D
ie Steuerung durch externe und interne Signalmoleküle ist für Wachstum und Proliferation nor- maler sowie maligner Zellen eine we- sentliche Funktion. Physiologisch gese- hen wird durch stimulierende und hem- mende Signale eine feine Abstimmung an die Bedürfnisse des Gesamtorganis- mus erreicht. Bei der malignen Entar- tung entkoppelt sich diese Feinabstim- mung von den Anforderungen des Orga- nismus, wodurch sich das Wachstum ma- ligner Zellen verselbstständigt. Auf mo- lekularer Ebene wird diese Autonomie durch eine Überaktivierung wachstums- stimulierender Signalmoleküle oder durch den Wegfall von wachstumshem- menden Signalen realisiert. In der phy- siologischen Situation werden diese Si- gnale, die zum Beispiel von Hormonen oder Wachstumsfaktoren vermittelt werden, durch spezifische Signaltrans- duktionsmoleküle vom extrazellulären Raum in den Zellkern geleitet. Die zel- luläre Signaltransduktion setzt sich da- bei klassischerweise zusammen aus:membranständigen Rezeptoren (zum Beispiel Wachstumsfaktor- und Zyto- kinrezeptoren), intrazytoplasmatischen
Signalvermittlern oder Enzymkaskaden (zum Beispiel RAS, PKC, JAK2, STAT) sowie nukleären Proteinen, die die Akti- vierung von Genen steuern (zum Bei- spiel Transkriptionsfaktoren) (Grafik 1).
Bei neoplastischen Transformatio- nen kann auf allen drei Ebenen eine Dysregulation auftreten (Tabelle 1).
Die Fortschritte in der Aufklärung der molekularen Grundlagen vieler ma- ligner Erkrankungen in den letzten Jah- ren zeigten, dass insbesondere Defekte in der Signaltransduktion der Tyrosin- kinasen bedeutsam sind. Tyrosinkinasen sind Enzyme, die Phosphatgruppen auf andere Moleküle übertragen und da- durch deren Aktivität regulieren. Tyro- sinkinasen haben eine wichtige Funktion bei der Signalverarbeitung vieler Zytoki- ne und Wachstumsfaktoren. In Tabelle 2 ist die Beteiligung von Tyrosinkinasen bei einigen Tumorerkrankungen aufge- führt. Ein bekanntes Beispiel ist die es- senzielle Bedeutung der Tyrosinkinase BCR-ABL für die Pathogenese der chro- nischen myeloischen Leukämie (CML)
und der Philadelphia-Chromosom-posi- tiven akuten lymphatischen Leukämie (ALL). Informationen über die Beteili- gung von Kinasen bei verschiedenen Er- krankungen sind im Internet abrufbar unter: www.sdsc.edu/Kinases/.
Der Beitrag gibt eine Übersicht über die Therapieansätze, die die Blocka- de deregulierter Signalwege als phar- makologisches Prinzip verfolgen. Die für die Pathogenese besonders wichti- gen Signalwege (Rezeptortyrosinkina- sen [EGF-Rezeptor, c-Kit-Rezeptor], zytoplasmatische Tyrosinkinasen [BCR- ABL, JAK2], RAS-Signaltransduktion sowie PKC-Signaltransduktion) und ih- re therapeutischen Interventionsmög- lichkeiten werden vorgestellt (Grafik 1).
Therapeutische Angriffspunkte
BCR-ABL-Kinase
Bei der chronischen myeloischen Leuk- ämie liegt in 90 Prozent der Fälle die chromosomale Translokation t (9, 22) vor (Grafik 2). Diese Translokation
Spezifische Tumor- und Leukämietherapie mit
Signalübertragungshemmern
Zusammenfassung
Wachstum und Überleben maligner Zellen werden in hohem Maß von externen und in- ternen Signalmolekülen gesteuert. Bei vielen malignen Erkrankungen sind deregulierte Signalübertragungswege bedeutsam für die Pathogenese. In vitro führte die pharma- kologische Inhibition durch Signalübertra- gungsblocker in vielen Tumormodellen zur Wachstumshemmung und Apoptose. Klinische Phase-1- und -2-Studien zeigten eine gute Ver- träglichkeit. Einige spezifische Signalübertra- gungsblocker waren zudem klinisch sehr ef- fektiv. Diese Ergebnisse eröffnen bei vielen malignen Erkrankungen neue und vor allem spezifische Therapiemöglichkeiten. Demge- genüber stehen allerdings unbekannte Arz- neimittelnebenwirkungen und ein unbe- kanntes Wirkungsprofil im Langzeiteinsatz.
