Genetische Ursachen der prämaturen Ovarialinsuffizienz und Ovardysgenesie

medgen 2011 · 23:237–243 DOI 10.1007/s11825-011-0270-3 Online publiziert: 22. Mai 2011

© Springer-Verlag 2011

S. Ledig · P. Wieacker

Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Münster,   Westfälische Wilhelms-Universität

Genetische Ursachen der

prämaturen Ovarialinsuffizienz und Ovardysgenesie

Die primordialen Keimzellen (PGC) wandern um die 5.–6. Schwangerschafts- woche in die Genitalleiste ein. Der ini- tiale Pool der weiblichen Urkeimzellen entsteht zunächst durch mitotische Tei- lungen und erreicht etwa 7 Mio. am En- de des 4. Schwangerschaftsmonats. Diese bilden mit den umgebenden Granulosa- zellen die Primordialfollikel und treten in die Meiose 1 ein, die im Diplotän der Pro- phase arretiert werden. Aus den Primor- dialfollikeln reifen ständig Primärfollikel heran, von denen die meisten durch Atre- sie zugrunde gehen. Zur Geburt sind noch durchschnittlich 1 Mio. vorhanden, wäh- rend es nur noch ca. 300.000 beim Ein- tritt in die Pubertät sind. Eine Frau ovu- liert im Durchschnitt 400-mal in ihrem Leben. Somit besteht eine große Diskre- panz zwischen der Anzahl an Oozyten, die potenziell zur Verfügung stehen, und der Anzahl derer, die zur Ovulation kom- men. Die Reifung zu den späteren Folli- kelstadien (Sekundär- und Tertiärfolli- kel) wird durch die Gonadotropine folli- kelstimulierendes Hormon (FSH) und lu- teinisierendes Hormon (LH) beeinflusst, welche die Steroidhormonsynthese durch Theka- und Granulosazellen stimulieren.

Hierbei werden unter der Wirkung von LH durch die Thekazellen aus Cholesterin Androgene synthetisiert. Diese diffundie- ren durch die Basalmembran zu den Gra- nulosazellen und werden dort unter der Wirkung von FSH zu Östrogenen aroma- tisiert.

Bei jedem Zyklus reift eine Follikelko- horte unter dem Einfluss vieler verschie- dener Faktoren. Dazu gehören nicht nur die Gonadotropine FSH und LH, sondern

auch para- und autokrine Faktoren wie z. B. Mitglieder der TGF-β-Superfami- lie (BMP15, GDF9, Inhibin α), G-Protein- gekoppelte Rezeptoren (FSHR), Zytoki- ne und Wachstumsfaktoren (Kit-Ligand), verschiedene Transkriptionsfaktoren (SF1) oder die durch die Follikel selbst produ- zierten Östrogene (. Abb. 1). Während jedes Zyklus reift in der Regel nur ein Fol- likel zu einem sog. dominanten Follikel heran. Der Mechanismus, der zu der Se- lektion des dominanten Follikels führt, ist bis heute nicht geklärt. Es wird aber ange- nommen, dass der Follikel, der die meis- ten Östrogene produziert, zum dominan- ten Follikel wird, da er – bedingt durch die Östrogene – am stärksten FSHR expri- miert. Durch diese hohe FSH-Rezeptor- dichte ergibt sich für ihn ein selbstverstär- kender Selektionsvorteil, da er am meisten FSH binden kann.

Über die molekulare Basis der weib- lichen Gonadenentwicklung ist im Ge- gensatz zur Testisentwicklung wenig be- kannt. Bis heute sind nur wenige Gene der Ovardifferenzierung wie FOXL2, WNT4 und RSPO1 bekannt.

Der Begriff prämature Ovarialinsuf- fizienz (POI) umfasst eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch eine Amenorrhö, erhöhte Gonadotrop- inwerte und eine Hypoöstrogenämie bei Frauen vor dem 40. Lebensjahr charak- terisiert sind. In diesem Krankheitsspek- trum ist die Ovardysgenesie (OD), die durch einen Verlust der Follikel vor der Pubertät gekennzeichnet ist, als schwers- te Manifestation der POI zu verstehen.

Eine POI findet man bei einer von 10.000 Frauen im Alter von 20 Jahren, bei einer

von 1000 Frauen im 30. Lebensjahr und bei einer von 100 Frauen, die 40 Jahre alt sind [6].

