Die Autoren
Prof. Prof. h.c. Dr. Heinz Wiendl ist Direktor der Klinik für Neurologie mit Institut für Translationale Neurologie an der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster.
Dr. med. Catharina Korsukewitzist Funktionsoberärztin der Klinik für Neurologie mit Institut für Translationale Neurologie an der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster.
Prof. Dr. Bernd C.Kieseierist Oberarzt an der Neurologischen Klinik der Heinrich-Heine- Universität Düsseldorf.
Heinz Wiendl Catharina Korsukewitz Bernd C. Kieseier
Multiple Sklerose
Klinik, Diagnostik und Therapie
2., erweiterte und überarbeitete Au fl age
Verlag W. Kohlhammer
Unseren Ehegatten Lucienne, Verena und Thomas sowie unseren Kindern Fiona, Louis, Emelie, Clara Emilia, Anna Amalia, Hannah und Max gewidmet
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2,. erweiterte und überarbeitete Auflage 2021
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Gesamtherstellung: W. Kohlhammer GmbH, Stuttgart
Die 1. Auflage des Werkes erschien in der Reihe »Klinische Neurologie«, herausgegebenen von Thomas Brandt, Reinhard Hohlfeld, Johannes Noth und Heinz Reichmann.
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ISBN 978-3-17-022496-4 E-Book-Formate:
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Abkürzungsverzeichnis
ABE Hirnstammenzephalitis ACTH Adrenocorticotropes Hormon ADEM Akute disseminierte Enzephalo-
myelitis
aHSCT Autologe hämatopoetische Stamm- zelltransplantation
ALS Amyotrophe Lateralsklerose ALT Alanin-Aminotransferase AM Akute Myelitis
AML Akute myeloische Leukämie AMPA α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-
Isoxazol-Proprionsäure APC/
APZ
Antigen präsentierende Zelle APLs Veränderte Peptidliganden (engl.:
altered peptide ligands) APP β-Amyloid-Vorläuferprotein APRIL Ein Proliferation auslösender Li-
gand (a proliferation-inducing li- gand)
APS Area postrema Syndrom ATG Antithymozytenglobulin AZA Azathioprin
BAFF B-Zell aktivierender Faktor der TNF-Familie
BDNF Brain-derived neurotrophic factor BS Balos konzentrische Sklerose
CB Cannabinoide
CBZ Carbamazepin
CCL Chemokinligand
CDR Complementary determining re- gion
CIS Klinisch isoliertes Syndrom CNTF Ciliary neurotrophic factor
CTX Cyclophosphamid
DC Dendritische Zelle DMF Dimethylfumarat
DMPA Depot-Methylprednisolonacetat DNA/
DNS
Desoxyribonukleinsäure (desoxyri- bonucleic acid)
DS Zwischenhirnsyndrom
DSG Deoxyspergualin DSS Disability Status Scale
EAE Experimentelle autoimmune En- zephalomyelitis
EBV Epstein-Barr-Virus
EDSS Expanded Disability Status Scale Epo Erythropoetin
FS Funktionelles System GA Glatirameracetat
GABA Gamma-Aminobuttersäure GCS Glukokortikosteroide
G-CSF Granulozytenkolonie-stimulieren- der Faktor
GI gastrointestinal
HAM HTLV-I-assoziierte Myelopathie HSCT Hämatopoetische Stammzelltrans-
plantation
i. m. intramuskulär (lat.: in musculo) i. v. intravenös (lat.: in vena) ICAM Intracellular adhesion molecule
IFN Interferon
Ig Immunglobulin
IGF Insulin-like growth factor-1
IL Interleukin
ITP Idiopathische thrombozytopeni- sche Purpura
IvIg Intravenöse Immunglobuline JCV Humanes Polyomavirus (auch
John-Cunningham-Virus) KM Kontrastmittel
KOF Körperoberfläche
LETM Longitudinale extensive trans- verse Myelitis
LFA Mit der Lymphozytenfunktion assoziiertes Antigen (lymphocyte- function associated antigen) LHON Lebersche hereditäre Optikus-
neuropathie
LIF Leukemia-inhibitory factor
LP Liquorpunktion
LVEF Linksventrikuläre Auswurffraktion MAG Myelin-assoziierte Glykoproteine mAk Monoklonaler Antikörper MBP Basisches Myelinprotein (myelin
basic protein)
MEP Transkraniell magnetisch evozierte Potenziale
MHC Haupthistokompatibilitätskom- plex (major hostocompatibility complex)
MIX Mitoxantron
MMP Matrix-Metalloproteinasen MOG Myelin Oligodendrozyten-Glyko-
protein
MP Methylprednisolon
MRT Magnetresonanztomografie MS Multiple Sklerose
MSC Mesenchymale Stammzelltrans- plantation
MSFC Multiple Sclerosis Functional Com- posite Score
MSRV Multiple Sklerose-assoziiertes Ret- rovirus
MTX Methotrexat
NAB Neutralisierender Antikörper NEDA Keine Anzeichen von Krankheit-
saktivität (engl.: no evidence of disease activity)
NK-Zelle Natürliche Killerzelle NMDA N-Methyl-D-Aspartat
NMO Neuromyelitis optica (auch Devic Syndrom, Morbus Devic) NMOSD Erkrankungen des Neuromyelitis
optica-Spektrums (engl.: neuro- myelitis optica spectrum disease) Nrf2 NF-related factor 2
NSAR nicht-steroidale Antirheumatika
NTZ Natalizumab
NW Nebenwirkung
ODC Oligodendrozyten-Zelle
OG Oligodendrozyten-Glia-Zelle OKB Oligoklonale Banden
OPC Oligodendrozyten-Vorläuferzelle (oligodendocyte precursor cells)
OPN Osteopontin
OSMS Optikospinale Form der MS p. o. oral verabreicht (lat.: per os) PASAT Paced auditory serial additions test PCR Polymerase-Kettenreaktion PD-1 Programmed death-1 PLP Proteolipid-Protein
PML Progressive multifokale Leuken- zephalopathie
PMS Progrediente MS
PPARg Peroxisom-proliferationsaktivier- ter Rezeptor-gamma
PPMS Primär progrediente MS PSGL P-Selektin-Glykoprotein-Ligand RION Rekurrierende, isolierte Optikus-
neuritiden
RIS Radiologisch isoliertes Syndrom RRMS MS mit schubförmig remittieren-
dem Verlauf (engl.: relapsing-re- mitting multiple sclerosis) s. c. Subkutan (lat.: sub cute) S1P Sphingosin-1-Phosphat
SCS Großhirnsyndrom
SDMT Symbol Digit Modality Test SEP Somatosensorisch evozierte Poten-
ziale
SLE Systemischer Lupus Erythemato- sus
SMON Subakute Myelo-Optico-Neuropa- thie
SNRS Scripps Neurological Rating Scale SPIR Systemische Post-Injektions-Reak-
tionen
SPMS Sekundär chronisch progrediente MS
