unabhängig vom Alter und Geschlecht. Außerdem wurde untersucht, in wie weit das Wohlbefinden der Eltern die Familiendynamik und die Stoffwechsellage der Kinder beeinflusst. Auch hier konnte gezeigt werden, dass Jugendliche, deren Eltern über ein gutes Wohlbefinden berichteten, einen signifikant niedrigeren HbA1c-Wert aufwiesen. Auch die Jugendlichen selber gaben ein besseres Wohlbefinden, weniger Krankheitsbelastungen und Ängste an (Hoey 2009). Letztlich wurde jedoch auch belegt, dass sowohl die
Grundlagen
elterliche Überfürsorge als auch die Vernachlässigung durch die Eltern sich negativ auf den HbA1c-Wert der Jugendlichen auswirken (Hoey 2009).
Psychosoziale Faktoren und die Qualität der Stoffwechseleinstellung von Kindern und Jugendlichen mit Diabetes mellitus stehen in komplexen wechselseitigen Beziehungen.
Zum einen wird der Blutglukosespiegel direkt über die Stresshormone Adrenalin, Noradrenalin und vor allem Kortisol beeinflusst. Zum anderen können ungünstige psychosoziale Verhältnisse an sich einer suffizienten Therapie entgegenstehen (Holterhus et al. 2009, Delamater 2009). Die aktuellen nationalen wie internationalen evidenzbasierten Leitlinien stimmen darin überein, dass die psychosoziale Betreuung durch Psychologen und Sozialarbeiter ein integraler Bestandteil in der pädiatrischen Diabetesversorgung sein sollte (Holterhus et al. 2009 (DDG), Bangstad et al. 2009 (ISPAD), ADA 2009).
2.4.2. Lebensqualität bei Kindern mit Insulinpumpentherapie (CSII)
Die Untersuchung der Lebensqualität bei einer Insulinpumpentherapie (CSII) war Gegenstand vieler Studien in den vergangenen Jahren. Das aktuelle Cochrane Review von Misso et al. (2010) untersuchte 15 Studien in denen die CSII einer Therapie mit täglichen Mehrfachinjektionen (MDI) gegenübergestellt wurde. Allerdings schlossen nur wenige Untersuchungen Teilnehmer unter 18 Jahren ein. Da alle Studien unterschiedliche Instrumente zur Erfassung der Lebensqualität verwendet hatten, war eine Meta-Analyse hinsichtlich der Patientenzufriedenheit, Akzeptanz und der bevorzugten Therapievariante nicht möglich. Die Daten legen jedoch nahe, dass die Mehrheit der Studienteilnehmer mit der CSII zufriedener war als mit der MDI (Misso et al. 2010).
Churchill et al. (2009) verglichen in ihrem Review ausschließlich Untersuchungen mit Kindern ≤ 6 Jahren. In sieben Studien wurde die Lebensqualität in den meisten CSII- Gruppen besser bewertet als bei einer MDI-Therapie. Die Elternzufriedenheit wurde aus dem Umstand geschlussfolgert, dass die meisten Eltern die Pumpentherapie auch nach Beendigung der Studien fortführen wollten (Churchill et al. 2009).
Zu einem ähnlichen Ergebnis kommen Shalitin und Phillip in ihrer Arbeit zur Anwendung der Insulinpumpentherapie in der pädiatrischen Altersgruppe. Die Vorteile, welche zur Verbesserung der Lebensqualität führen, werden mit mehr Freiheit für die Kinder und einer größeren Flexibilität im täglichen Leben benannt. Insbesondere die Jugendlichen würden die größere Unabhängigkeit schätzen (Shalitin u. Phillip 2008).
Die CSII bietet viele Vorzüge für die Familien, die sich täglich mit der Herausforderung der Versorgung eines Kindes mit Diabetes konfrontiert sehen. Diese müssen jedoch sowohl im Hinblick auf die Stoffwechselkontrolle als auch den Einfluss auf die Lebensqualität in folgenden Studien weitergehend untersucht werden (Fuld et al. 2010).
2.4.3. Lebensqualität bei Kindern mit kontinuierlichem Glukosemonitoring (CGM)
Die Einflüsse des kontinuierlichen Glukosemonitorings auf die Lebensqualität der Patienten rücken bei zunehmender Anwendung der Technik verstärkt ins Blickfeld.