Drei Ursachen sind für die Entstehung einer POI denkbar: zum einen kann wäh- rend der Fetalphase die Entstehung des primordialen Follikelpools gestört sein, zum anderen ist ein Defekt der Aufre- cherhaltung dieses Pools durch eine be- schleunigte Atresierate in einer späteren Entwicklungsphase möglich. Neuere Stu- dien zeigen, dass inhibierende Faktoren eine frühzeitige Aktivierung des primor- dialen Follikelpools hemmen und somit vor einem frühzeitigen Verlust des Pools schützen, sodass eine Störung dieser inhi- bierenden Faktoren zu einer erhöhten At- resierate führt. Drittens können auch Stö- rungen der Follikelreifung, z. B. aufgrund von Enzymdefekten, ursächlich sein.

Nichtgenetische Ursachen der POI sind Infektionen, Chemo- und Radio- therapie sowie autoimmunologische Pro- zesse, wobei Autoimmunerkrankungen wie das Polyendokrinopathie-Syndrom durchaus genetisch bedingt sein können.

Als genetische Ursachen kommen chro- mosomale Aberrationen und monogene Erkrankungen, aber auch eine multifakto- rielle Disposition in Frage.

Die POI kann isoliert, aber auch als Teil eines komplexen Phänotyps auftreten (syndromale Form). In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl von Genen mit nicht- syndromaler (. Tab. 1) oder syndroma- ler POI (. Tab. 2) assoziiert. Aufgrund der Heterogenität der syndromalen und isolierten POI/OD wird in dieser Über- sicht nur auf eine Auswahl von Ursachen eingegangen.

Chromosomenstörungen

In ca. 11% aller POI/OD Fälle findet sich eine chromosomale Aberration [18]. In den meisten dieser Fälle ist das X-Chro- mosom betroffen, wie z. B. bei Monoso- mie X, 45,X-Mosaik, Triple-X-Konstella- tion, X-chromosomalen Deletionen, In- versionen und X/Autosomen Transloka- tionen.

Der Einsatz der Array-CGH („compa- rative genomic hybridization“) ermöglicht nun die Detektion submikroskopischer Läsionen, die zur Identifizierung von Kandidatengenen für POI/OD geführt hat [20]. Die betroffenen Gene lassen sich aufgrund ihrer Funktion in verschiedene Gruppen einteilen. So sind einige für die Follikulogenese, die Follikelfunktion und die DNA-Reparatur essenziell.

X-chromosomale Formen

Monosomie X

Die Monosomie X, die zum Turner-Syn- drom führt, tritt bei einem von 2500 Mäd- chen auf. Die Oozyten entwickeln sich nicht weiter als bis zum Pachytän-Stadi- um. Der gesamte Oozyten-Pool geht vor der Geburt verloren und es resultieren Stranggonaden, die nur noch aus Binde-

gewebe bestehen. Der dieser beschleu- nigten Atretisierung zugrunde liegende Mechanismus ist nicht eindeutig geklärt.

Mögliche Erklärungen sind eine Haplo- insuffizienz für bestimmte kritische X- chromosomale Loci, die der X-Inaktivie- rung entgehen, aber auch eine unspezi- fische meiotische Störung aufgrund des Fehlens eines Paarungspartners des ein- zelnen X-Chromosoms. Bei Frauen mit 45,X-Mosaik oder einer partiellen Mono- somie X kann eine sekundäre Amenor- rhöe auftreten. Für die phänotypische Ausprägung sind der Grad des Mosaiks sowie die Gewebsverteilung entschei- dend. Neuere Untersuchungen ergaben, dass kryptische 45,X/46,XX-Mosaike eine häufige Ursache der POI sind [18].

Triple-X-Konstellation

Die Triple-X-Konstellation (47,XXX) ist mit einer Inzidenz von 1:1000 die häufigs- te gonosomale Aberration bei Frauen. Be- troffene Frauen sind in der Regel phäno- typisch weitgehend unauffällig. Bei POI- Frauen konnte in 3% der Fälle ein Trip- le X nachgewiesen werden, wobei jedoch ein großer Anteil der 47,XXX-Frauen mit einer POI auch Autoimmunerkrankungen aufwies [12]. Hingegen fehlt im Umkehr- schluss eine Studie über die POI-Präva-

lenz bei Frauen mit einer Trisomie X, wo- durch die Ursächlichkeit der Trisomie X für eine POI weiterhin fraglich bleibt. In der Regel findet bei Mädchen mit einem 47,XXX-Karyotyp eine regelrechte Puber- tät mit einer normalen primären und se- kundären Geschlechtsentwicklung statt.

