Der heutige Entwicklungsstand der chemischen Analytik erlaubt es, mit einem vertretbaren zeitlichen und materiellen Aufwand die Plasma- beziehungsweise Blutspiegel nahe- zu aller therapeutisch und toxisch relevanten Arzneimittel zu bestim- men.
Bislang sind zwar die modernen Verfahren der Gaschromatographie, Hochdruckflüssigkeits-Chromato- graphie, Massenspektrometrie und Immunoanalytik noch an spezielle, meist im Hochschulbereich angesie- delte Untersuchungszentren gebun- den.
Jedoch ist damit zu rechnen, daß in absehbarer Zeit auch außeruniversi- täre Krankenanstalten und Untersu- chungseinrichtungen von den Fort- schritten der modernen chemischen beziehungsweise biochemischen Analytik Gebrauch machen werden.
Bedeutung der Plasmaspiegel Die Bestimmung von Arzneimittel- spiegeln ist sowohl für die Pharma- kotherapie als auch für die Toxikolo- gie von großem Wert.
Manche Arzneimittel wie etwa die Digitalisglykoside oder Zytostatika besitzen eine so geringe therapeuti- sche Breite, daß bereits eine mäßige Überschreitung der pharmakothera- peutisch wirksamen Spiegel zu toxi-
schen Erscheinungen führt. Durch Bestimmung der Plasmaspiegel kann eine Überdosierung verifiziert und die Regelmäßigkeit der Medika- menteneinnahme kontrolliert wer- den.
In vielen Kliniken ist es bereits üb- lich, die Langzeittherapie mit Anti- epileptika, Zytostatika, Antidepressi- va, Tuberkulostatika und Antirheu- matika durch fortlaufende Bestim- mung der Plasmakonzentrationen zu überwachen.
Während in der Pharmakotherapie die zu untersuchende Substanz be- kannt ist, muß diese bei toxikologi- schen Untersuchungen meist erst identifiziert werden. Dies ist die Vor- aussetzung für die Diagnose und ei- ne aus ihr abZuleitende sinnvolle Therapie.
Während man früher den Giftnach- weis in erster Linie im Mageninhalt und in den Ausscheidungen des Pa- tienten führte, ist nach unseren Er- fahrungen die Bestimmung der Plasmaspiegel vorteilhafter, da ne- ben der qualitativen gleichzeitig ei- ne quantitative Aussage über die Schwere der Vergiftung getroffen wird.
Zwar liegt der Angriffspunkt der meisten Arzneimittel und Gifte au- ßerhalb des Blutes in anderen Ge- weben beziehungsweise Organen, jedoch setzen sich die Plasmaspie-
Die Bestimmung der Plasma- spiegel vieler therapeutisch und toxikologisch relevanter Substanzen ist heute durch den Einsatz moderner Analy- senmethoden mit vertretba- rem Aufwand möglich. Um derartige Befunde beurteilen zu können, muß man aber ihre pharmakologische bezie- hungsweise toxikologische Bedeutung kennen. Da in der deutschsprachigen Literatur hierüber bisher keine zusam- menfassende Darstellung exi- stiert, wurden Daten über the- rapeutische, toxische und le- tale Konzentrationen für 105 Arzneimittel aus der Literatur und eigenen Erfahrungen zu- sammengestellt.
gel mit den Konzentrationen anderer Kompartimente in ein Gleichge- wicht, so daß von ihnen auf die Kon- zentration am eigentlichen Wirkort und damit auf die Intensität der Into- xikation rückgeschlossen werden kann.
Die Konzentration im Mageninhalt oder im Urin des Patienten erlaubt demgegenüber keine Aussage über die Konzentrationen am Wirkort und damit die Schwere einer Vergiftung.
Fortlaufende Kontrollen der Plasma- spiegel ermöglichen darüber hinaus eine Aussage über den Erfolg thera- peutischer Maßnahmen bei Vergif- tungen und können wichtige Hin- weise für die Einleitung spezieller Behandlungsarten wie etwa einer Hämodialyse oder Hämoperfusion geben.