Der Stellenwert dieser Substanzen im Ver-
gleich zur Standardtherapie muss daher sorg- fältig in klinischen Phase-3-Studien evaluiert werden. Die therapeutische Nutzung moleku- larer Marker wird aufgrund ihrer im Vergleich zur konventionellen Chemo-, Radiotherapie deutlich besseren Spezifität zukünftig vor- aussichtlich ein günstiges Nutzen-Risiko-Pro- fil aufweisen.
Schlüsselwörter: Signalübertragungsblocker, maligne Erkrankung, Tumortherapie, Leukä- mietherapie
Summary
Clinical Use of Signal Transduction Inhibi- tors as Specific Therapy In Malignancies Proliferation and survival of malignant cells is dependent on external and internal growth signals. Deregulation and activation of molecu-
lar pathways is crucially involved in the patho- genesis of malignant disease. Pharmacologic inhibition of these pathways has been shown to result in growth inhibition and induction of apoptosis in vitro. Recent phase 1 and 2 studies showed low toxicity. In addition, the first representatives of specific signaling inhibitors showed excellent clinical efficacy. However, the toxicity and efficacy profile during long term application is unknown. Therefore, these substances need to be evaluated carefully in clinical phase 3 studies. Preliminary results suggest that signal transduction blockers will present a favourable efficacy/toxicity profile due to their molecular specificity. There is realistic hope that this will translate into pro- gress for therapy and care of patients with ma- lignancies.
Key words: signal transduction inhibitor, malig- nancy, oncotherapy, therapy of leukemia
III. Medizinische Klinik und Poliklinik (Direktor: Prof. Dr.
med. Christoph Huber) der Johannes Gutenberg-Univer- sität, Mainz
Thomas Fischer
Christoph Huber
führt zur Bildung des Philadelphia- Chromosoms (Ph). Bei diesem Mecha- nismus entsteht das neue, für den Tu- mor spezifische Fusionsgen bcr-abl, das zu einer konstitutiven Überaktivierung der ABL-Tyrosinkinase führt. Dadurch werden eine Vielzahl intrazellulärer Wachstumssignale überaktiviert, die in verschiedenen experimentellen Model- len zu autonomem Wachstum und mali- gner Entartung bcr-abl-positiver Zellen führen.
Die offensichtliche Monokausalität dieser Prozesse machte die Ph-positive CML und Ph-positive ALL zu einem idealen Krankheitsmodell für den the- rapeutischen Einsatz von Inhibitoren der BCR-ABL-Kinase. Ein zusätzli- ches Moment für die Entwicklung die- ser therapeutischen Strategie war die präklinische Beobachtung, dass die Blockade der BCR-ABL-Kinase Apop- tose auslöst (6–8). Seit kurzem wird der BCR-ABL-Inhibitor STI571 in klini- schen Studien bei bcr-abl-positiver CML und ALL eingesetzt. STI571 ist ein Pyrimidinderivat, das selektiv die Funktion der BCR-ABL-Kinase sowie den Plättchenwachstumsrezeptor und den c-Kit-Rezeptor hemmt.
In einer Phase-1-Studie mit CML-Pa- tienten, die refraktär auf das Standard- medikament Interferon-alpha (IFN-al- pha) reagierten, konnte bei 96 Prozent der Patienten eine vollständige Norma- lisierung der Leuko- und Thrombo- zytenzahlen erreicht werden. Die verab- reichte Dosis von STI571 betrug bei die- ser Patientengruppe mindestens 300 mg per os pro Tag (7). In einer anschlie- ßend durchgeführten Phase-2-Studie bei IFN-refraktären Patienten beziehungs- weise Patienten, bei denen IFN wegen zu starker Nebenwirkungen abgesetzt werden musste, wurden nach sechs Mo- naten Therapie zudem 56 Prozent kom- plette und partielle zytogenetische Re- missionen beobachtet (10). Auch in spä- teren klinischen Stadien der CML sowie bei der Ph-positiven akuten lymphati- schen Leukämie (ALL) war die Be- handlung mit STI571 noch klinisch ef- fektiv (19, 25, 27): In einer Interimsana- lyse wurde bei 154 Patienten in der Ak- zelerationsphase der CML ein hämato- logisches Ansprechen bei 78 Prozent der Patienten nach vier Wochen STI571-Therapie beobachtet. Darunter A
A2346 Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 98½½½½Heft 37½½½½14. September 2001
Grafik 1
Schematische Übersicht einiger wichtiger Signaltransduktionswege. Der epidermale Wachstumsfak- torrezeptor (EGF-Rezeptor) aktiviert beispielsweise nach Bindung von EGF an die extrazelluläre Domäne eine intrinsische Tyrosinkinasedomäne im zytoplasmatischen Teil des Rezeptors. Über die Bindung und Aktivierung von Adaptormolekülen wird die Enzymkaskade RAS, RAF und MAPK akti- viert. Endpunkt ist die Aktivierung von Wachstumsgenen im Zellkern. Zytokinrezeptoren wie zum Bei- spiel der Interleukin-6- (IL-6-)Rezeptor besitzen keine eigene Tyrosinkinasedomäne, sondern aktivie- ren nach Bindung von IL-6 zytoplasmatische Tyrosinkinasen aus der Familie der Januskinasen (JAK).