Die nähere Charakterisierung von X- chromosomalen Deletionen und balan- cierten X/Autosomen-Translokationen führte zur Identifizierung von drei X- chromosomalen kritischen Regionen, die für eine regelrechte ovarielle Entwicklung sowie für den Funktionserhalt der Eier- stöcke essenziell sind. In der sog. POF1- Region in Xq13-21 und in der POF2-Re- gion in Xq23-27 finden sich bei POI-Pati- entinnen die häufigsten Bruchpunkte von Translokationen oder Deletionen [31, 33].

Im kurzen Arm des X-Chromosoms ist die Region Xp11.1-21 (POF3-Locus) von großer Bedeutung für die ovarielle Funk- tion. Frauen mit einer Deletion dieses Be- reichs können entweder von einer POF, aber auch von einer Ovardysgenesie be- troffen sein. Je weiter distal eine Deletion auftritt, umso weniger eingeschränkt ist die ovarielle Funktion.

PGC Primordial-

follikel Primär-

follikel Tertiär-

follikel Sekundär-

follikel

Figla POF1B Nobox

BMP15/GDF9 Foxo3aKitl

Foxl2 AMH

BMP15/GDF9 Aktivine

TGFß AMH

FSH/FSHR Foxl2 INHα

Abb. 1 9 Schematische  Darstellung der Follikulo- genese und der beteilig- ten Faktoren. Grün aktivie- rend; rot inhibierend. Hu- mane Gene in Großbuch- staben; Mausgene in Klein- buchstaben; PGC primäre  Keimzellen

Schwerpunktthema: Genetische Aspekte der Fertilitätsstörungen

X-chromosomale  monogene Ursachen

Durch die Charakterisierung von Dele- tionen und Bruchpunkten bei Transloka- tionen wurden verschiedene X-chromo- somale Gene identifiziert, die im Zusam- menhang mit der POI stehen. Hierzu ge- hören BMP15 und POF1B. Weitere Gene, die mit der POI assoziiert sein könnten, sind DIAPH2 („diaphanous homolog 2“) in Xq22, XPNPEP2 (X-Prolyl-Aminopep- tidase (Aminopeptidase P) 2, „membra- ne-bound“) in Xq25 und DACH2 (Dachs- hund-Homolog 2) in Xq21.3. Bei keinem dieser 3 Kandidaten wurden allerdings si- chere krankheitsrelevante Punktmutatio- nen nachgewiesen.

FMR1 („fragile X mental 

retardation 1“)

Das FMR1-Gen (MIM#309550) in Xq27 ist bei Vorliegen einer sog. Vollmutation (eine Verlängerung des in der 5’-untrans- latierten Region positionierten CGG-Re- peats auf über 200 Wiederholungen) ur- sächlich für eine Form der X-gekoppelten mentalen Retardierung, das fragile X-Syn- drom (MIM#300624). Eine Verlängerung über die kritischen 200 Wiederholungen verursacht eine Hypermethylierung und somit eine Inaktivierung des Gens [32].

Kognitive Defekte treten in etwa der Hälf- te der Vollmutationsträgerinnen auf, wäh- rend männliche Träger fast immer betrof- fen sind.

Prämutationen (CGG-Repeats von 59–

200 Wiederholungen) des FMR1-Gens sind nach heutigem Kenntnisstand mit 10–

15% die häufigste Ursache für eine vorzei- tige Ovarialinsuffizienz. Bei 0,8–7,5% der Frauen mit einer sporadischen POI fin- det sich eine Prämutation im FMR1-Gen, während bei Frauen mit einer familiären POF die Wahrscheinlichkeit einer FMR1- Prämutation bei bis zu 13% liegt [13]. Es wird angenommen, dass die Prämutati- on eine erhöhte Expression des RNA-bin- denden FMR1-Proteins verursacht. Mög- licherweise behindert dieses die Expressi- on von Genen, welche für die Oozyten- entwicklung essenziell sind. Andererseits wird auch ein toxischer Effekt auf die Fol- likelreifung diskutiert.