TACI Transmembranaktivator und CAML-Interagens
TCA Triamcinolonacetonid Tcm central memory T-Zelle TGF Transforming growth factor TH T-Helferzelle
TM Transverse Myelitis TNF Tumor-Nekrose-Faktor
Abkürzungsverzeichnis
6
TNFR TNF-Rezeptor Treg Regulative T-Zelle
TSP Tropische spastische Paraparese ULN Upper limit of normal
VCAM Vaskuläres Zelladhäsionsmolekül (engl.: vascular cell adhesion mole- cule)
VEP Visuell evozierte Potenziale VLA Very late antigen
VZV Varizella-Zoster-Virus WHO World Health Organization ZNS Zentrales Nervensystem
Abkürzungsverzeichnis
Inhalt
Abkürzungsverzeichnis. . . 5
Vorwort. . . 13
Danksagung. . . 15
1 Klinisches Bild und Verlauf. . . 17
1.1 Klinisches Bild . . . 17
1.2 Verlauf und Prognose . . . 18
1.3 Sonderformen entzündlicher ZNS-Erkrankungen . . . 24
1.3.1 Multiple Sklerose im Kindesalter . . . .. . . 24
1.3.2 Neuromyelitis-Optica-Spektrum-Erkrankungen . . . .. . . 26
1.3.3 MOG-Spektrum- Erkrankungen . . . .. . . 35
1.3.4 Akute disseminierte Enzephalomyelitis . . . .. . . 37
1.3.5 Sonstige. . . .. . . 39
1.4 Bedeutung von Surrogatmarkern für Prognose und Verlauf . . . 40
2 Epidemiologie und Genetik. . . 43
2.1 Epidemiologie . . . 43
2.2 Genetik . . . 46
3 Pathogenese. . . 48
3.1 Immunologische Grundlagen des Zentralen Nervensystems . . . 49
3.2 Tiermodelle– die experimentelle autoimmune (allergische) Enzephalomyelitis . . . 50
3.3 Histopathologie. . . 51
3.4 Immunologie . . . 54
3.4.1 Die Rolle von T-Lymphozyten . . . .. . . 55
3.4.2 Die Rolle von B-Lymphozyten . . . .. . . 57
3.4.3 Terminierung der Immunreaktion . . . .. . . 57
3.4.4 Das andere Gesicht der Entzündung. . . .. . . 57
3.4.5 Axonale Schädigung und Neurodegeneration. . . .. . . 58
3.4.6 Infektiöse Erreger und Multiple Sklerose. . . .. . . 58
4 Diagnose. . . 60
4.1 Magnetresonanztomografie. . . 61
4.2 Evozierte Potenziale. . . 66
4.3 Liquoruntersuchung . . . 67
4.4 Diagnosekriterien. . . 69
4.4.1 Diagnose der schubförmigen Formen . . . .. . . 69
4.4.2 Diagnose der progredienten Formen . . . .. . . 75
4.5 Differentialdiagnose . . . 75
5 Therapie. . . 78
5.1 Gegenwärtige Therapiestrategien . . . 87
5.1.1 Therapiestrategie bei akutem MS-Schub . . . .. . . 91
5.1.2 Verlaufsmodifizierende Therapie . . . .. . . 93
5.1.2.1 Immuntherapeutische Behandlungsstrategien für milde/moderate Verläufe. . . 94
5.1.2.2 Immuntherapeutische Behandlungsstrategien für (hoch)aktive Verläufe. . . 102
5.1.2.3 Immuntherapeutische Behandlungsstrategien für progrediente Verläufe . . . 113
5.1.3 Dokumentation des Verlaufs, Feststellung des Behandlungserfolges . . . .. . . 114
5.1.4 Perspektiven der Multiple-Sklerose-Therapie. . . .. . . 117
5.1.4.1 Neue Ansätze und Weiterentwicklungen der immunmodulatorischen Therapie . . . 117
5.1.4.2 Substanzen mit sekundären immunmodulatorischen Eigenschaften. . . 121
5.1.4.3 Neuroprotektion und Neuroregeneration . . . 124
5.1.4.4 Ionenkanäle. . . 128
5.1.4.5 Strategien der Remyelinisierung. . . 129
5.1.4.6 Schlussfolgerungen . . . 130
5.1.5 Fehlgeschlagene immunpathogenetisch orientierte Therapien .. . . 130
5.1.5.1 Immunsuppressiva . . . 131
5.1.5.2 Modifikation des Zytokinmusters . . . 133
5.1.5.3 Studien zur Remyelinisierung . . . 136
5.1.5.4 Antigenspezifische Therapien . . . 137
5.1.5.5 B-Zell-Modulation . . . 139
5.2 Pragmatische Behandlung. . . 140
5.2.1 Behandlung des Schubes und der Optikusneuritis . . . .. . . 143
5.2.2 Verlaufsmodifizierende Immuntherapie . . . .. . . 147
5.2.2.1 Allgemeine Vorbemerkungen, Indikations- und Abbruchkriterien. . . 147
5.2.2.2 Behandlung milder/moderater Verläufe . . . 152
5.2.2.3 Behandlung (hoch-)aktiver Verläufe. . . 163
5.2.2.4 Behandlung progredienter Verläufe . . . 183
5.2.3 Symptomatische Therapie . . . .. . . 184
5.2.3.1 Spastik. . . 184
5.2.3.2 Ataxie und Tremor . . . 186
5.2.3.3 Blasenfunktionsstörungen. . . 188
5.2.3.4 Mastdarmfunktionsstörungen . . . 190
5.2.3.5 Sexualfunktionsstörungen. . . 191
5.2.3.6 Fatigue . . . 191
Inhalt
10
5.2.3.7 Nystagmus und Augenbewegungsstörungen . . . 193
5.2.3.8 Paroxysmale Phänomene und Schmerzen . . . 193
5.2.3.9 Kognitive Funktionsbeeinträchtigungen . . . 194
5.2.3.10 Psychische Störungen . . . 195
5.2.3.11 Motorische Symptome und Hitzeempfindlichkeit . . . 195
5.2.3.12 Epileptische Anfälle . . . 195
5.2.4 Nicht-medikamentöse Therapiemaßnahmen. . . .. . . 196
5.2.4.1 Physiotherapie. . . 196
5.2.4.2 Ergotherapie . . . 196
5.2.5 Therapie in speziellen Situationen. . . .. . . 196
5.2.5.1 Schwangerschaft bzw. Kontrazeption . . . 196
5.2.5.2 Impfung. . . 200
5.2.5.3 Chirurgische Eingriffe, Traumen . . . 201
5.2.5.4 Wärme . . . 201
5.2.5.5 Berufstätigkeit und körperliche Aktivität. . . 201
5.2.6 Komplementäre und alternative medizinische Behandlungen .. . . 202
6 Patientenrelevanter Informationsteil. . . 203
Literatur. . . 208
Stichwortverzeichnis. . . 247
Inhalt
Vorwort
Wie kaum ein zweites Krankheitsbild steht die Multiple Sklerose für den rasanten Fortschritt der Neurologie. Unser Wissen über die Patho- genese der Krankheit hat drastisch zugenom- men, was auch zur Entwicklung neuer Thera- pien geführt hat, aber auch dazu, dass die Therapien selber uns viel über die Erkrankung gelehrt haben und lehren. So sind seit dem Erscheinen der Erstauflage dieses Buchs allein 16 Präparate auf den Markt gekommen. Mit ihnen hat sich die Zahl der Behandlungsop- tionen, aber auch die der damit verbundenen Risiken deutlich erhöht. Also war es höchste Zeit, das 2010 erstmals erschienene Werk in der Reihe »Klinische Neurologie« des Kohlham- mer Verlags zu aktualisieren und zu erweitern.
