Bei einer Reihe von soliden Tu- moren – dem kleinzelligen Bronchial- karzinom, dem Mamma-, Blasen- und Ovarialkarzinom – zeigt das neue Zy- tostatikum Gemcitabin erfolgver- sprechende Ansprechraten und zeich- net sich durch gute Verträglichkeit aus. Das zukünftige Potential der Substanz liegt unter anderem in sei- ner selbstpotenzierenden, intrazel- lulären Wirkung, wie Prof. Dieter K.
Hossfeld (Hamburg) als Sprecher der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie auf einer Tagung in Köln resümierte. Neben dem Bronchial- und dem Pankreaskarzinom wur- de Gemcitabin, das jetzt in Deutschland als Gemzar® (Lilly) für die Indikation Pankreaskar- zinom zugelassen wurde, insbe- sondere bei gynäkologischen und urologischen Tumoren ge- prüft. Beim fortgeschrittenen, nicht vorbehandelten, nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) wurden in Phase-II-Stu- dien mit einer Gemcitabin-Monothe- rapie Remissionsraten von über 20 Prozent erzielt, erklärte Dr. Christian Manegold (Heidelberg). Der typische Behandlungszyklus beim NSCLC be- trägt derzeit 1 000 mg/m2pro Woche über drei Wochen plus eine Woche Therapiepause. Gemcitabin wird als 30-Minuten-Infusion appliziert. Die Substanz war gut verträglich: häma- tologische Nebenwirkungen traten nur zu einem relativ geringen Pro- zentsatz auf. Aufgrund der guten Ver- träglichkeit wird der Stellenwert von Gemcitabin, so Dr. Ulrich Gatzemei- er (Hamburg), als Kombinationspart- ner zu erarbeiten sein. Erste Untersu- chungen weisen auf synergistische Ef- fekte mit 5-FU und Cisplatin hin.
Aufgrund der relativ geringen Hämatotoxizität von Gemcitabin bie- tet sich dieses Zytostatikum auch zur Kombination mit einer hochdosierten
Strahlentherapie an, erklärte Prof.
Hans-Peter Heilmann (Hamburg).
Die hochdosierte Kombination von Chemo- und Radiotherapie wird zu- nehmend beim Bronchialkarzinom eingesetzt: in diesen Fällen liegt die Zweijahres-Überlebensrate in der Regel um zehn Prozent höher.
Da die mediane Überlebenszeit beim fortgeschrittenen, meist inopera-
blen Pankreaskarzinom nur bei sechs Monaten liegt, so Prof. Kurt Possinger (Berlin), steht die Lebensqualität des Patienten im Mittelpunkt der Behand- lung. In den USA und Deutschland wurden an ungefähr 200 Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom
„clinical benefit response“-Untersu- chungen durchgeführt: Jeder vierte Patient behielt unter der Gemci- tabin-Behandlung seine körperliche Leistungsfähigkeit, hatte weniger Schmerzen und nicht an Gewicht ab- genommen. Im randomisierten Ver- gleich mit 5-FU kam es unter Gemci-
tabin in 25 Prozent der Fälle zu einer Verbesserung des persönlichen Befin- dens versus fünf Prozent unter 5-FU- Behandlung.
Bei den gynäkologischen Tumo- ren ist die Datenlage noch relativ dünn: Ansprechraten von 20 bis 30 Prozent bei Patientinnen mit Mam- makarzinom und Lungen- und Leber- metastasen geben jedoch zu Optimis- mus Anlaß, erklärte Prof. Albrecht Pfleiderer (Freiburg). Diese Zahlen entsprechen den Ansprechraten un- ter Anthrazyklintherapie. Beim Ova- rialkarzinom scheint Gemcitabin eine Platin-Resistenz überwinden zu kön- nen. Die Nebenwirkungen waren sehr mild: über 80 Prozent der Patientin- nen hatten keine oder fast keine Alopezie. Übelkeit und Erbrechen waren ebenfalls sehr selten.
Bei den drei urologischen Pro- blemtumoren der Prostata, der Niere und der Blase könnte Gemcitabin eine therapeutische Verbesserung bringen, erklärte Prof. Lothar Weißbach (Berlin). Von insgesamt bisher 38 behandelten Patienten mit fort- geschrittenem Blasenkarzinom erzielten drei eine komplette und elf eine partielle Remission unter Gemcitabin-Behandlung.
Beim Nierenzellkarzinom favo- risiert Weißbach die Kombinati- on von Gemcitabin mit Zytoki- nen. Hierzu liegen aber noch kei- ne Ergebnisse vor. Beim Prosta- takarzinom, das weitgehend als che- motherapieresistent gilt, steht die Verbesserung der Lebensqualität im Vordergrund. Überraschend war, so Weißbach, daß die Patienten, die auf eine Gemcitabin-Behandlung ange- sprochen haben, auch länger überleb- ten. Gemcitabin ist ein Nukleosid- Analogon, das erst durch die intrazel- luläre Umwandlung in seine Metabo- liten Monophosphat, Diphosphat und Triphosphat aktiv wird. Entscheidend ist der Einbau von Gemcitabin-Tri- phosphat in den wachsenden DNA- Strang. Durch den Einbau eines wei- teren natürlichen Nukleotids bricht die DNA ab. Diese „masked chain termination“ schützt Gemcitabin vor DNA-Reparatur-Vorgängen. Gemci- tabin hat eine lange Verweildauer in der Zelle. Die optimale Dosierung und Infusionsdauer werden noch dis- kutiert. Birgit-Kristin Pohlmann A-950 (26) Deutsches Ärzteblatt 93,Heft 15, 12. April 1996
P O L I T I K MEDIZINREPORT
Neue Zytostatika:
1. Gemcitabin bei soliden Tumoren
Kombinationspartner mit guter Verträglichkeit
Die DNA bricht durch den Einbau eines weiteren natürlichen Nukleotids ab. Abbildung: Lilly
Gute Chancen für Krebspatien- ten, für die es bisher keine Behand- lungsalternativen mehr gab, sieht Professor Gordon McVie, Brüssel, in der neuen Substanz Docetaxel. Nach der Zulassung von Doce-
taxel (Taxotere®, Rhône- Poulenc Rorer) in 15 eu- roäischen Ländern im November 1995 wurde das Präparat Ende Januar europaweit zur Therapie beim fortgeschrittenen Brustkrebs und nicht- kleinzelligen Lungen- krebs (NSCLC, Non- small cell lung cancer) eingeführt. Es gibt zur Zeit, so bestätigte Prof.