Trägerinnen einer Prämutation weisen keine geistige Behinderung auf; bei ihnen

medgen 2011 · 23:237–243   DOI 10.1007/s11825-011-0270-3

© Springer-Verlag 2011 S. Ledig · P. Wieacker

Genetische Ursachen der prämaturen Ovarialinsuffizienz und Ovardysgenesie

Zusammenfassung

Die prämature Ovarialinsuffizienz (POI) ist  durch eine Amenorrhö vor dem 40. Lebens- jahr und einen hypergonadotropen Hypogo- nadismus gekennzeichnet. Die Prävalenz für  Frauen mit 40 Jahren liegt bei 1%. Die Ovar- dysgenesie, welche durch einen komplet- ten Follikelverlust vor der Geburt charakteri- siert ist, kann als die schwerste Manifestation  einer POI angesehen werden. Die POI tritt  in der Mehrzahl isoliert auf, kann aber auch  Teil einer syndromalen Erkrankung sein. Ne- ben exogenen Faktoren kommen auch gene- tische Faktoren wie Chromosomenaberratio-

nen, monogenetische Defekte und eine poly- gen-multifaktorielle Genese in Frage. Inzwi- schen sind mehr als 30 Gene bekannt, deren  Mutationen zur POI führen. Dennoch ist in  der Mehrzahl der Fälle die Ätiologie der POI  weiterhin unbekannt.

Schlüsselwörter

Prämature Ovarialinsuffizienz ·   XX-Gonadendysgenesie · Amenorrhö ·   Hypergonadotroper Hypogonadismus ·   Autoimmune Polyendokrinopathien

Genetic causes of premature ovarian insufficiency and ovarian dysgenesis

Abstract

Premature ovarian insufficiency (POI) is char- acterized by the onset of amenorrhea be- fore 40 years of age combined with hypergo- nadotropic hypogonadism. The prevalence  in women aged 40 is 1%. Ovarian dysgenesis  is characterized by full depletion of follicles  at birth and can be seen as the most severe  manifestation of POI. In most cases POI oc- curs as an isolated condition but can also be  part of a syndrome. Besides non-genetic fac- tors POI can also be caused by chromosome 

aberrations, monogenetic defects and poly- genic multifactorial inheritance. Although  more than 30 genes associated with POI are  known in the majority of cases the etiology of  POI remains unknown.

Keywords

Premature ovarian insufficiency · Gonadal  dysgenesis, XX type · Amenorrhea ·   Hypergonadotropic hypogonadism ·   Autoimmune polyendocrinopathies

besteht aber das Risiko einer Expansion des CGG-Repeats in der nächsten Ge- neration zu einer Vollmutation. Aus die- sem Grund ist Patientinnen mit POI eine FMR1-Testung unbedingt anzubieten.

Zu der Bedeutung von sog. interme- diären Repeats (41–58 Repeats) auf die ovarielle Funktion gibt es widersprüchli- che Ergebnisse.

BMP15 („bone morphogenetic  protein 15“, auch GDF9B)

Das BMP15-Gen (MIM#300247) liegt in der POF3-Region in Xp11.2. Das korres- pondierende Protein ist ein Mitglied der TGF-β-Superfamilie von Wachstumsfak- toren und wird von Beginn der Primor- dialphase an durch Oozyten exprimiert und sezerniert. BMP15 reguliert die Pro- liferation der mit den Oozyten über „gap junctions“ verbundenen Granulosazel- len. Die ersten Hinweise auf die Funk- tion von BMP15 stammten aus der Schaf- zucht. Weibliche Schafe mit einer Hetero- zygotie für eine natürlich vorkommende Mutation im BMP15-Gen sind superfer- til mit einer erhöhten Rate an Zwillings- und Drillingsgeburten, während weibli- che Schafe, die diese Mutation im homo- zygoten Zustand tragen, infertil sind [14].

Die Oozyten dieser Schafe entwickeln sich

nicht über das Primärfollikelstadium hin- aus. Im Gegensatz dazu zeigen weibliche Mäuse mit einem homozygoten Knock- out des Bmp15-Gens nur eine Subfertilität [36]. Diese phänotypischen Unterschie- de zwischen Schafen und Mäusen lassen vermuten, dass BMP15 in monoovulatori- schen Spezies wie Schaf und Mensch eine wichtigere Rolle spielt als bei polyovulato- rischen Spezies wie der Maus.