Dabei ist das Ziel gleich geblieben: Das Buch soll den praktischen Umgang mit diesem Krankheitsbild für Mediziner erleichtern, in- dem es Hintergrund- und Basiswissen zur Diagnose und Therapie vermittelt. Mit seinen zahlreichen Übersichten zu Therapieoptionen in den unterschiedlichen Krankheitssituatio- nen bleibt es – wie die Erstauflage – ein Handbuch zum Nachschlagen, zum Vertiefen sowie Einschätzen und Umsetzen für den Leser und praktizierenden Therapeuten.
Die Monografie spiegelt die umfangrei- chen neuen Einsichten in die Pathogenese, Diagnose und Therapie wider. So ermöglich- ten neue Erkenntnisse zur Rolle von B- und T- Zellen in der Entstehung der MS die Ent- wicklung von Immuntherapien, deren Ein- satz die Konversion zu einer klinisch definiti- ven MS signifikant verzögert und die schub- gebundene Behinderungsprogression redu- ziert. In der Diagnostik hat der zunehmende Gebrauch der Kernspintomografie eine neue
Dimension der prognostischen Einschätzung der MS mit sich gebracht. Die Krankheit ist nun schneller zu diagnostizieren, Therapien besser zu dokumentieren und ein möglicher Verlauf genauer zu prognostizieren. Als Folge dieser optimierten bildgebenden Diagnostik, aber auch der Entwicklung auf dem Gebiet der Laboranalyse des Liquors, gewinnt die Abgrenzung der MS von möglichen Differen- zialdiagnosen an Bedeutung. Auf die geht das Buch ein, indem es die neuesten Erkenntnisse zu Krankheiten aus dem Spektrum der Neu- romyelitis Optica (NMOSD), den MOG-asso- ziierten Erkrankungen ebenso erwähnt wie zur kindlichen MS und zur akuten dissemi- nierenden Enzephalomyelitis (ADEM). Dabei orientieren wir uns an den An- und Heraus- forderungen, die dem Kliniker im Alltag begegnen und berücksichtigen zum Beispiel die neuesten Versionen der zwischenzeitlich mehrfach überarbeiten McDonald-Kriterien.
Ganz besonders gilt dieser Maßstab für den erweiterten und überarbeiteten Teil der »The- rapie der MS«. Er hat gegenüber der Erstauf- lage nicht nur aufgrund der Vielzahl neuer Therapien deutlich an Umfang gewonnen. Im Abschnitt »pragmatische Therapie« beantwor- ten wir konkrete Fragen zum Wechsel von einer Therapie auf eine andere, zum Umgang mit möglichen Nebenwirkungen und be- schreiben eingehend die teils sehr komplexe Therapieüberwachung anhand zahlreicher Beispiele. Damit tragen wir der Tatsache Rechnung, dass die aktuelle und künftige Herausforderung für Mediziner in Umset- zung multimodaler Therapiekonzepte liegt, die frühzeitig im Krankheitsverlauf beginnen und teils über Jahrzehnte fortgeführt werden.
Mit der Erstausgabe unserer Monografie ha- ben wir uns erfreulicherweise auf dem breiten Feld des MS-Schrifttums behauptet. Wir hof- fen, dass dies auch mit der aktualisierten Zweitauflage gelingt. Dabei verfolgen wir weiterhin den wissenschaftlichen Anspruch, die gemachten Aussagen durch Originalzitate zu belegen.
Wir hoffen, dass dieses Buch ein nützliches Nachschlagewerk und eine Freude bereiten- de Lektüre ist. Insbesondere möge es den interessierten Leser oder Therapeuten hilf- reich bei allen Fragen des Alltags begleiten und ihn beim Umgang mit dem komplexen Krankheitsbild der MS praktisch unterstüt- zen.
Vorwort
14
Danksagung
Ohne Sarah Khalils kompetente Mitarbeit beim Editieren hätte es diese 2. Auflage nicht gegeben. Wir wissen Ihren Einsatz sehr zu
schätzen. Heike Blum und Maike Franzen gebührt unser besonderer Dank für die ge- konnte Erstellung zahlreicher Abbildungen.
1 Klinisches Bild und Verlauf
1.1 Klinisches Bild
Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des zentralen Ner- vensystems (ZNS), die sich meist im frü- hen Erwachsenenalter manifestiert (Dendrou et al. 2015; Gilhus et al. 2016). Nach wie vor stellt sie die häufigste neurologische Ursache frühzeitiger Behinderung im jungen Erwach- senenalter dar. Die Erkrankung weist eine große klinische, bildgebende und pathologi- sche Heterogenität auf und wird in verschie- dene Verlaufs- und Sonderformen unterteilt.
Die individuelle Prognose wird durch ein komplexes Zusammenspiel von genetischer Prädisposition, Umweltfaktoren und spezifi- scher Erregerexposition bestimmt, wobei die Details noch nicht abschließend geklärt sind (Wiendl und Kieseier 2010).