Bisherige Studien untersuchten vor allem den Zusammenhang zwischen kontinuierlichem Glukosemonitoring und einer Verbesserung der Stoffwechseleinstellung im Vergleich zur konventionellen Selbstmessung der Blutglukosekonzentration im Kapillarblut. Über die Lebensqualität unter kontinuierlichem Glukosemonitoring liegen bislang nur einzelne Studienergebnisse von erwachsenen Patienten vor (Rubin u. Peyrot 2009). Systematische Untersuchungen mit Kindern und Jugendlichen fehlen bislang.
The Diabetes Research in Children Network (DirecNet) Study Group publizierte 2006 zwar eine Studie zu den psychologischen Aspekten unter CGM bei pädiatrischen Patienten, die Ergebnisse konnten jedoch weder einen positiven noch einen negativen Einfluss auf die Lebensqualität eindeutig belegen. Das kontinuierliche Glukosemonitoring kann substantielle Einflüsse auf das Familienmanagement bei Kindern mit Typ 1 Diabetes haben mit positiven und negativen psychischen Reaktionen (DirecNet Study Group 2006). Batellino und Borlinder (2008) stellten in einem systematischen Review fest, dass zur Bewertung der Lebensqualität von Kindern und
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Jugendlichen sowie deren Eltern mit einem kontinuierlichen Glukosemonitoring mehr Studien notwendig seien. In einer aktuellen Übersichtsarbeit wurden erneut die Vorteile der neuen Technologien in der Diabetesversorgung, wie CSII, CGM oder einer Kombination aus beidem, hinsichtlich einer Verbesserung der Lebensqualität nach Selbsteinschätzung durch die Patienten untersucht. Die vorhandene Literatur zu pädiatrischen Patienten ist jedoch weiterhin begrenzt. Auch wenn die meisten Studien Vorteile aus Sicht der Patienten belegen, so lässt sich eine abschließende Evidenz dieser Systeme noch nicht ableiten. Für die Zukunft werden robustere Studien erwartet, die weitere Erkenntnisse zum Einfluss dieser Technologien insbesondere auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität liefern werden (Rubin u. Peyrot 2010).
3. Fragestellung
Die pädiatrische ONSET-Studie soll die Effektivität einer Insulinpumpentherapie mit einer kombinierten REAL-Time-Glukosemessung im Vergleich zur einfachen Insulinpumpe und Blutglukose-Selbstmessung während des ersten Jahres einer Erkrankung an Typ 1 Diabetes bei Kindern und Jugendlichen bewerten. In einer prospektiven, offen randomisierten, internationalen Multicenter-Studie werden der Einsatz des Paradigm® 522/722 REAL-Time-Systems (Insulinpumpe und kontinuierliches Glukosemonitoring, Medtronic MiniMed Inc, Northridge, CA) und der MiniMed Paradigm® 515/517 Insulinpumpe (Medtronic MiniMed Inc) zusammen mit konventioneller kapillärer Blutglukosebestimmung gegenübergestellt.
Primäres Ziel der Studie ist zu evaluieren, ob die Stoffwechselkontrolle 12 Monate nach Diagnosestellung unter der kontinuierlichen Glukosemessung besser ist als unter Verwendung der konventionellen Blutglukose-Selbstkontrolle.
Die vorliegende Arbeit untersucht ein sekundäres Ziel, nämlich den Einfluss des REAL- Time-Systems auf die Lebensqualität der Kinder und das psychische Wohlbefinden der Mütter. Die Messung der Lebensqualität der Kinder und Jugendlichen erfolgt mit dem KIDSCREEN-27-Fragebogen (The KIDSCREEN Group Europe 2006) sowie im Verlauf der Studie zusätzlich mit dem DISABKIDS-CGM-37-Fragebogen (The DISABKIDS Group Europe 2006). Für die Bewertung des mütterlichen psychischen Wohlbefindens wird der WHO-5-Fragebogen (WHO 1998) als Depressionsindex verwandt.
Folgende Fragen werden untersucht:
− Führt das REAL-Time-System zu einer verbesserten selbsteingeschätzten gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Kindern (> 7 Jahre) mit Typ 1 Diabetes?