Diese phosphorylieren zytoplasmatische Transkriptionsfaktoren (STAT), die dadurch in den Zellkern translozieren und Wachstumsgene aktivieren. Andere zytoplasmatische Signalmoleküle sind zum Beispiel die BCR-ABL-Tyrosinkinase oder Proteinkinase C (PKC).
´ Tabelle 1CC´
Fehlsteuerung von Wachstumssignalen bei malignen Zellen
Zelluläre Ebene Mechanismus Beispiel
Membranständige Überexpression von Wachs- Stammzellfaktor und deren Rezeptoren Rezeptoren tumsfaktoren und c-Kit beim kleinzelligen Bronchialkarzinom
Konstitutive Aktivierung c-Kit bei GIST von Wachstumsfaktor-
rezeptoren
Überexpression von PKCabei Astrozytom Signalmolekülen
Intra- Konstitutive Aktivierung RAS bei myelodysplastischem Syndrom zytoplasmatische von Signalmolekülen durch
Signalmoleküle Mutation
Konstitutive Aktivierung BCR-ABL bei CML/ALL durch Rearrangement mit
Bildung von Fusionsgenen
Nukleäre Proteine Durch chromosomale Trans- AML-I/ETO bei AML lokation bedingte Bildung
von Fusionsgenen
c-Kit, Rezeptor von Stammzellfaktor (SCF); PKC, Proteinkinase-C; GIST, „gastrointestinal stromal tumor“; CML, chronische myeloische Leukämie; ALL, akute lymphatische Leukämie; AML-1/ETO, AML-1-/ETO-Fusionsprotein
waren auch 22 Patienten mit einer kom- pletten Remission. Bei nichtvorbehan- delten Patienten in CML-Blastenkrise konnte nach vier Wochen eine Response- Rate von 48 Prozent erzielt werden.
Die Dauer der beobachteten Remissio- nen war allerdings relativ kurz. Ein re- präsentatives klinisches Beispiel ist in Grafik 3 dargestellt. Darüber hinaus zei- gen erste vorläufige Fallberichte, dass STI571 auch im Rezidiv nach allogener oder syngener Knochenmark- bezie- hungsweise Stammzelltransplantation hämatologische und zytogenetische Re- missionen erzielen kann (28).
Insgesamt veranschaulichen diese Ergebnisse, dass die Blockade von Si- gnaltransduktionswegen bei malignen Erkrankungen klinisch äußerst effektiv sein kann. Die Verträglichkeit von STI571 in den oben genannten Patien- tengruppen war gut. Grad-3-/-4-Toxi- zitäten wurden in überwiegendem Maß nur für hämatologische Parameter be- obachtet (Thrombopenie, Leukopenie) und sind Teil des therapeutischen Ef- fekts. Am häufigsten kamen Grad-1-/- 2-Toxizitäten wie Exantheme, Diar- rhoe, leichte Muskelkrämpfe, Gewichts- zunahme, periorbitale Ödeme, Übel- keit und Erbrechen vor, die bei circa 15 Prozent der Patienten auftraten (10, 19, 25, 27). Das Auftreten von Übelkeit und Erbrechen ging stark zurück nach- dem STI571 nicht mehr nüchtern, son- dern zu den Mahlzeiten eingenommen wurde. Eine Studie mit zehn Patienten zeigte, dass dies von pharmakokineti- scher Seite unbedenklich ist (23).