Inzwischen wurden verschiedene he- terozygote Missense- sowie eine homozy- gote Nonsense-Mutation im BMP15-Gen bei Frauen mit POI oder OD verschie- dener Ethnizität beschrieben [7, 9]. Funk- tionsanalysen bestätigten in einigen Fäl- len die Pathogenität einiger der nachge- wiesenen BMP15-Mutationen [7]. Bei an- deren scheint es sich eher um seltene Po- lymorphismen zu handeln [19]. In einer aktuellen Übersichtsarbeit wird die Präva- lenz von BMP15-Mutationen mit 1,5–12%

je nach Population angegeben [26].

POF1B („premature  ovarian failure 1B“)

POF1B (MIM#300603) gilt als ein Kandi- datengen der POI, da es zum einen in der POF2-kritischen Region liegt und der X- Inaktivierung entgeht. Zum anderen ver- lief bei einer POI-Patientin mit einer ba-

lancierten X;1-Translokation der Bruch- punkt im Intronbereich des POF1B-Gens [30]. Ferner wurde in einer großen kon- sanguinen Familie bei allen Frauen mit einer primären Amenorrhö Homozygo- tie für eine Missense-Mutation im POF1B- Gen gefunden. Funktionell wies das ver- änderte Protein, das eine große Homolo- gie zum Myosin aufweist, eine verringer- te Affinität gegenüber „non-muscle actin“

auf [16]. Da POF1B eine große Homologie zum Myosin aufweist, wird eine Rolle bei der Wanderung der primordialen Keim- zellen oder aber bei der Paarung von Mei- ose-Chromosomen angenommen.

Autosomale monogene Ursachen

FSHR („follicle stimulating  hormone receptor“)

Das den FSH-Rezeptor kodierende Gen (MIM#136435) liegt auf 2p16.3 und gehört zu einer Subgruppe von G-Protein-gekop- pelten Rezeptoren. Der Rezeptor wird in Granulosazellen exprimiert und vermit- telt die Wirkung von FSH („follicle stimu- lating hormone“), das die Follikelreifung und Östrogenproduktion steuert.

Homozygote Missense-Mutationen im FSHR-Gen wurden bei Patientinnen mit XX-Gonadendysgenesie identifiziert [2].

In den Ovarien von Frauen mit solchen inaktivierenden FSHR-Mutationen fin- den sich meist keine späten Follikelstadi- en [23]. Inzwischen wurden weitere inak- tivierende homozygote oder compound- heterozygote Mutationen bei Patienten mit POI oder OD beschrieben. Funktio- nelle Studien zeigten, dass inaktivierende FSHR-Mutationen mit einer verringerten Expression des Proteins auf den Granulo- sazellen, einer verminderten Bindung von FSH oder einer veränderten Signaltrans- duktion einhergehen.

GDF9 („growth 

differentiation factor 9“)

GDF9 in 5q31.1 (MIM#601918) ist eben- so wie BMP15 ein Mitglied der TGF-β- Superfamilie und wirkt ebenfalls als Gra- nulosazell-Mitogen. Aus Untersuchungen von Mäusen ist bekannt, dass Gdf9 wäh- rend aller Follikelstadien in Oozyten ex- primiert wird. In den Ovarien weiblicher Knockout-Mäuse finden sich zwar Folli- kel, diese sind aber im Primärstadium ar- Tab. 1  Auswahl von Genen, die primär bei der Follikulogenese und Follikelfunktion in-

volviert sind und deren Mutationen zur POI führen

Gene Funktion Kommentare

SF1 Adrenale und gonadale Differenzierung Adrenale Insuffizienz möglich WT1 Nieren- und Gonadendifferenzierung Nephropathie typisch BMP15 Proliferation der Granulosazellen, Hemmung der 

FSHR-Expression

 

GDF9 Interaktionspartner von BMP15  

FOXL2 Hemmung der SOX9- und AMH-Expression   in weiblichen Gonaden

Mit BPES typischerweise assoziiert

WNT4 Follikulogenese Mutationen bei einem Subtyp von 

MRKHS mit Hyperandrogenämie

FIGLA Follikelreifung  

NOBOX Entwicklung der Primordialfollikel   POF1B Migration der primordialen Keimzellen?  

DIAPH2 Homologes Gen bei Drosophila mit Infertilität assoziiert Bei einer Translokationspatientin involviert FMR1 Bedeutung für die Ovarialfunktion unklar POI-Risiko bei Prämutationen

FSHR Follikelstimulation  

FSHB Follikelstimulation Wenige Fälle mit Hypogonadismus bekannt

LHR Follikelreifung, Ovulation  

CYP17A1 17α-Hydroxylase Hypertension, hypokaliämische Alkalose STAR Steroidhormonbiosynthese Kongenitale adrenale Insuffizienz

CYP19A1 Aromatase  

Schwerpunktthema: Genetische Aspekte der Fertilitätsstörungen

retiert [10]. Bei Schafen mit natürlich vor- kommenden GDF9-Mutationen findet sich ein Phänotyp ähnlich dem der Scha- fe mit BMP15-Mutationen [14].