Die im Vergleich zu anderen Medien meist niedrigeren Konzentrationen im Plasma schließen wegen der ho- hen Empfindlichkeit der heute ver- wendeten Methoden den Nachweis in der Regel nicht aus.
Während für alle klinisch-chemi- schen Parameter Normalwerte be- kannt und aus den einschlägigen Lehrbüchern zu ersehen sind, fin-
Therapeutische, toxische und letale
Arzneimittelkonzentrationen im menschlichen Plasma
Reinhard Pentz, Otfried Strubelt und Cornelia Gehlhoff
Aus dem Institut für Toxikologie
(Direktor: Professor Dr. med. Otfried Strubelt) der Medizinischen Hochschule Lübeck
Heft 43 vom 25. Oktober 1979
2815DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Plasmaspiegel (mg/1)
Beispiele für therapeutisch toxisch
Wirksubstanz Handelspräparate ab:
komatös/
letal ab:
Acetylsalicylsäurea ) Allobarbital*
) Amantadin
Amitriptylin b) Amobarbital Amphetamine )
Aprobarbital*) Barbital* ) Brallobarbital* )
Bromazepam Bromid* ) Butabarbital* )
Butalbital*
) Carbamazepin Carbromald )
Aspirin®
Colfarit®
Hypno-Tablinen®
Sediomeds Contenton®
PK-Merz®
Symmetrel®
Laroxyls Saroten®
Stadadorm®
Nervinum Stada®
Resedorm®
Eusedon®
Quadro-Nox®
Vesparax®
Lexotan i l®
Psicosoma®
Calcibronat®
Dormilfo®
Optalidon®
Teg retal®
Timonil®
Adalin®
Mirfudorm®
20-200
(als Salicylsäure) 2-5
0,2-1
0,05-0,3 1-5 0,06-0,1 4-20 2-10
0,08-0,15 10-50 5-15 2-8 2-10
(Summe Carbromal + Carbromid)
250 10
0,4 5 0,1 30 20 8 0,3 500 20 10 10 20
500 20
3 10 1 50 40 15 2000 30 25 20 40
30
20 100
4 Chinidin
Chinin
Chloralhydrate ) Chloramphenicol Chlorazepat f)
Chinidin®
Optochinidin®
Systodin®
Chininum Hydrochloricum®
Chloraldurat®
Chloramsaar®
Paraxin®
Tranxilium®
1-5
1-5
2-10 (als Trichloräthanol) 5-20
10
50
1,5
*) Für diese Wirksubstanz ist kein Monopräparat im Handel; es sind daher Kombinationspräparate mit weiteren Wirkstoffen aufgeführt.
a) Dieser Wirkstoff ist nicht mehr im Handel, wird aber noch mißbräuchlich eingenommen.
b) Acetylsalicylsäure wird nach der Resorption sehr schnell in Salicylsäure überführt.
c) Die Substanz bildet pharmakologisch aktive Metaboliten.
d) Der wichtigste, ebenfalls hypnotisch wirkende Metabolit ist Carbromid.
e) Chloralhydrat wird metabolisch sehr schnell in Trichloräthanol umgewandelt, daneben auch in Trichloressigsäure.
f) Chlorazepat ist nach oraler therapeutischer Dosierung im Plasma nicht nachzuweisen, es wird in Nordiazepam und Oxazepam überführt.
g) Pharmakologisch wirksame Metaboliten des Diazepam und des Medazepam sind Nordiazepam und Oxazepam.
h) Imipramin hat eine sehr hohe Gewebsbindung, die Plasmaspiegel sind daher wenig relevant.
i) Der wesentliche pharmakologische Wirkungseffekt beruht auf der Bildung von Normethsuximid.
k) Die Substanz wird zu Phenobarbital metabolisiert.
m) Die Wirkung von Phenacetin beruht vorwiegend auf dessen Metaboliten Paracetamol.