Bei der Mehrzahl der Patienten beginnt die Erkrankung mit einem schubförmig remittie- renden Verlauf (RRMS¼relapsing-remitting multiple sclerosis), bei dem sich Phasen der klinischen Verschlechterung, Remission und Stabilität ablösen. Als Erstmanifestation der schubförmigen MS wird das klinisch isolierte Syndrom angesehen, bei dem die Patienten bei klinisch, MR-tomografisch und labormedizi- nisch begründetem Verdacht noch nicht alle Kriterien zur Diagnose einer schubförmigen MS erfüllen. In späteren Krankheitsphasen wird der schubförmige Verlauf bei einem Teil der Patienten von einer sekundären Progressi- on (kontinuierliche Zunahme der neurologi- schen Defizite) abgelöst (SPMS). Bei 10–20 % der Patienten beginnt die Erkrankung mit einer stetigen (primär progredienten) neuro-
logischen Verschlechterung (PPMS), die mit oder ohne aufgelagerte Schübe abläuft. Die MS kann alle zentralnervösen Strukturen be- treffen, daher kommt es bei den Schüben sowie im Verlauf der Erkrankung zu Sympto- men wie Sensibilitätsstörungen, Lähmungen, Seh- und Koordinationsstörungen, kognitiven Einschränkungen, psychiatrischen Auffällig- keiten, Müdigkeit (Fatigue), Schmerzen und Störungen bzw. Ausfall der Blasenkontrolle.
Die Symptome variieren im Verlauf und sind interindividuell sehr unterschiedlich. Im Rah- men eines Schubes entwickeln sich die neuro- logischen Symptome über mehrere Tage, er- reichen dann ein Plateau und bilden sich über Tage bis Wochen zurück (Schumacher et al.
1965). Die Remissionstendenz sowie das An- sprechen auf die Akuttherapie des Schubes sind zu Beginn der Erkrankung im Allgemei- nen besser als im weiteren Krankheitsverlauf.
Als Schub werden abzugrenzende neu aufgetretene klinische Symptome angesehen, die subjektiv berichtet oder durch objektive Untersuchung verifiziert werden können und länger als 24 Stunden andauern (Poser et al.
1983; McDonald et al. 2001). Unterschieden davon werden Pseudoattacken oder Pseudo- exazerbationen, also paroxysmale Verschlech- terungen durch Änderungen der Körperkern- temperatur (Uhthoff-Phänomen; Uhthoff 1890) oder im Rahmen von Infekten. Der Verdacht auf stattgehabte Schübe kann sich aus subjektiven Patientenberichten und der Anamnese ergeben. Für die Diagnosestellung einer MS sind allerdings objektivierbare kli-
nische Befunde korrespondierend zu einer entsprechenden ZNS-Läsion erforderlich.
Einzelne paroxysmale Episoden (wie z. B.
tonische Spasmen) werden nicht als Schub definiert. Multiple derartige Episoden mit einer Dauer von mehr als 24 Stunden werden jedoch ebenfalls als Schub gewertet. Das Kriterium für das Vorliegen zweier separater
Schübe ist definitionsgemäß ein Zeitintervall von 30 Tagen zwischen dem Beginn des ersten und des zweiten Schubes (Poser et al. 1983;
McDonald et al. 2001; Polman et al. 2011;
Polman et al. 2005). Schubveränderungen oder neue Schübe innerhalb von 30 Tagen oder weniger bezeichnet man als Schubkom- plex.
1.2 Verlauf und Prognose
Die schubförmige MS ist eine Erkrankung des jungen Erwachsenenalters und manifestiert sich meist zwischen dem 20. und 40. Lebens- jahr (Median 28 Jahre). Nur wenige Patienten entwickeln die Erkrankung vor dem 15. oder nach dem 55. Lebensjahr, wenn auch die Häufigkeit der Diagnose Multiple Sklerose im Kindesalter zunimmt (cKap. 1.3.1). Im klini- schen Gebrauch wird die Definition von Lublin aus dem Jahr 2013 verwendet; die im Vergleich zur früheren Einteilung insbeson- dere das klinisch isolierte Syndrom als Früh- stadium mit aufnahm (Lublin und Reingold 1996; Lublin et al. 2014). In den Kriterien wurde das klinisch isolierte Syndrom als mögliche Erstmanifestation einer Multiplen Sklerose gewertet, bei dem das Kriterium der zeitlichen Dissemination jedoch noch nicht erfüllt ist (cAbb. 1.1 Verlaufsformen der MS).
Die Anerkennung des klinischen isolierten Syndroms (CIS) ist für die frühe Therapie und Prognose von Bedeutung. Das radiologisch isolierte Syndrom wurde dagegen nicht als neue Verlaufsform gewertet.
Weiterhin werden verschiedene Formen der progredienten MS unterschieden, bei der es schubunabhängig zu einer Zunahme der Behinderung kommt. Dabei handelt es sich um die sekundär chronisch progrediente Form (SPMS), bei der es nach einem zunächst schubförmigen Verlauf zu einer schleichen- den schubunabängigen Verschlechterung
kommt, und die primär chronisch progredi- ente Form (PPMS) ohne Schübe. Es existieren bislang keine im Alltag gebräuchlichen Krite- rien, die die Transition von einer RRMS in eine SP-MS definieren. 2016 wurden Kriterien vorgeschlagen, die zur Definition das Fort- schreiten der Behinderung ohne Schübe, be- stätigt nach drei Monaten, einen EDSS4 und einen Pyramidenbahnscore2 umfassen (Lorscheider et al. 2016). Die progredienten Verlaufsformen der SPMS (sekundär progre- dient) und der PPMS (primär progredient) werden zusammen als PMS bezeichnet. In den 2013 definierten Kriterien wurden als zusätzliche Parameter die Aktivität und Pro- gression einer Erkrankung eingeführt, wobei die Aktivität die klinischen Schübe und die MR-tomografische Krankheitsaktivität um- fasst und die Progression das Fortschreiten klinischer Behinderung bei den progredien- ten Verlaufsformen (Lublin et al. 2014). Die- ses soll insbesondere in Therapiestudien eine bessere Vergleichbarkeit des Patientenkollek- tivs gewährleisten. Die Begriffe einer benig- nen oder malignen Multiplen Sklerose sollten dagegen nicht mehr verwendet werden, da die Beurteilung aufgrund von Schwankungen im individuellen Verlauf nur retrospektiv erfol- gen kann.