Verschiedene Studien haben inzwi- schen heterozygote Mutationen bei POI- Patientinnen identifiziert [8, 17].

SF1 („steroidogenic factor 1“)

SF1 (MIM#184757) ist ein Mitglied der Nuklear-Rezeptor-Superfamilie und wirkt als transkriptioneller Regulator von Ge- nen, die in die steroidogene Hypothala- mus-Hypophysen-Gonaden-Achse invol- viert sind. SF1 wird sehr früh in der Geni- talleiste, aber auch in allen primären Ste- roide produzierenden Geweben wie den Thekazellen gebildet.

Ursprünglich wurden Mutationen im SF1-Gen bei Personen mit XY-Gonaden- dysgenesie mit oder ohne adrenale Insuf- fizienz beschrieben [1, 5]. Außerdem ist ein Fall einer Frau mit einer SF1-Mutati- on und einer adrenalen Insuffizienz, aber ohne Anzeichen einer POI/OD beschrie- ben [3]. Allerdings ergab eine Analyse von familiären Fällen mit 46,XY DSD („disor-

der of sexual development“) und POI/OD in derselben Familie, dass SF1-Mutatio- nen auch mit POI/OD ohne eine adrena- le Insuffizienz assoziiert sein können. Bei einer anschließenden Sequenzanalyse von Patientinnen mit sporadischer POI wurde bei 8% des untersuchten Patientenkollek- tivs ebenfalls eine SF1-Mutation gefunden [22]. Es wurde sowohl eine dominante als auch eine rezessive Vererbung beobach- tet. Funktionelle Studien zeigten, dass die Mutationen die transaktivierende Funk- tion von SF1 beeinträchtigen.

FOXL2 („forkhead L2“)

Mutationen in dem den Forkhead-Tran- skriptionsfaktor 2 kodierenden FOXL2- Gen (MIM#605597) auf 3q23 sind mit dem autosomal-dominanten Blepharo- phimosis-Ptosis-Epicanthus-inversus- Syndrom (BPES, MIM#110100) assoziiert.

Dieses tritt bei Frauen als Typ 1 im Zu- sammenhang mit einer POI auf, während beim Typ 2 keine Störungen der ovariel- len Funktion beschrieben sind. Entspre- chend dem menschlichen Phänotyp fand man bei homozygoten weiblichen Mäu-

sen dysmorphe Augenlider sowie Ova- rien, die zu Geburt zwar eine normale Fol- likelreserve, aber sog. polyovuläre Follikel aufwiesen, die zwei oder mehr Oozyten enthielten [34]. Selten wurden Mutatio- nen im FOXL2-Gen auch bei Frauen mit idiopathischer POI nachgewiesen [11, 15].

NOBOX („newborn  ovary homeobox“)

Bei Mäusen wird das Homeobox-Gen No- box präferenziell von primordialen und wachsenden Follikeln exprimiert. Weib- liche Knockout-Mäuse weisen einen be- schleunigten Verlust von Oozyten auf.

Kurz nach Geburt sind daher nur noch wenige Oozyten vorhanden, während adulte Ovarien atrophisch sind [29]. Die- ser Phänotyp erinnert stark an die POI beim Menschen. In einer Kohorte von 96 untersuchten Frauen wurde eine Missen- se-Mutation identifiziert, die eine verrin- gerte Bindung des veränderten Proteins an ein NOBOX-DNA-Bindungselement verursacht [28]. Andere Studien in ande- ren Populationen fanden jedoch keine ur- sächlichen NOBOX-Mutationen [37].