n) Es besteht keine direkte Korrelation zwischen Plasmaspiegel und therapeutischem oder toxischem Effekt.
o) Die Substanz wird äußerst schnell im Blut gespalten. Nur bei Inaktivität der Cholin- beziehungsweise Pseudocholinesterase ist sie längere Zeit im Blut nachzuweisen.
p) Nur etwa 1 Prozent der Dosis verbleibt im Blut, daher ist der Plasmaspiegel wenig aussagekräftig.
r) Die Methotrexatspiegel werden üblicherweise erst 24 beziehungsweise 48 Stunden nach Applikation gemessen. Hier sind die 48-Stunden- Werte angegeben.
Tabelle: Therapeutische, toxische und letale Plasmaspiegel von Arzneimittelwirkstoffen im Humanplasma Plasmaspiegel (mg/1)
Beispiele für therapeutisch toxisch komatös/
Wirksubstanz Handelspräparate ab: letal ab:
Chlordiazepoxidb ) Librium® 0,4-3 5 20 (letal)
Chlorpromazinb ) Megaphen® 0,1-0,5 1 3
Chlorpropamid Chloronase® 30-150 700
Diabetoral®
Chlorprothixen Taractan® 0,04-0,2 0,4 0,8
Truxaletten®
Clomethiazol Distraneurin® 4 8
Clonazepam Rivotril® 0,01-0,05 0,1
Cocain Cocainhydrochlorid® 0,1-0,3 — 0,9
Codein Codeinphosphat® 0,03-0,2 — 1,6
Codipertussin®
Tricodein®
Coffein Coffeinum Compretten® 2-10 — 80
Kola-Dallmann®
Cyclobarbital Phanodorm® 2-6 10 20
Desipramin Pertofran® 0,01-0,5 1,5 4
Diäthylpentenamid* ) Betadorm-N® 2-10 20 45 (150 letal)
Novo-Dolestan®
Diazepamg ) Valium® 0,2-2 3 5
Digitoxin Digimerck® 0,002-0,02 0,03 0,3
Digoxin Lanicor® 0,001-0,002 0,004 0,015
Novodigal®
Diphenhydramin Dolestan® 0,08-0,4 5 10
Halbmond®
Diphenylhydantoin s. Phenytoin Dipropylacetat s. Valproinsäure
Doxepin Aponal® 0,01-0,2 1 10
Sinquan®
Ethinamat Valamin® 1,5-10 — —
Ethosuximid Petnidan® 30-75 — —
Pyknolepsine Suxinutin®
Fenfluramin Ponderax® 0,035-0,3 0,7 6
Flurazepamc ) Dalmadorm® 0,02-0,1 0,2 0,5
Glutethimidc ) Doriden® 0,5-5 10 20
Haloperidol Haldol-Janssen® 0,005-0,1 — —
Sigaperidol 8
Heptabarbital Medomin® 0,5-3 10 20
Hexobarbital Evipan® 1-5 — 50
Imipraminc ) m ) Tofranil® 0,05-0,2 1 2
Indometacin Amuno® 0,3-1 — —
Isoniazidc ) Neoteben® 5-10 — 100
Rimifon®
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 43 vom 25. Oktober 1979 2817
Beispiele für Handelspräparate
therapeutisch komatös/
letal ab:
Wirksubstanz
toxisch ab:
Ketamin Levomethadon Levorphanol Lidocai nc ) Lorazepam Maprotilin Medazepamg )
Meprobamat Methamphetamin Methapyri len *) Methaqualon Methohexital Methotrexatr ) Methsuximid Nor-Methsuximid Methylphenidat Methylphenobarbital k)
Methyprylon Morphin