Bei der Mehrzahl der Patienten (etwa 85 %) manifestiert sich die Erkrankung mit einem schubförmig remittierenden Verlauf (RRMS) 18
1 Klinisches Bild und Verlauf
CIS
RRMS
Inaktiv
Inaktiv
Aktiv
Aktiv mit Progression
Aktiv ohne Progression
Inaktiv mit Progression
Inaktiv ohne Progression Aktiv
Progrediente MS
Abb. 1.1a: Verlaufsformen: Einordnung der Verlaufsformen (2013), adaptiert nach Lublin et al. (2014) Aktivität bestimmt anhand klinischer Schübe und/oder MRT-Aktivität (Kontrastmittel aufnehmende Läsionen; neue oder eindeutig vergrößerte T2-Läsionen). Progression bei mindestens jährlicher Untersuchung); bei nicht verfügbaren Untersuchungsergebnissen:
Aktivität »unbestimmt«. Die Progression wird durch eine klinische Beurteilung gemessen, die mindestens einmal jährlich durchgeführt wird. Wenn keine Beurteilungen verfügbar sind, sind Aktivität und Progression »unbestimmt«. CIS: klinisch isoliertes Syndrom(geht in schubförmig-remittierende MS (RRMS) über, sobald anhand weiterer Krankheitsaktivität die aktuellen Diagnosekriterien der MS erfüllt). PPMS: primär progrediente MS; PRMS:
progredient remittierende MS; SPMS: sekundär progrediente MS. PP: fortschreitende Akkumulation von Behinderung ab Krankheitsbeginn, SP: fortschreitende Akkumulation von Behinderung nach zunächst schubförmigem Verlauf.
CIS RRMS Progrediente MS
Aktiv mit Progression
Inaktiv mit Progression Inaktiv
ohne Progression
Zeit
Abb. 1.1b: Aktuelle Einordnung der Verlaufsformen (eigene Abbildung)
1.2 Verlauf und Prognose
(Weinshenker et al. 1989). Die Erkrankten haben Schübe bzw. Episoden akuter neurolo- gischer Dysfunktionen, die sich häufig inner- halb weniger Wochen wieder zurückbilden.
Die Erstsymptome der MS unterscheiden sich bei Patienten mit frühem und späterem Er- krankungsalter. Bei jüngeren Patienten be- ginnt die RRMS häufig monosymptomatisch mit einer Optikusneuritis (36 %) oder Paräs- thesien (33 %). Paresen allein oder in Kombi- nation mit sensiblen Ausfällen findet man häufiger bei älteren Patienten (50 %). Neue neurologische Dysfunktionen entwickeln sich typischerweise über mehrere Stunden bis we- nige Tage. Paroxysmal auftretende Symptome wie neuropathische oder neuralgiforme Schmerzen oder dystone Bewegungen kom- men bei der MS ebenfalls häufig vor. Zur Definition des Schubs siehe Kapitel 4.4.1. Ein Schub dauert meist ein bis drei Wochen, selten länger als acht Wochen, wobei letzterer eine schlechtere Rückbildungstendenz aufweist.
Ob es zu einer vollständigen Remission kommt, hängt jedoch nicht nur von der Schubdauer, sondern auch von den jeweiligen Krankheitszeichen ab. Parästhesien, Optikus- neuritis oder Doppelbilder bilden sich zumin- dest zu Beginn der Erkrankung meistens gut zurück. Paresen, zerebelläre Symptome oder autonome Störungen haben dagegen eine schlechtere Prognose. Obwohl einige Patien- ten im gesamten Krankheitsverlauf jeweils komplett remittierende Schübe haben, wird in späteren Krankheitsphasen der schubförmi- ge Verlauf bei einem Teil der Patienten von einer sekundären Progression (kontinuierliche Zunahme der neurologischen Defizite) abge- löst (SPMS), die mit oder ohne zusätzliche Schübe abläuft. Die Rückbildung der Schübe ist dann zumeist inkomplett, zudem ist eine schleichende Progression der Behinderung feststellbar. Das Risiko, nach der Diagnose eines klinisch isolierten Syndroms innerhalb von fünf Jahren eine klinisch sichere Multiple Sklerose zu entwickeln, liegt–abhängig von den MRT-Befunden zum Diagnosezeitpunkt und der Präsenz oligoklonaler Banden–zwi-
schen 30 und 87 % (Kuhle et al. 2015). Patien- ten, bei denen zu Beginn der Erkrankung oligoklonale Banden (OKB) nachgewiesen werden können, haben ein mehr als doppelt so hohes Risiko wie Patienten ohne OKB- Nachweis im Liquor. Ebenso ist ein erhöhter Immunglobulin (Ig)G-Index mit einer höhe- ren Konversionsrate assoziiert. Patienten mit zwei bis neun Läsionen im MRT zu Krank- heitsbeginn haben ein mehr als doppelt so hohes Risiko, eine MS zu entwickeln als Patienten mit keiner oder nur einer Läsion.
Das Risiko eines erneuten Schubes steigt dar- über hinaus mit der Zahl der Läsionen an und der Abstand zwischen den Schüben nimmt statistisch ab. Allerdings haben auch Patienten mit sehr wenigen Läsionen zu Beginn der Erkrankung ein hohes Risiko, in den ersten zehn Jahren nach dem CIS eine klinisch sichere MS zu entwickeln (Simon et al. 2015; Voort- man et al. 2017; van der Vuurst de Vries et al.
2017), sodass in Zukunft möglicherweise noch weitere Marker zur Risikoeinschätzung gefun- den werden müssen. Der frühzeitige Einsatz von Immuntherapien verzögert die Konversi- on zu einer klinisch definitiven MS signifikant und reduziert vermutlich die Behinderungs- progression, zumindest die schubgebundene (Spelman et al. 2016; Jokubaitis et al. 2015;
Kappos et al. 2016; Comi et al. 2009). Nach einer isolierten Optikusneuritis liegt das Risi- ko, eine klinisch sichere Multiple Sklerose zu entwickeln, mit etwa 50 % etwas niedriger.
Möglicherweise ist dieses auch einer Unschärfe bei der Diagnose der Optikusneuritiden ge- schuldet. Eine Übersicht dazufindet sich bei Miller et al. 2005a, Soderstrom 2001, Miller et al. 2005a und b und Sorensen et al. 1999.
Auch bei der Optikusneuritis sind der Nach- weis oligoklonaler Banden sowie eine höhere Läsionslast im MRT prädiktive Faktoren (So- derstrom et al. 1998; Skov et al. 2011; Miller et al. 2005a; Miller et al. 2005b; Tintore et al.
2006; Swanton et al. 2010).
Während der ersten zwei Jahre nach Dia- gnosestellung hat ein Großteil aller Patienten mit einem schubförmigen Verlauf eine klini- 20
1 Klinisches Bild und Verlauf
sche und paraklinische Krankheitsaktivität.