EGF-Rezeptor
Der epidermale Wachstumsfaktorrezep- tor (EGF-Rezeptor) ist eine typische Rezeptortyrosinkinase, die aus einer ex- trazellulären Ligandenbindungsdomäne und aus einer intrazellulären Tyrosin- kinasedomäne zusammengesetzt ist. Als Liganden konnten bisher der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) und der trans- formierende Wachstumsfaktor a(TGF- a) charakterisiert werden. Nach Bindung des Liganden an den Rezeptor erfolgt ei- ne Aktivierung der intrinsischen zyto- plasmatischen Tyrosinkinasedomäne, die spezifische Tyrosinreste im zytoplas- matischen Rezeptorteil phosphoryliert – ein Vorgang, der als Autophosphorylie-
rung bezeichnet wird. Dies führt zu einer Kette von intrazellulären molekularen Veränderungen, die Wachstum und Pro- liferation auslösen (Grafik 1).
EGF-Rezeptoren werden auf den malignen Zellen fast aller nichtkleinzel- ligen Bronchialkarzinome (NSCLC) exprimiert und sind hier in bis zu 45 Prozent der Fälle überexprimiert (14).
Unterteilt man in Plattenepithelkarzi- nome und andere Entitäten, findet man bei den ersteren in bis zu 58 Prozent ei- ne Überexpression von EGF-Rezepto- ren, während dies in den anderen Enti- täten nur in bis zu 36 Prozent der Fälle beobachtet wird (14). Zur Blockade der über den EGF-Rezeptor vermittelten Wachstumssignale wurden zwei Strate- gien verfolgt (2, 11, 13, 14):
❃ Entwicklung eines spezifischen Antikörpers (Mab C225, cetuximab), der an die extrazelluläre Domäne des EGF-Rezep- tors bindet.
❃ Blockade der intra- zellulären Tyrosinkinase- domäne mit EGF-Rezep- tor-Tyrosinkinase-Inhibi- toren (CP-358.774; ZD 1839).
CP-358.774 und ZD 1839 (Iressa) sind oral akti- ve, selektive Inhibitoren der EGF-Rezeptor-Tyro- sinkinase. Die chemische Grundstruktur gehört zur Klasse der Quinazoline.
Beide Substanzen sind hochselektiv und erreichen eine spezifi- sche Blockade der EGF-Rezeptor-Tyro- sinkinase mit einer Hemmkonzentration im nanomolaren Bereich (2, 11, 13, 14, 26). Alle drei Ansätze führen zu einer Hemmung der Proliferation in EGF-Re- zeptor überexprimierenden humanen Zelllinien und Tumor-Xenografts (14).
Für CP-358.774 konnte ein Zellzy- klusarrest in der G1-Phase und eine In- duktion von Apoptose nachgewiesen werden. Die Toxizität der EGF-Rezep- tor-Blocker war gering; zu den häufi- gen dosisabhängigen Nebenwirkungen zählen reversible Exantheme und Di- arrhoe. Mit einer ZD-1839-Monothera- pie konnten bei Patienten mit chemo- therapierefraktären NSCLC anhalten- de partielle Remissionen erzielt werden Grafik 2
Chromosomale Translokation t(9, 22). Bei der chromosomalen Translokation zwischen den langen Armen von Chromosom 9 und 22 t(9, 22) ensteht das Philadelphia-Chromosom. Dieses ent- spricht einem Chromosom 22 mit verkürztem langen Arm. Als Folge der Translokation entsteht das Hybridgen bcr-abl.
´ Tabelle 2CC´
Überaktivierung von Tyrosinkinasen bei malignen Erkrankungen
Tumorerkrankung Tyrosinkinase Molekularer Mechanismus
Mammakarzinom und HER2/neu Genamplifikation
nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom Überexpression von HER2 Chronische myeloische Leukämie ABL Fusionsprotein BCR-ABL (CML)
Ph-positive akute lymphatische Leukämie (ALL)
Akute lymphatische Leukämie JAK2 Tyrosinphosphorylierung Plattenepithelkarzinome EGF-Rezeptor Genamplifikation zum Beispiel nichtkleinzelliges Rezeptorüberexpression Bronchialkarzinom
HER2/neu, HER2/neu-Protoonkogen; abl, Abelson-Gen; Ph-positiv, Philadelphia-Chromosom-positiv; JAK2, Janus-Kinase-2
(2, 15). Diese Substanz wird gegenwär- tig in einer Phase-3-Studie (Chemothe- rapie mit/ohne ZD 1839) in den USA getestet (Tabelle 3).