Fragestellung
− Führt das REAL-Time-System aus Sicht der Eltern zu einer verbesserten gesundheitsbezogenen Lebensqualität des Kindes mit Diabetes?
− Unterscheidet sich die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Kinder mit Diabetes von der einer europäischen Normstichprobe im Verlauf der ersten 12 Monate nach Diabetesdiagnose?
− Lassen sich bezogen auf die krankheitsbezogene Lebensqualität der Kinder Vorteile des REAL-Time-Systems sowohl aus Sicht der Kinder als auch deren Eltern belegen?
− Lassen sich Unterschiede in der psychischen Belastung der Mütter abhängig von der Behandlungsform ihrer Kinder nachweisen?
− Wie verändert sich das Befinden der Mütter innerhalb der ersten 12 Monate nach Diabetesdiagnose bei ihrem Kind?
− Gibt es systematische Unterschiede hinsichtlich der obigen Parameter in Abhängigkeit vom Alter der Kinder?
4. Methode
4.1. Studiendesign
Bei der ONSET-Studie handelt es sich um eine klinisch-prospektive, offen randomisierte, internationale Multicenter-Studie. Gegenstand der Untersuchung war der Vergleich eines kontinuierlichen Glukosemonitorings mit der konventionellen kapillären Blutglukosemessung bei Insulinpumpentherapie hinsichtlich der Stoffwechsellage innerhalb des ersten Jahres nach Diagnosestellung eines Diabetes mellitus Typ 1. Des Weiteren wurden die Auswirkungen des REAL-Time- Messverfahrens auf die Lebensqualität der Patienten und die Belastungen für die Eltern oder anderen primären Bezugspersonen evaluiert.
4.2. Konzeption und multizentrische Durchführung der Studie
4.2.1. Studienteilnehmer
In die Studie wurden 160 Patienten eingeschlossen, bei denen innerhalb der letzten vier Wochen vor Studieneintritt die Diagnose eines Diabetes mellitus Typ 1 gestellt wurde.
Teilnehmen durften Kinder und Jugendliche zwischen 1 und 16 Jahren.
4.2.2. Einschlusskriterien
An der Studie konnten alle Patienten teilnehmen, die den folgenden Kriterien entsprachen:
• Diabetes mellitus Typ 1 (gemäß WHO-Kriterien) diagnostiziert innerhalb der letzten vier Wochen vor Eintritt in die Studie
• Kinder im Alter von 1 bis 16 Jahren
Methode
• Bereitschaft zur Benutzung des Paradigm® REAL-Time Systems (Insulinpumpe und kontinuierliches Glukosemonitoring-System, Medtronic MiniMed Inc, Northridge, CA) oder der MiniMed Paradigm® 515/715 Insulinpumpen (Medtronic MiniMed Inc) in Verbindung mit konventionellen Blutglukose- Selbstmessungen für 12 Monate
• Bereitschaft zur Durchführung von mindestens zwei kapillären Blutglukose- Selbstmessungen pro Tag
• Einverständnis der Patienten zur Teilnahme an allen Studienmaßnahmen und Untersuchungen (Sensorenwechsel, Fragebögen, Kontrolluntersuchungen mit Blutabnahmen, etc.)
• erfolgreiche Diabetesschulung hinsichtlich der Anpassung der Insulindosis an Nahrung und körperliche Aktivität
• Einverständnis der Patienten und Eltern zur Teilnahme an der Studie unabhängig vom Ergebnis der Randomisierung
4.2.3. Ausschlusskriterien
Folgende Kriterien führten zum Ausschluss aus der Studie:
• Ablehnung der Teilnahme durch die Patienten oder deren Eltern
• Schwerhörigkeit/Taubheit und starke Sehbehinderungen
• kognitive Beeinträchtigungen
• sprachliche Barrieren
• Essstörungen
• Schwangerschaft
• Alkohol- oder Drogenabusus (ausgenommen Nikotin)
• andere schwere chronische Erkrankungen oder genetische Erkrankungen
• Teilnahme an anderen Medizinprodukte- oder Arzneimittelstudien
Der Ausschluss der oben genannten körperlich oder geistig beeinträchtigten Kinder begründet sich im Studiendesign. Mögliche akustische und optische Alarme des