N itrazepam Nortriptylin Oxazepam Oxycodon Paracetamol Paraldehyd Pentazocin Pentobarbital
Ketanest®
L-Polamidon®
Dromoran®
Neo-Novutox®
Xylocain®
Tavor®
Ludiomil®
Nobrium®
Aneu ral®
Miltaun®
Pervitin®
Copyronilum®
Normi-Nox®
Revonal®
Brevimytal®
M.-Lederte®
Petinutin®
Ritalin®
Comital®
Noludar®
Morphinhydrochlorid Mogadan®
Nortrilen®
Adumbran®
Praxiten®
Eukodal®
Ben-U-Ron ® Enelfa®
Paraldehyd Fortral®
Nembutal®
Neodorm®
1-6 0,08-0,5
1-5 0,08-0,25 0,1-0,25 0,1-1,0 5-15 0,01-0,05 0,05-1,0 1-3 0,5-2 0,04-0,36 2,5-7,5 10-30 0,01-0,06 8-15 1-10 0,01-0,1 0,03-0,09 0,02-0,2 0,2-1,5 0,005-0,05 5-20 10-60 0,01-0,15 1-5
100 200 2 10 30 0,5 0,5 0,5 0,45
3 3 25
1
6 0,5
2
2,7 (letal) 10
1
40 0,5 8 5
10 40
50 0,1 3 (9 letal) 0,5 3 5 (letal) 150 (letal) 500 (letal) 5 (letal) 15
*) Für diese Wirksubstanz ist kein Monopräparat im Handel; es sind daher Kombinationspräparate mit weiteren Wirkstoffen aufgeführt.
a) Dieser Wirkstoff ist nicht mehr im Handel, wird aber noch mißbräuchlich eingenommen.
b) Acetylsalicylsäure wird nach der Resorption sehr schnell in Salicylsäure überführt.
c) Die Substanz bildet pharmakologisch aktive Metaboliten.
d) Der wichtigste, ebenfalls hypnotisch wirkende Metabolit ist Carbromid.
e) Chloralhydrat wird metabolisch sehr schnell in Trichloräthanol umgewandelt, daneben auch in Trichloressigsäure.
f) Chlorazepat ist nach oraler therapeutischer Dosierung im Plasma nicht nachzuweisen, es wird in Nordiazepam und Oxazepam überführt.
g) Pharmakologisch wirksame Metaboliten des Diazepam und des Medazepam sind Nordiazepam und Oxazepam.
h) Imipramin hat eine sehr hohe Gewebsbindung, die Plasmaspiegel sind daher wenig relevant.
i) Der wesentliche pharmakologische Wirkungseffekt beruht auf der Bildung von Normethsuximid.
k) Die Substanz wird zu Phenobarbital metabolisiert.
m) Die Wirkung von Phenacetin beruht vorwiegend auf dessen Metaboliten Paracetamol.
n) Es besteht keine direkte Korrelation zwischen Plasmaspiegel und therapeutischem oder toxischem Effekt.
o) Die Substanz wird äußerst schnell im Blut gespalten. Nur bei Inaktivität der Cholin- beziehungsweise Pseudocholinesterase ist sie längere Zeit im Blut nachzuweisen.
p) Nur etwa 1 Prozent der Dosis verbleibt im Blut, daher ist der Plasmaspiegel wenig aussagekräftig.
r) Die Methotrexatspiegel werden üblicherweise erst 24 beziehungsweise 48 Stunden nach Applikation gemessen. Hier sind die 48-Stunden- Werte angegeben.