c-Kit-Rezeptor
Autokrine und parakrine Wachstums- faktormechanismen spielen für Wachs- tum und Proliferation des kleinzelligen Bronchialkarzinoms (SCLC) eine wichti- ge Rolle. Dies wurde auch für die Beteili- gung von Stammzellfaktor (SCF) und seinen Rezeptor (c-Kit) beschrieben. Ein Großteil der SCLC exprimieren c-Kit und/oder den Liganden SCF (29). Die Stimulation über die c-Kit/SCF-Signal- wege führt zur Proliferation und Hem- mung von Apoptose. Man nimmt an, dass dieser Mechanismus an der Patho- genese und der schnellen Tumorwachs- tumsrate des SCLC beteiligt ist. Die An- wendung von selektiven c-Kit-Tyrosin- kinaserezeptoren, wäre eine Möglich- keit, um diese auto-/parakrinen Wachs- tumsschleifen zu blockieren. Der kürz- lich entwickelte selektive Tyrosinkina- seinhibitor STI571 hemmt das Wachstum von c-Kit-positiven SCLC-Zelllinien in vitro durch Induktion von Apoptose (29). Diese Substanz wird seit kurzem in einer internationalen Phase-2-Studie bei Patienten mit ausgedehnter Tumoraus- breitung eines kleinzelligen Bronchial- karzinoms getestet (22). Ergebnisse die- ser Studie liegen noch nicht vor.
Der c-Kit-Rezeptor gilt auch bei der seltenen Entität der GIST-Sarkome („gastrointestinal stromal tumor“) als viel versprechender therapeutischer Angriffspunkt. Dieser Tumor ist beson- ders chemotherapierefraktär. Außer der chirurgischen Intervention existiert keine etablierte Therapiemodalität (20). Pathogenetisch scheint eine Muta- tion im c-Kit-Rezeptor besonders be- deutsam (20). Diese führt zu konstituti- ver Überaktivierung des c-Kit-Rezep- tors und zur Überstimulation durch Wachstumssignale. Die Blockade der Tyrosinkinasedomäne durch STI571 wird zurzeit als therapeutische Strate- gie in einer klinischen Phase-2-Studie erprobt (5). Erste positive Ergebnisse einer parallelen Studie wurden auf dem diesjährigen Kongress der Ameri- kanischen Gesellschaft für Onkologie (ASCO 2001) vorgestellt.
PKC
PKC ist eine Serin/Tyrosinkinase, die durch das Signalmolekül Diacylglycerin (DAG) aktiviert wird (16, 17). DAG entsteht nach Aktivierung von Phos- pholipase C, die durch G-Protein-ge- koppelte Membranrezeptoren wie a- Acetylcholin oder Vasopressin aktiviert wird (16, 17). Die Aktivierung von PKC resultiert in der Translokation dieses Moleküls an die zytoplasmatische Seite
der Zellmembran. Die weitere Signal- transduktion geht zum Teil über die RAF- und MAP-Kinasen (Grafik 3).
Das Interesse für PKC als Ansatzpunkt für die Tumortherapie wurde durch die Beobachtung geweckt, dass PKC der wesentliche, wenn nicht gar der einzige zelluläre Rezeptor für die Phorbolester- Tumorpromotoren (zum Beispiel TPA) ist. Hier ist PKC in die Transduktion von Signalen involviert, die zu Proliferation und Regulation der Differenzierung führen (16, 17). PKC-Enzyme setzen sich aus drei Klassen mit zwölf Isofor- men zusammen, die unterschiedliche
Aktivierungseigenschaften und Ge- websverteilung aufweisen. Bei verschie- denen Tumorzelllinien korrelierte eine hohe PKC-Expression und eine malig- ne Transformation beziehungsweise Proliferation (3). Dieses Phänomen scheint aber vom genetischen Hinter- grund abhängig zu sein, da verschiedene Isoformen von PKC entweder zu Pro- motion oder Inhibition des Zellwachs- tums führen können (3). Beim Astrozy- tom wurde gefunden, dass die Malig- nität des Phänotyps mit einer hohen Expression von PKC- alpha korreliert (3). Interes- sant ist in diesem Zusammen- hang, dass die experimentelle Überexpression von PKC-eta in einer Hemmung von Caspa- se-Aktivierung und Apoptose resultieren kann (1).
Der PKC-Inhibitor PKC412 (N-Benzoyl-Staurosporin) ist ein Derivat des natürlich vor- kommenden Alkaloids Stau- rosporin. Staurosporin hemmt die Aktivität der Proteinkina- se C und wurde als antitumora- le Substanz entwickelt (21).