Zumindest in der Frühphase der RRMS wer- den Schubfrequenzen von 0,5–1,3/Jahr beob- achtet. Zu den nachgewiesenen, den Schub provozierenden Faktoren gehören virale In- fekte (Sibley et al. 1985). Obwohl bakterielle Infekte per se offenbar das Risiko für Schübe nicht steigern, können Infektionen als solche (z. B. Harnwegsinfekt) eine signifikante symp- tomatische Verschlechterung bewirken, die bei der klinischen Evaluation in Betracht gezogen werden muss. Eine Beziehung zwi- schen einer Verschlechterung oder Schüben und Stress, Traumata und chirurgischen Ein- griffen ist in verschiedenen anekdotischen Berichten zu finden. Bis heute allerdings fehlen überzeugende Beweise für solche Asso- ziationen (Goldacre et al. 2006; D’Hooghe et al. 2010). Sobald die sekundär progrediente Verlaufsform erreicht ist, steigt das Risiko bleibender Behinderungen. Während in frü- heren Studien ohne Medikamente von einer Konversion in eine sekundär-progrediente Form nach im Median zehn Jahren ausgegan- gen wurde, zeigt eine neuere Kohortenstudie, dass nach zehn Jahren nur 6,4 % der Patienten eine sekundär-progrediente Verlaufsform er- reicht haben, nach 20 Jahren waren es 24,2 % (University of California et al. 2016). In den früheren Untersuchungen vor dem Einsatz von Immuntherapien, benötigten Patienten im Median nach 15 Jahren eine einseitige Gehhilfe, die neueren Untersuchungen zeigen einen deutlich langsameren Anstieg der Be- hinderung. Nach im Median 16,8 Jahren erreichten nur 10,7 % einen EDSS6 (Weins- henker et al. 1989 a, b; University of California et al. 2016). Wenngleich die langsamere Pro- gression im Vergleich zu früheren Untersu- chungen nicht beweisend auf die zu Verfü- gung stehenden Immuntherapien zurückge- führt werden kann, zeigen Untersuchungen, dass Medikamente gegen eine aktive/hochak- tive Verlaufsform die Behinderungsprogressi- on verzögern, und zwar auch dann, wenn bereits eine moderate Behinderung bestand (Lizak et al. 2017). Das Europäische Komitee
für Behandlung und Erforschung der Multiple Sklerose (ECTRIMS) und die Europäische Akademie für Neurologie (EAN) haben sich 2016 in einer gemeinsamen Stellungnahme für einen frühzeitigen Therapiebeginn bei CIS und einen frühzeitigen Wechsel zu einer wirksameren Therapie ausgesprochen (EC- TRIMS 2016), sodass bei einer weiteren kon- sequenten Frühtherapie eine weitere Verbes- serung der Prognose erwartet wird.
Merke
Der frühzeitige Einsatz von Immuntherapi- en verzögert die Konversion zu einer kli- nisch definitiven MS signifikant und redu- ziert ebenfalls die schubgebundene Behin- derungsprogression. Die mediane Zeit von der Erstmanifestation zur Konversion in eine sekundär progrediente Form liegt bei mehr als 20 Jahren (Lizak et al. 2017;
University of California et al. 2016). Nach 17 Krankheitsjahren benötigt heute nur noch jeder zehnte Patient, der eine Basisthe- rapie anwendet, eine Gehhilfe, vor Einfüh- rung der Basistherapien war es jeder zweite.
Der Begriffder benignen MS wurde für Ver- läufe geprägt, bei denen die Patienten trotz der Diagnose einer MS über viele Jahre bis Jahr- zehnte kaum nennenswerte neurologische De- fizite aufweisen. Patienten, die nach zehn Jahren einen EDSS von 2 aufweisen, haben eine Wahrscheinlichkeit weiterhin stabil zu bleiben von mehr als 90 % (Pittock et al. 2004).
Die biologische Grundlage dieser Variabilität im klinischen Langzeitverlauf ist wenig ver- standen, ebenso sind auf individuellem Niveau keine Prädiktoren bekannt (Kantarci et al.
2005). Obwohl generell angenommen wird, dass die Anzahl der Schübe mit der Krank- heitsaktivität korreliert und damit die Progres- sion von bleibenden neurologischen Defiziten mitbestimmt, besteht diese Korrelation offen- bar nur in der frühen/schubförmigen Phase der Erkrankung (z. B. Weinshenker et al. 1989b).
1.2 Verlauf und Prognose
Schübe in der progredienten Phase haben keinen wesentlichen Einfluss auf die Progres- sion, unabhängig davon, ob es sich um eine primäre oder sekundäre Progression handelt (Confavreux et al. 2000; Kremenchutzky et al.
2006). Die primär progrediente MS (PPMS) hat die schlechteste Prognose: die Betroffenheit von drei Funktionssystemen und eine frühe und schnelle Progression bestimmen hier ein- deutig die ungünstige Prognose der Behinde- rung (Cottrell et al. 1999; Tremlett et al. 2006).
Der Begriff »benigne« MS
Die biologische Grundlage der Variabilität im klinischen Langzeitverlauf der MS ist wenig verstanden, ebenso sind auf indivi- duellem Niveau keine Prädiktoren bekannt (Kantarci und Weinshenker 2005). Auch die deutliche Heterogenität hinsichtlich der unterschiedlichen Verläufe von Patien- ten mit sog. benigner MS unterstreicht, dass es gegenwärtig keine geeigneten und reliablen Kriterien gibt, um Patienten zu definieren, die möglicherweise einen mil- den Krankheitsverlauf über längere Zeit haben werden. Da die Diagnose benigne MS nur retrospektiv möglich ist, sollte der Begriffnicht mehr angewandt werden.
Der zunehmende Gebrauch der Kernspin- tomografie hat eine neue Dimension der prognostischen Einschätzung der MS mit sich gebracht. Die Anzahl der Kontrastmit- tel aufnehmenden Läsionen korreliert mit klinischen Schüben (Smith et al. 1993), die Anzahl von T2-Läsionen korreliert in eini- gen, aber nicht allen Studien bei schubför- miger MS mit der Wahrscheinlichkeit einer schnelleren Behinderung und Progression (Brex et al. 2002; Rudick et al. 2006; Wattjes et al. 2015), Hirnparenchymatrophie, Re- duktion in der Magnetisations-Transfer-Ra- tio, Reduktion des zervikalen Rückenmark- durchmessers und persistierende T1 Black Holes können Hinweise auf eine schlechte Langzeitprognose sein (McFarland et al.
2002; Bermel et al. 2006; Wattjes et al.
2015).
Die Multiple Sklerose selbst führt nur sehr selten zum Tod. Die Lebenserwartung von MS-Kranken ist trotzdem statistisch verkürzt (Kantarci et al. 2005). Dies ist die Folge der häufigen Sekundärkomplikationen bei Pati- enten mit schweren Verlaufsformen (z. B.