Martin Piccard, Paris, auf dem Launch-Symposium in Prag, keine vergleich- bar gut wirkende Sub- stanz für diese Indika- tionen.
Docetaxel wird halb- synthetisch aus den Na- deln der europäischen Ei- be (Taxus baccata) herge- stellt. Die Substanz ver-
hindert die Teilung der Krebszelle, in- dem sie das Zellskelett, bestehend aus Mikrotubuli, „einfriert“. Während ei- nes normalen Zellzyklus findet eine Polymerisation und Depolymerisa- tion der Mikrotubuli statt. Die neue Substanz fördert die Polymerisation und blockiert die Depolymerisation der Mikrotubuli. Damit wird die Krebszelle gehindert, sich weiter zu teilen, was zum Absterben der Tu- morzelle führt.
Vielversprechende Studienergebnisse Die Wirksamkeit von Docetaxel wurde weltweit in 35 klinischen Studi- en an mehr als 2 500 Patienten unter- sucht. Besonders hohe Response-Ra-
ten wurden bei Patienten mit fortge- schrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom erzielt, die auf eine Initialtherapie mit Anthrazyklin Re- sistenzen entwickelten. Taxotere®er-
reichte in klinischen Prüfungen der Phase II die höchste Ansprechrate, die jemals mit einer Einzelsubstanz (56 Prozent) in der Behandlung weit- gehend therapieresistenter fortge- schrittener Mammakarzinome erzielt werden konnte. Die mittleren Über- lebensraten von 16,4 Monaten, die Dr. M. E. Trudeau (Toronto, Kanada) in fünf Multizenter-Studien aufwies, wurden in ähnlicher Höhe auch in an- deren klinischen Prüfungen bestätigt.
In noch nicht abgeschlossenen Stu- dien geben die Überlebensraten zu Hoffnung Anlaß.
Ein Vorteil für den Patienten, das hob Dr. H. A. Burris (San Antonio, Texas) hervor, bietet die ambulante Behandlung mit einer lediglich ein- stündigen Infusion der neuen Antitu- morsubstanz von 100 mg/m2 (Stan-
darddosierung) alle drei Wochen.
Das Potential der Nebenwirkungen von Docetaxel entspricht dem ande- rer Chemotherapeutika: Haarausfall, Neutropenie, Hautausschlag, Flüs- sigkeitsretention, Hypersensibilität, Übelkeit und Diarrhoe. Diese Neben- wirkungen sind im allgemeinen rever- sibel und behandelbar. Durch Präme- dikation mit Kortikosteroiden kann vor allem das Auftreten von Flüssig- keitsretentionen zumindest verzögert oder reduziert werden. Docetaxel zeigt, so Dr. J. R. Eckardt (St. Louis, USA), keine signifikante Toxizität auf Organe wie Herz und Leber. Zur Zeit laufen Studien, um die Wirksamkeit von Docetaxel beim Pankreaskarzinom, Magenkrebs, bei Weich- teilsarkomen und Leberme- tastasen zu prüfen. Weiter- hin werden Kombinationen mit anderen Chemothera- peutika (z. B. Cisplatin) bei Brustkrebs und NSCLC ge- prüft. Einer Kombinations- therapie mit zwei oder mehreren aktiv wirksamen Substanzen wird der Vor- rang gegeben. Docetaxel er- wies sich in Studien der ebenfalls aus Eiben ent- wickelten Substanz Paclita- xel ebenbürtig. Dr. R. J.
Gralla (New Orleans, USA) zeigte in Ergebnissen, daß in der Therapie beim NSCLC Docetaxel aufgrund seiner großen An- titumoraktivität höhere Response-Ra- ten aufweisen konnte als Paclitaxel.
Gute Aussichten für die Zukunft
Ironie des Schicksals: Während des Symposiums stirbt in unmittelba- rer Nähe des Veranstaltungsortes die Frau des tschechischen Ministerpräsi- denten Vazlav Havel – an Krebs.
McVie sieht jedoch optimistisch in die Zukunft: Neu entwickelte Substan- zen, die neuen Taxoide eingeschlos- sen, werden greifen, so daß sich bis zum Jahr 2005 die Anzahl der kom- pletten Remissionen erhöhen wird und besere Überlebensraten vorlie- gen werden. Ursula Petersen A-951
P O L I T I K MEDIZINREPORT
Deutsches Ärzteblatt 93,Heft 15, 12. April 1996 (27)
2. Docetaxel bei fortgeschrittenem Brustkrebs
Zweiter Eiben-Wirkstoff mit hohen Ansprechraten
Plakat zum internationalen Taxotere®-Symposium in Prag. Die tschechische Republik ist das erste osteuropäische Land, das die Substanz Docetaxel zur Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms eingeführt hat. Abbildung: Rhône-Poulenc Rorer