Als Rationale diente die Vor- stellung, dass durch die Hem- mung von PKC deregulierte Signalwege in malignen Zellen beeinflusst werden und dass dies zu Wachstumshemmung oder zum Zelltod führt. Dieses Konzept wurde durch eine Reihe von In-vitro-Daten an Zelllinien und durch die Er- gebnisse von Tumor-Xeno- graft-Modellen in vivo unter- stützt (21). Eine Phase-2-Stu- die bei Patienten mit nicht- kleinzelligem Bronchialkarzinom (Sta- dium IIIB, IV) testete die Verträglich- keit und klinische Effektivität in Kombi- nation mit einer Chemotherapie (9). Die Remissionsrate in dieser Studie betrug 40 Prozent. Die häufigsten Nebenwir- kungen von PKC412 waren eine Verstär- kung von durch Chemotherapie indu- zierter Übelkeit, Erbrechen und Diar- rhoe. Eine abschließende Beurteilung zur klinischen Wirksamkeit in dieser Entität ist zum jetzigen Zeitpunkt aber noch nicht möglich. Weitere Studien zu anderen Tumorerkrankungen (Colon- karzinom) werden derzeit durchgeführt.
A
A2350 Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 98½½½½Heft 37½½½½14. September 2001
Grafik 3
Fallbeispiel eines 60-jährigen CML-Patienten mit myeloi- scher Blastenkrise unter Therapie mit dem BCR-ABL-Tyrosin- kinaseinhibitor STI571 (adaptiert nach (12); mit freundlicher Genehmigung von „innovartis“) . Die Erstdiagnose einer Ph- positiven CML wurde 1986 gestellt. Der Patient wurde mit Hydroxyurea, IFN-aaaaund 1995 mit einer autologen Stamm- zelltransplantation behandelt. Im November 1999 wurde ei- ne myeloische Blastenkrise mit 33 000/µl Leukozyten und 53 Prozent Blasten im peripheren Blutbild diagnostiziert. Eine Therapie mit STI571 (400 mg per os pro Tag) im Rahmen ei- ner internationalen Multicenterstudie (25) wurde gestartet.
Die Grafik zeigt den Verlauf der Leukozyten und des Blasten- anteils im peripheren Blutbild. Der Patient erreichte im Ver- lauf eine hämatologische Remission und eine sehr gute par- tielle zytogenetische Remission (2 von 30 Mitosen waren Phi- ladelphia-Chromosom-positiv). WBC, Leukozytenzahl; Hb, Hämoglobin; PLT, Thrombozyten.
Kritisch in Bezug auf die Spezifität dieses Ansatzes ist, dass PKC412 ein relativ breites Wirkungsspektrum besitzt. Zu- sätzlich zu PKC wird auch die Akti- vierung der Signalmoleküle Plättchen- wachstumsfaktor (PDGF), Fibroblasten- wachstumsfaktor (FGF) und zum Teil epidermaler Wachstumsfaktor (EGF) gehemmt.
RAS
Moleküle der RAS-Genfamilie kop- peln die Signale von aktivierten Wachstumsfaktorrezeptoren an intra- zelluläre Signalkaskaden mit mitoge- nen Eigenschaften (Grafik 1). Durch seine Funktion als GTP-spaltendes Enzym (GTPase) und GTP-bindendes Protein gehört RAS zur Klasse der G- Proteine, die eine essenzielle Rolle in Signaltransduktion, Proliferation und maligner Entartung spielen (24). Mu- tationen in den RAS-Genen H-RAS, N-RAS und K-RAS finden sich in 20 bis 30 Prozent aller humanen Tumoren und resultieren in einer konstitutiven Überaktivierung von RAS (24). Als Konsequenz ergibt sich eine konsti- tutive Stimulation durch Wachstums- signale, die als wichtiger Faktor für die Aufrechterhaltung von malignem Zellwachstum gelten. Die höchste Ra- te an RAS-Mutanten findet sich bei Adenokarzinomen des Pankreas (90 Prozent), des Colon (50 Prozent), der Lunge (30 Prozent), beim myelodys- plastischen Syndrom (30 Prozent) und bei akuten myeloischen Leukämien (30 Prozent) (24).
Die Hemmung von konstitutiv akti- viertem RAS in Zelllinien resultierte in einer Wachstumshemmung durch Induktion von Zellzyklusarrest oder Apoptose. Darüber hinaus kam es zu einer Reversion des RAS-transformier- ten Phänotyps in Fibroblasten und hu- manen Tumorzelllinien (24). Diese Da- ten machen die pharmakologische Hemmung von RAS zu einem attrakti- ven therapeutischen Angriffspunkt für eine Tumortherapie.
Für die Blockade von überaktivier- tem RAS scheint die Hemmung der posttranslationalen Modifikation der RAS-Moleküle ein attraktiver Weg zu sein. Eine relativ weit entwickelte Sub- stanzklasse stellen hier die Inhibitoren
der RAS-Farnesyltransferase dar. Ver- schiedene Vertreter dieser Inhibitoren befinden sich zurzeit in klinischen Stu- dien (24) (Tabelle 3).