5
0,5 30
25 1 50
250 7
20
3
5
Tabelle: Therapeutische, toxische und letale Plasmaspiegel von Arzneimittelwirkstoffen im Humanplasma Plasmaspiegel (mg/1)
komatös/
letal ab:
therapeutisch Beispiele für
Handelspräparate
toxisch Wirksubstanz ab:
Pethidin Phenacetine* ) Phenazon* ) Phenmetrazin* )
Phenobarbital PhenylbutazonOm Phenytoin
Prazepam Primidon k) Probenecid Procaino Procainamidc )
Promazin Promethazin Propallylonal Propoxyphen (D-)P ) Propranolol Propylhexedriri Protriptylin Pyridostigmin Salicylamid Salicylsäiire Secobarbital* ) Sulfonamide')
Sulpirid Theophyllin Thiopental Thioridazino Tolbutamid Valproinsäure Vinylbital
Dolantin®
Dolvi ran®
Gelonida®
Eusedon®
Brom-Nervacit®
Cafilon®
Luminal®
Phenaemal®
Butazolidin®
Elmedal®
Phenhydan®
Zentropil®
Demetrine Liskantin®
Mylepsinum®
Benemid®
Novocain®
Novocamid®
Protactyl®
Atosil®
Noctal®
Develin®
Erantin®
Dociton Eventin®
Maximed®
Mestinon®
Salicell®
s. Acetylsalicylsäure Medinox®
Tempidorm®
Madribon®
Resulfon®
Gantrisin®
Dogmatil®
Solosin®
Euphyllin®
Trapanal®
Melleril®
Artosin®
Rastinon®
Ergenyl®
Orfiril®
Speda®
0,1-0,5 0,8-20 1-10 0,02-0,25 10-25 50-100 5-20
5-15 100-200 0,0-2,7 4-6 0,1-0,5 0,05-0,2 0,05-0,3 0,03-0,2 0,05-0,3 0,01-0,15 5-30 20-200 1,5-5 50-150
0,05-0,4 8-20 1-5 0,14-2,5 50-100 50-100 1-3
20
4 (letal) 60 400 (letal) 50
65
5 10 2 (letal) 5 (letal) 2 (letal)
500 10
11 (letal) 5
8
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 43 vom 25. Oktober 1979 2819
Übersichten zu diesem Thema wur- den unseres Wissens bisher nur im anglo-amerikanischen Schrifttum publiziert (6 bis 9), während im deut- schen Sprachbereich keine entspre- chenden Veröffentlichungen vor- liegen.
Die Kenntnis der therapeutischen beziehungsweise toxischen Wirk- spiegel ist jedoch erforderlich, um die Ergebnisse analytischer Unter- suchungen beurteilen zu können.
Wir haben deshalb aus den Angaben der Literatur und eigenen mehrjähri- gen Erfahrungen die Plasmaspiegel der in pharmakotherapeutischer be- ziehungsweise toxischer Hinsicht wichtigsten Arzneimittel tabellarisch zusammengestellt.
Für viele Wirkstoffe sind allerdings keine Literaturangaben über Plas- ma- beziehungsweise Blutkonzen- trationen zu finden, und auch die in der untenstehenden Tabelle aufge- führten Substanzen sind nicht im- mer vollständig beschrieben.
Die Tabelle (auf den Seiten 2816 bis 2819) ist alphabetisch nach den Freinamen der Substanzen geord- net. Sie sind in der ersten Spalte aufgeführt. Die zweite Spalte enthält die Namen der entsprechenden Handelspräparate, wobei keine Voll- ständigkeit angestrebt wurde.
In den folgenden Spalten sind die therapeutischen, toxischen und ko- matös-letalen Plasmakonzentratio- nen aufgeführt. Als therapeutischer Bereich ist die Konzentration anzu- sehen, die für die Erzielung des gewünschten pharmakotherapeuti- schen Effektes erforderlich ist. Bei toxischen Konzentrationen ist mit einem Überwiegen unerwünschter Nebenwirkungen, das heißt also mit negativ zu bewertenden toxischen Erscheinungen zu rechnen.
Die letzte Spalte gibt den Konzentra- tionsbereich schwerster, häufig leta-
Beurteilung der Plasmaspiegel
Die in unserer Tabelle aufgeführten Konzentrationen sollen dem Arzt helfen, das Ergebnis von Arzneimit- telanalysen zu bewerten.
Sie müssen allerdings mit einigen Einschränkungen verwendet wer- den:
O Manche Arzneimittel besitzen ei- ne so starke und feste Gewebsbin- dung, daß der Plasmaspiegel nur ei- ne geringe Aussagekraft über die Konzentration am Wirkort gestattet.