Polyendokrinopathie-Syndrom 1 240300 AIRE Adrenale Insuffizienz, Hypoparathyreoidismus, Candidiasis Polyendokrinopathie-Syndrom 2 269200 ? Adrenale Insuffizienz, Diabetes mellitus, Autoimmunthyreoiditis Blepharophimose-Ptosis-Epicanthus-inversus-Syndrom 110100 FOXL2 s. Bezeichnung des Syndroms

Progressive externe Ophthalmoplegie 157640 POLG Schwäche der äußeren Augenmuskulatur

Galaktosämie 230400 GALT Hepatomegalie, Katarakt und geistige Behinderung, wenn unbehandelt

CDG-Syndrom Typ 1A 212065 PMM2 Enzephalopathie, zerebelläre Hypoplasie, geistige Behinderung

Ataxia teleangiectasia 208900 ATM Zerebelläre Ataxie, Teleangiektasien, Tumoren

„Nijmegen breakage syndrome“ 211260 NBS Mikrozephalie, Kleinwuchs, Tumoren, Immunschwäche

Fanconi-Anämie 227650 FA, FA1, FAA, FACA Anämie, Leuko-, Thrombozytopenie, Herz-, Nieren-, Extremitätenfehlbildungen Rothmund-Thomson-Syndrom 268400 RECQL4 Katarakt, kraniofaziale Auffälligkeiten, Poikiloderma, Tumoren

Bloom-Syndrom 210900 RECQL3 Vorzeitige Alterung, Tumoren

Werner-Syndrom

Atypisches Werner-Syndrom

277700 RECQL2 LMNA

Vorzeitige Alterung, Tumoren

Rapp-Hodgkin-Syndrom 129400 TP63 Ektodermale Dysplasie, LKG-Spalte

Marinesco-Sjögren-Syndrom 248800 SIL1 Zerebelläre Ataxie, Katarakt, geistige Behinderung

Leukoenzephalopathie 603896 EIFB2

EIFB4 EIFB4

Enzephalopathie mit Leukomalazie

Perrault-Syndrom 233400 HSD17B4 Hörstörung

Zerebelläre Ataxie mit hypergonadotropem Hypogonadismus 605672 ? Ataxie, Hörstörung

Demirhan-Syndrom 609441 BMPR1B Fehlbildungen der Extremitäten, genitale Anomalien

Malouf-Syndrom 212112 ? Kardiomyopathie

Woodhouse-Sakati-Syndrom 241080 ? Alopezie, Diabetes, geistige Behinderung

Bassoe-Syndrom 254000 ? Muskeldystrophie, Katarakt

Fryns-Syndrom 249599 ? Geistige Behinderung, Diabetes, kraniofaziale Auffälligkeiten

FIGLA („factor germ line alpha“)

Das Gen für FIGLA (MIM#608697) liegt in der chromosomalen Region 2p12. Bei Mäusen ist die Expression des basischen Helix-Loop-Helix-Transkriptionsfaktors Figla im embryonalen Ovar hoch. Weib- liche Figla-null-Mäuse bilden keine pri- mordialen Follikel und der Oozytenpool ist daher zur Geburt aufgebraucht [21]. Bei einer Sequenzanalyse wurden bei 2% der untersuchten POI-Patientinnen heterozy- gote Deletionen in FIGLA gefunden, die nicht in der untersuchten Kontrollpopula- tion nachgewiesen werden konnten [38].

WNT4 („wingless-type MMTV  integration site family, member 4“)

WNT4 gehört zu der WNT-Familie se- zernierter zysteinreicher Glykoprote- ine, die als extrazelluläre Signalprote- ine fungieren. Mutationen in WNT4 (MIM#603490) sind mit einer Untergrup- pe des MRKHS (Mayer-Rokitansky-Küs- ter-Hauser-Syndrom) assoziiert, die zu- sätzlich zum MRKHS-Phänotyp durch eine Hyperandrogenämie (MIM#158330) gekennzeichnet ist. Kürzlich wurde ei- ne Missense-Mutation bei einer Patientin mit einer Uterushypoplasie, Zeichen einer Hyperandrogenämie und einem Follikel- verlust nachgewiesen [27]. Dieses führt zu der Vermutung, dass WNT4 nicht nur ei- ne wichtige Rolle bei der Entwicklung der Müllerschen Gänge spielt, sondern auch bei der Follikulogenese von Bedeutung ist.

INHA (Inhibin-α-Untereinheit)

Ebenfalls ein Mitglied der TGF-β-Super- familie ist das Inhibin. Dieses spielt bei der weiblichen Reproduktion sowohl eine wichtige endokrine Rolle, indem es die hy- pophysäre FSH-Sekretion kontrolliert, es wirkt aber auch parakrin. Studien, die eine Assoziation zwischen einer Variante der Inhibin-α-Untereinheit (MIM#147380) und der POI untersuchten, kamen zu wi- dersprüchlichen Ergebnissen. Eine aktu- elle Metaanalyse beschreibt die Varian- te als prädisponierenden Faktor, der die Wahrscheinlichkeit für eine POI erhöht [4].