Aspirationspneumonie, Dekubitus, Harn- wegsinfekte, Stürze). Lebensbedrohliche Si- tuationen entstehen insbesondere bei großen Läsionen in den oberen Zervikalsegmenten oder im Hirnstamm.
Tab. 1.1: Behinderungsskala zur MS (EDSS¼Expanded Disability Status Scale; erstellt auf Grundlage von Kurtzke 1983, S. 1451).
EDSS-Wert Kennzeichen
0.0 Normale neurologische Untersuchung (Grad 0* in allen funktionellen Systemen) 1.0 Keine Behinderung, minimale Abnormität in einem funktionellen System (d. h. Grad l) 1.5 Keine Behinderung, minime Abnormität in mehr als einem funktionellen System (mehr als
einmal Grad l)
2.0 Minimale Behinderung in einem funktionellen System (ein FS Grad 2, andere 0 oder l) 2.5 Minimale Behinderung in zwei funktionellen Systemen (zwei FS Grad 2, andere 0 oder l) 3.0 Mäßiggrade Behinderung in einem funktionellen System (ein FS Grad 3, andere 0 oder l) oder leichte Behinderung in drei oder vier FS (3 oder 4 FS Grad 2, andere 0 oder l), aber voll gehfähig
22
1 Klinisches Bild und Verlauf
Tab. 1.1: Behinderungsskala zur MS (EDSS¼Expanded Disability Status Scale; erstellt auf Grundlage von Kurtzke 1983, S. 1451).–Fortsetzung
EDSS-Wert Kennzeichen
3.5 Voll gehfähig, aber mit mäßiger Behinderung in einem funktionellen System (Grad 3) und ein oder zwei FS Grad 2; oder zwei FS Grad 3; oder fünf FS Grad 2 (andere 0 oder l) 4.0 Gehfähig ohne Hilfe und Rast für mindestens 500 m. Aktiv während ca. 12 Stunden pro
Tag trotz relativ schwerer Behinderung (ein funktionelles System Grad 4, übrige 0 oder l) 4.5 Gehfähig ohne Hilfe und Rast für mindestens 300 m. Ganztägig arbeitsfähig. Gewisse
Einschränkung der Aktivität, benötigt minimale Hilfe, relativ schwere Behinderung (ein FS Grad 4, übrige 0 oder l)
5.0 Gehfähig ohne Hilfe und Rast für etwa 200 m. Behinderung schwer genug, um tägliche Aktivität zu beeinträchtigen (z. B. ganztägig zu arbeiten ohne besondere Vorkehrungen).
(Ein FS Grad 5, übrige 0 oder l; oder Kombination niedrigerer Grade, die aber über die für Stufe 4.0 geltenden Angaben hinausgehen)
5.5 Gehfähig ohne Hilfe und Rast für etwa 100 m. Behinderung schwer genug, um normale tägliche Aktivität zu verunmöglichen (FS Äquivalente wie Stufe 5.0)
6.0 Bedarf intermittierend, oder auf einer Seite konstant, der Unterstützung (Krücke, Stock, Schiene) um etwa 100 m ohne Rast zu gehen. (FS-Äquivalente: Kombinationen von mehr als zwei FS Grad 3 plus)
6.5 Benötigt konstant beidseits Hilfsmittel (Krücke, Stock, Schiene), um etwa 20 m ohne Rast zu gehen (FS-Äquivalente wie 6.0)
7.0 Unfähig, selbst mithilfe mehr als 5 m zu gehen. Weitgehend an den Rollstuhl gebunden.
Bewegt den Rollstuhl selbst und transferiert ohne Hilfe (FS-Äquivalente Kombinationen von mehr als zwei FS Grad 4 plus, selten Pyramidenbahn Grad 5 allein)
7.5 Unfähig, mehr als ein paar Schritte zu tun. An den Rollstuhl gebunden. Benötigt Hilfe für Transfer. Bewegt Rollstuhl selbst, aber vermag nicht den ganzen Tag im Rollstuhl zu verbringen. Benötigt eventuell motorisierten Rollstuhl (FS-Äquivalente wie 7.0)
8.0 Weitgehend an Bett oder Rollstuhl gebunden; pflegt sich weitgehend selbständig. Meist guter Gebrauch der Arme (FS-Äquivalente Kombinationen meist von Grad 4 plus in mehreren Systemen)
8.5 Weitgehend ans Bett gebunden, auch während des Tages. Teilweise nützlicher Gebrauch der Arme, Selbstpflege teilweise möglich (FS-Äquivalente wie 8.0)
9.0 Hilfloser Patient im Bett. Kann essen und kommunizieren (FS-Äquivalente sind Kombi- nationen, meist Grad 4 plus)
9.5 Gänzlich hilfloser Patient. Unfähig zu essen, zu schlucken oder zu kommunizieren (FS- Äquivalente sind Kombinationen von fast lauter Grad 4 plus)
10.0 Tod infolge MS
* Die Angaben der Grade beziehen sich auf die Untersuchung der funktionellen Systeme (FS)
1.2 Verlauf und Prognose
Merke
Als Faustregel gilt: Ein Drittel der Patienten bleibt lebenslang ohne wesentliche Behinde- rungen; ein Drittel akkumuliert zwar neurologische Defizite, die alltägliche Tätigkeiten beeinträchtigen, jedoch ein normales Leben erlauben (z. B. Berufstätigkeit, Familienpla- nung); ein Drittel erreicht einen Behinderungsgrad, der zur Berufsunfähigkeit, zum Verlust der Gehfähigkeit und teilweise zur Vollpflege führt.
1.3 Sonderformen entzündlicher ZNS-Erkrankungen
Neben dem in Kapitel 1.1 und 1.2 ausgeführ- ten Spektrum der MS im Erwachsenenalter gibt es weitere Krankheitsbilder, die dem Formenkreis der entzündlichen ZNS-Erkran- kungen zugeordnet werden. Bei manchen von ihnen herrscht inzwischen Einigkeit, dass es sich um eigenständige, MS-unabhängige, Er- krankungen handelt. Bei anderen wird diese Frage weiterhin kontrovers diskutiert. Im Fol- genden werden daher MS-Sonderformen als auch andere chronisch entzündliche Erkran- kungen, die aktuell davon getrennt werden, besprochen. Insbesondere letztere stellen kli- nisch im Hinblick auf Therapie und Diagnose eine größere Herausforderung dar.
1.3.1 Multiple Sklerose im Kindesalter
MS wird zunehmend bei Kindern und Ju- gendlichen diagnostiziert. Sie präsentiert sich nahezu ausschließlich als schubförmig verlau- fende Erkrankung, wobei auch hier im weite- ren Verlauf eine sekundäre chronische Progre- dienz 15–20 Jahre nach Auftreten des ersten Schubereignisses beobachtet werden kann.