Januskinase 2
Januskinasen (JAK) sind zytoplasma- tische Tyrosinkinasen, die eine funda- mentale Rolle in der Signaltransdukti- on von Zytokinen und Wachstumsfak- toren spielen. JAK sind essenziell für
die Weitergabe von Signalen der Re- zeptortyrosinkinasen (Grafik 3)an zy- toplasmatische Transkriptionsfakto- ren, so genannte STAT. Nach Aktivie- rung translozieren STAT in den Nukle- us und steuern so die Transkription ih- rer Zielgene. In der Pathogenese des multiplen Myeloms (MM) konnte
durch eine Vielzahl von Untersuchun- gen die besondere Bedeutung der pa- rakrinen Wachstumsstimulation mit IL-6 gezeigt werden (4). Die Folge der Aktivierung des IL-6-Rezeptorkom- plexes ist die direkte Aktivierung der JAK-2-Kinase. Die spezifische Hem- mung dieser Kinase mit einem Tyro- sinkinaseinhibitor (Tyrphostin AG 490) zeigte in vitro eine Hemmung der Zellproliferation und Induktion von Apoptose in IL-6- abhängigen MM-
Zelllinien (4). Dieser Effekt war spezi- fisch, da das Wachstum einer Kontroll- zellline nicht beeinflusst wurde. Die pharmakologische Blockade der IL-6 Rezeptor/ JAK-2-Signaltransduktion könnte somit ein effektiver therapeuti- scher Ansatz beim multiplen Myelom sein.
´ Tabelle 3CC´
Auswahl zurzeit laufender klinischer Studien mit Signaltransduktionshemmern
Therapeutischer Substanz Indikation Klinische Literatur
Angriffspunkt Studien
EGF-Rezeptor- CP 358.774 Solide Tumoren Phase 1 (11) Tyrosinkinase
EGF-Rezeptor- ZD 1839 Nichtkleinzelliges Phase 2–3 (2, 13, 14)
Tyrosinkinase Bronchialkarzinom
c-Kit-Rezeptor- STI 571 „gastrointestinal Phase 2 (5)
Tyrosinkinase stromal tumor“
c-Kit-Rezeptor- STI 571 Kleinzelliges Phase 2 (22)
Tyrosinkinase Bronchialkarzinom
BCR-ABL- STI 571 bcr-abl-positive ALL und Phase 1–3 (6, 7, 8, 10, 19
Tyrosinkinase bcr-abl-positive CML 25, 27, 28)
JAK2- AG 490 Multiples Myelom präklinische (4)
Tyrosinkinase Testung
RAS SCH 66336 Urothelzellkarzinom der Phase 2 (17, 24) Blase
RAS SCH 66336 Pankreas-Adeno- Phase 2 (17, 24)
karzinom
RAS R 115777 Chronische myeloische Phase 1 (24)
Leukämie (akzelerierte Phase und Blastenkrise)
RAS L-778.123 Solide Tumoren und Phase 1 (24)
Lymphome
PKC PKC 412 Nichtkleinzelliges Phase 2 (9, 21)
Bronchialkarzinom
A
A2354 Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 98½½½½Heft 37½½½½14. September 2001
Perspektiven
Chirurgie, Strahlentherapie und Che- motherapie werden oft als die Säulen der konventionellen Therapie für ma- ligne Erkrankungen bezeichnet. Be- kannter Schwachpunkt der Chemothe- rapie ist die mangelnde Spezifität, die ein hohes Maß an unerwünschten Ne- benwirkungen bedingt. Von zukünfti- gen Therapien werden Ansätze erwar- tet, die insbesondere die Nutzung spe- zifischer molekularer Angriffspunkte miteinschließen. Interessante Moda- litäten sind dabei der Einsatz von monoklonalen Antikörpern oder die Angiogenesehemmung.