Hinweise für die Praxis und zukünftige Entwicklungen

POI und OD stellen stark heterogene- tische Krankheitsbilder dar. Den Anga- ben einer aktuellen Studie entsprechend können zurzeit 20–25% der POI-/OD-Fäl- le durch das Vorliegen einer genetischen Veränderung [26] geklärt werden. Die Erforschung der Ursachen dieses Krank- heitsbildes ist insbesondere wichtig in Hinblick auf eine frühzeitige Detektion von Risikofaktoren bei jungen Frauen mit einer familiären Vorbelastung, die ein er- höhtes Risiko für einen frühzeitigen Fer- tilitätsverlust haben.

Im Rahmen einer Stufendiagnostik sollte zunächst eine Chromosomenana- lyse durchgeführt werden. Im nächsten Schritt ist eine Prämutationsanalyse des FMR1-Gens anzuschließen. Da bei Frau- en mit einer FMR1-Prämutation ein er- höhtes Risiko für ein fragiles X-Syndrom bei Söhnen und Töchtern besteht, soll- te eine entsprechende Beratung erfolgen.

Nach unseren derzeitigen Erfahrungen ist nach einer negativen Prämutationsana- lyse des FMR1-Gens die Sequenzanalyse von SF1 und FSHR sinnvoll.

Sollten auch diese Gene unauffäl- lig sein, empfehlen wir die Analyse von BMP15 und GDF9. Mutationen in FIGLA, NOBOX und POF1B scheinen sehr selten zu sein.

Bei syndromaler POI/OD richtet sich die Diagnostik nach dem Phänotyp.

Aufgrund von Mausmodellen, ge- nomweiten Assoziationsstudien und Ar- ray-CGH-Analysen konnten viele weitere Kandidatengene identifiziert werden. So konnten Assoziationen zwischen POI und den chromosomalen Regionen 5q14.1-q15, 9q21.3 und Xp21.3 festgestellt werden [25, 35]. Array-CGH-Analysen bei OD-/POI- Frauen ergaben verschiedene potenzielle Kandidatengene, die bei der Meiose und der DNA-Reparatur involviert sind [20].

Aufgrund der Heterogenität des Krankheitsbildes ist auch eine polygene Vererbung denkbar. Neue Methoden wie das Next-Generation-Sequencing ermög- lichen die Aufklärung solcher komplexen Vererbungswege sowie die Identifizierung weiterer genetischer Faktoren für die POI/

OD.

Korrespondenzadresse

Dr. rer. nat. S. Ledig Institut für Humangenetik,  Universitätsklinikum Münster,  Westfälische Wilhelms-Universität Vesaliusweg 12–14, 48149 Münster Susanne.Ledig@ukmuenster.de Danksagung.  Diese Arbeit wurde durch die  Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) „Germ Cell  Potential“ gefördert.

Interessenkonflikt.  Der korrespondierende Autor  gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur

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Neue Risikogene für Herzinfarkt entdeckt

Die genetischen Ursachen vieler Erkrankun- gen werden häufig durch vergleichende  Gen-Analysen von Erkrankten und Gesunden  aufgespürt. Im Rahmen eines internationalen  Forschungsprojekts entdeckten Forscher aus  Europa, USA und Kanada so nun 13 neue   Gene, die zum Herzinfarkt prädisponieren.

In der Metaanalyse wurden die Er- gebnisse mehrerer Studien ausgewertet,  in welchen insgesamt das Genom von  140.000 Teilnehmern untersucht wurde. 

Ziel war die Identifizierung von DNA-Va- riationen, die häufiger bei Menschen mit  koronaren Herzerkrankungen auftreten.

Weitere Untersuchungen zu den  Funktionen der neu identifizierten Gene  könnten nun die Kenntnisse über den  biologischen Mechanismus der Krankheit  vertiefen und so zur Entwicklung neuer  Behandlungen dieser häufigen Erkrankung  beitragen. 

Literatur: Schunkert H, König IR, Kathiresan S  et al (2011) Large-scale association analysis  identifies 13 new susceptibility loci for coro- nary artery disease. Nat Genet 43(4):333-8.

Quelle: University of Leicester, UK, www.le.ac.uk