Die differentialdiagnostische Herausforde- rung beim ersten akuten demyelinisierenden Ereignis im Kindes- und Jugendalter ist die Abgrenzung zur akuten disseminierten Enze- phalomyelitis (ADEM). Risikofaktoren für die
Entwicklung einer MS sind das weibliche Geschlecht und ein Alter über elf Jahre. In einer prospektiven Studie an 296 Kindern mit akut aufgetretener Demyelinisierung zeigten 81 ein fokal neurologisches Defizit, 119 erhiel- ten die Diagnose einer ADEM und 96 Kinder zeigten Symptome, die auf eine bereits beste- hende MS hinwiesen (basierend auf typischen MRT-Veränderungen in Assoziation mit ent- sprechenden klinischen Symptomen) (Mikae- loffet al. 2004). Nach etwa dreijähriger klini- scher Beobachtung hatten bereits 168 Kinder eine MS entwickelt, davon immerhin in 47 % der Patienten mit initialem fokal neurologi- schem Defizit und 29 % der Kinder mit der initialen Diagnose einer ADEM.
2007 wurden erstmalig Kriterien für die Diagnosestellung einer MS im Kindesalter vorgeschlagen (Krupp et al. 2007). Diese wur- den im Verlauf mehrfach und insbesondere im Hinblick auf die 2010 revidierten McDonald- Kriterien überarbeitet (Krupp et al. 2013) und beziehen sich auf Kinder ab zwölf Jahren. In der Überarbeitung hat man insbesondere der Diagnosestellung mithilfe der MRT Rechnung getragen und folgende Kriterien hinzugefügt, von deneneineszwingend erfüllt sein muss:
l Zwei oder mehr klinische, im Raum dis- seminierte, demyelinisierende Episoden ohne begleitende Enzephalopathie mit einem Abstand von mindestens 30 Tagen.
24
1 Klinisches Bild und Verlauf
l Eine klinische, MS-typische Episode mit MRT-Befunden, die Kriterien der räumli- chen Dissemination nach den McDonald- Kriterien (2010) erfüllen und einer neuen Läsion in der Folge-MRT (mit oder ohne Kontrastmittelaufnahme).
l Ein Schub einer ADEM gefolgt von einem klinischen Schub ohne Zeichen einer En- zephalopathie, der mit neuen MRT-Läsio- nen einhergeht, die die Kriterien der Dis- semination im Raum nach McDonald erfüllen. Der Mindestabstand zwischen beiden Ereignissen muss drei Monate be- tragen.
l Ein klinischer Schub, der nicht die ADEM- Kriterien erfüllt, in Kombination mit Be- funden in der MRT, die die Kriterien der Dissemination in Raum und Zeit nach McDonald (2010) erfüllen.
Die 2010 publizierten McDonald-Kriterien beziehen hingegen bereits Patienten ab zehn Jahren mit ein und weisen nach ersten Un- tersuchungen insgesamt eine gute Spezifität und Sensitivität auf (Sedani et al. 2012; Hum- mel et al. 2013; Kornek et al. 2012). Allerdings wird bei den McDonald-Kriterien von 2010 nicht speziell zur Abgrenzung zur ADEM Stellung genommen.
Die frühe Diagnose ist insbesondere wich- tig, da etwa 3–10 % aller MS-Patienten einen Krankheitsbeginn vor dem 18. Lebensjahr haben (Boiko et al. 2002, Simone et al. 2002, Ghezzi et al. 1997; Waldman et al. 2014).
Beobachtungsstudien zeigen, dass mehr als 97 % der Diagnosen initial einer RRMS ent- sprachen und nur sehr selten eine PPMS diagnostiziert wurde (Reinhardt et al. 2014).
50–70 % der Kinder präsentierten sich mit multifokalem Defizit, wobei jüngere Kinder eher multifokale Defizite und schwerere Sym- ptome zeigen als ältere (Huppke et al. 2014).
Von den Kindern mit einem monofokalen Defizit hatten 10–22 % eine Retrobulbärneu- ritis, 30 % Paresen, 15–30 % Sensibilitätsstö-
rungen, 5–15 % eine Ataxie und 25 % Hirn- stammsymptome (Banwell et al. 2007). Es bleibt derzeit unklar, ob dieser augenfällige Unterschied in der klinischen Manifestation gegenüber der MS im Erwachsenenalter Aus- druck einer altersabhängigen Immunogenität verschiedener Myelinproteine oder Ausdruck einer veränderten Immunreaktivität des Im- munsystems ist, oder ob er auf anderen altersassoziierten Faktoren basiert.
Die Schubfrequenz zeigt sich in den vor- liegenden Untersuchungen äußerst variabel, in großen retrospektiven Untersuchungen liegt sie zwischen 0,38 bis 1,0 pro Jahr (Deryck et al. 2006, Gusev et al. 2002), dabei scheint sie in der Gesamttendenz und insbesondere im ersten Jahr höher zu liegen als bei erwachse- nen Patienten (Gorman et al. 2009). Die Krankheitsprogression der langfristigen kör- perlichen Behinderung wurde nur in kleine- ren Fallstudien untersucht. Im Vergleich zu ähnlichen Analysen bei Kohorten mit Er- wachsenen-MS zeigte sich, dass Patienten mit kindlicher MS etwa zehn Jahre länger benö- tigten, um einen ähnlichen Grad klinischer Behinderung zu erreichen, dann aber im Schnitt zehn Jahre jünger waren als die erwachsenen MS-Patienten mit gleicher Be- hinderung (Renoux et al. 2007; Huppke et al.
2014). Der klinische Verlauf der MS im Kindesalter zeigt somit deutliche Parallelen zu der MS im Erwachsenenalter. Die kogni- tiven Auswirkungen einer MS bei Kindern gewinnen zunehmend an Aufmerksamkeit.
In drei Studien wiesen 30 % der insgesamt 300 untersuchten Patienten kognitive Defizite auf.
In Langzeitstudien an einer allerdings gerin- geren Zahl von Patienten konnte ein kogni- tiver Abbau in 25 % der Fälle nach einem Jahr und in 75 % der Fälle nach zwei Jahren gezeigt werden (Till et al. 2013; Amato et al. 2010).
Die gegenwärtige Herausforderung bleibt die frühzeitige Diagnosestellung inklusive der Abgrenzung zur ADEM, um eine entspre- chende Therapie einleiten zu können.
1.3 Sonderformen entzündlicher ZNS-Erkrankungen