Die spezifische Inhibition von kriti- schen Signalmolekülen ist ebenfalls ein attraktiver Ansatz. Die bisherigen Ergebnisse der hier vorgestellten Pha- se-1- und -2-Studien sind vielverspre- chend. Sie belegen die klinische Effek- tivität und das günstige Nebenwir-
kungsprofil, das in diesen Ansätzen steckt. Offene Fragen betreffen even- tuelle Langzeitnebenwirkungen und den Stellenwert im Vergleich zur je- weiligen Standardtherapie. Diese Aspekte müssen in Phase-3-Studien evaluiert werden. Signalübertragungs- hemmer sollten vorzugsweise wäh- rend der frühen Krankheitsphase ein- gesetzt werden. Ansonsten besteht die Gefahr, dass zusätzliche genetische Veränderungen, die aus der geneti- schen Instabilität des Tumors resultie- ren, zu einem späten Krankheitsstadi- um die klinische Effektivität herab- setzten können. Die Wirksamkeit in Kombination mit konventioneller Chemotherapie ist ebenfalls auszulo- ten und wird zurzeit zum Beispiel beim NSCLC in klinischen Studien untersucht. Ob die Kombination von Signalhemmern mit konventionellen Therapiemodalitäten ein kuratives Potenzial bei ausgewählten Krank-
heitsmodellen besitzt, wird zum Bei- spiel bei der CML durch die kombi- nierte Behandlung von STI571 mit IFN-aoder mit Chemotherapie in lau- fenden Studien geprüft.
Insgesamt zeigen die bisherigen Stu- dienergebnisse, dass die Hemmung von Signaltransduktionswegen bei ma- lignen Erkrankungen zum Beispiel bei der bcr-abl-positiven CML und ALL klinisch sehr effektiv sein kann.
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 2345–2354 [Heft 37]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.
Anschrift für die Verfasser:
Priv.-Doz. Dr. med. Thomas Fischer III. Medizinische Klinik
Johannes Gutenberg-Universität Mainz Langenbeckstraße 1
55101 Mainz
E-Mail: t.fischer@3-med.klinik.uni-mainz.de
Fünf diagnostische Hauptkriterien sollen das Notfall-Management bei leichteren Kopfverletzungen erleich- tern.
In Ermangelung eindeutiger dia- gnostischer Richtlinien werden zuneh- mend auch bei leichteren Kopfverlet- zungen mit Werten von 13 bis 15 nach der Glasgow-Koma-Skala (GKS) CT- Aufnahmen zum Ausschluss einer in- trakraniellen Blutung herangezogen – eine der Sicherheit dienende, aber teure Praxis.
Ein diagnostischer Kriterienkata- log, der von Ian Stiell et al. im Rahmen einer prospektiven Studie an zehn großen kanadischen Notfallzentren entwickelt wurde – die so genannte Canadian CT Head Rule – soll die adäquate Risikoabschätzung bei Pati- enten mit leichteren Schädelverlet- zungen ermöglichen.
Fünf Hauptkriterien erwiesen sich dabei als zu 100 Prozent sensitive Prä-
diktoren für einen weiteren neurologi- schen oder neurochirurgischen Inter- ventionsbedarf: das Nichterreichen ei- nes GKS-Wertes von 15 innerhalb von zwei Stunden, der Verdacht auf eine offene Schädelfraktur, jedweder Hin- weis auf eine Schädelbasisfraktur, mindestens zweimaliges Erbrechen und ein Alter von mindestens 65 Jah- ren. Zwei Nebenkriterien, eine retro- grade Amnesie von mehr als 30 Minu- ten Dauer sowie ein gefährlicher Ver- letzungshergang, geben zusätzliche Informationen zum weiteren Procede- re.
Weisen die Verletzten mindestens ein Hauptkriterium auf, so wird in der Regel ein neurochirurgischer Eingriff nötig sein, und eine CT-Aufnahme ist immer indiziert. Ist jedoch nur ein Ne- benkriterium erfüllt, könnte der Pati- ent zwar klinisch bedeutsame und auch auf dem CT erkennbare Läsio- nen haben, die aber keine neurochir-
urgischen Interventionen zur Folge haben werden, sodass bei diesen Pati- enten auf die CT-Untersuchung ver- zichtet werden kann.
Die Autoren der Studie weisen da- rauf hin, dass diese neue CT-Regel, dank einer ausreichenden Studien- größe und der methodologischen Strenge, durchaus das Potenzial habe, Standard in der Notfallbehandlung von Patienten mit leichteren Kopfver- letzungen zu werden und damit so- wohl unnötige Strahlenbelastungen für die Patienten als auch Kosten für die Krankenhäuser zu vermeiden. goa Stiell IG et al.: The Canadian CT head rule for patients with minor head injury. Lancet 2001; 357: 1391–1396.
Ian G Stiell, Clinical Epidemiology Unit, F6, Ottawa Hospital Loeb Health Research Institute, Ottawa, Onta- rio, Kanada K1Y 4E9, E-Mail: istiell@ohri.ca.
Kanadische CT-Indikationen bei Kopfverletzungen
Referiert