Dies gilt zum Beispiel für Imipramin und Propoxyphen.
• Bei einigen Substanzen treten im Organismus pharmakologisch akti- ve Metabolite auf, die selbst ent- scheidend an den Wirkungen und Nebenwirkungen beteiligt sind. Un- ter diesen Voraussetzungen ist der Plasmaspiegel der Primärsubstanz nur noch bedingt als therapeuti- scher oder toxikologischer Indikator zu verwenden. Beispiele hierfür sind Chloralhydrat, Carbromal, Chlordia- zepoxid, Diazepam und Flurazepam.
fl)
Bei gleichzeitigem Vorkommen mehrerer Substanzen können sich die pharmakologischen beziehungs- weise toxischen Effekte addieren.Die Konzentration des Einzelstoffs muß deshalb immer in Relation zu der Konzentration etwa gleichzeitig vorkommender anderer Substanzen gesehen werden. Von großer Bedeu- tung ist häufig auch die Kombina- tion mit Äthylalkohol.
O Die individuelle Empfindlichkeit für Arzneimittelwirkungen ist sehr unterschiedlich. Die angegebenen Konzentrationen können deshalb nur als Mittelwerte angesehen wer- den, die im Einzelfalle sowohl nach unten als auch nach oben über- schritten werden können. Die ei- gentliche Beurteilung ist nur durch
viele Medikamente bei längerer An- wendung zu einer Gewöhnung füh- ren und hierdurch eine Verschie- bung der Wirkspiegel in die" Rich- tung höherer Konzentrationen statt- finden kann.
(I)
Die in unserer Tabelle angegebe- nen Werte stammen aus den Anga- ben der Literatur und aus eigenen Erfahrungen. Sie beruhen damit auch auf unterschiedlichen analyti- schen Methoden, und Verbesserun- gen dieser Methoden werden in der Zukunft sicherlich zur Korrektur mancher Werte führen.Literatur:
(1) Boissier, J. R.; Lechat, P.; Fichelle, J. (Ed.):
Advances in Pharmacology and Therapeutics, Pergamon Press, Paris (1978) — (2) Breimer, D.
D.: Clinical Pharmacokinetics of Hypnotics, Clin. Pharmacokin. 2 (1977) 93 — (3) Fröscher, W.: Indikationen zur Serumspiegelkontrolle bei der antiepileptischen Pharmakotherapie, Arz- neim.-Forsch./Drug Res. 27 (1977) 1729 — (4) Modestin, J.; Petrin, A.: Beziehung zwischen Plasmakonzentration und klinischer Wirkung von Neuroleptika und Antidepressiva, Int. J.
Clin. Pharmacol. 13 (1976) 11 — (5) Seyffart, G.:
Giftindex — Dialyse und Hämoperfusion bei Vergiftungen, Fresenius-Stiftung Bad Hom- burg v. d. H. (1975), (1977) — (6) Baselt, R. C.;
Wright, J. A.; Cravey, R. H.: Therapeutic and Toxic Concentrations of more than 100 Toxi- cologically significant Drugs in Blood, Plasma, or Serum: A Tabulation, Clin. Chem. 21 (1975) 44 — (7) Baselt, R. C.; Cravey, R. H.: A Compen- dium of Therapeutic and Toxic Concentrations of Toxicologically significant Drugs in Human Biofluids, J. Analyt. Toxicol. 1 (1977) 81 — (8) Done, A. K.: The Toxic Emergency, Emerg.
Med. 7 (1975) 193 — (9) Winek, C. L.: Tabu lation of Therapeutic, Toxic, and Lethal Concentra- tions of Drugs and Chemicals in Blood, Clin.
Chem. 22 (1976) 832
Anschrift für die Verfasser:
Dr. rer. nat. Reinhard Pentz Institut für Toxikologie
der Medizinischen Hochschule Lübeck
Ratzeburger Allee 160 2400 Lübeck
