- Einleitung - Chemie
- Pharmakokinetik / Metabolismus - Absorption, Verteilung und Exkretion - Metabolismus
- Pharmakodynamik - Toxizität
- Effekte am Auge
- Thromboembolische Störungen - Kanzerogenität
- Leber
- Endometrium - Ovarien - Brust
- Andere Wirkungen - Kardiovaskuläre Effekte - Effekte auf die Knochendichte - Resistenzentwicklung
- Ausblick - Diskussion
- Literaturverzeichnis Einleitung
Tamoxifen wurde 1966 erstmalig beschrieben. Ursprünglich war es zusammen mit einer Reihe von Strukturanalogen wie Clomiphen zur Anwendung als orales Kontrazeptivum synthetisiert worden. Erste klinische Versuche mit Clomiphen zeigten jedoch, daß diese Verbindungen die Ovulation stimulierten und daher für die beabsichtigte Indikation ungeeignet waren.
Da Tamoxifen in Versuchen an Ratten die Aufnahme von Östrogen in den Uterus blockierte, bezeichnete man es als Antiöstrogen. Nachdem man die anfänglich vorgesehene Indikation fallen lassen mußte, konzentrierte sich das Interesse auf die Behandlung von Brustkrebs durch die Gabe von Antiöstrogenen.
Obwohl in den 60er und 70er Jahren viele Verbindungen in klinischen Studien der Phase l und II untersucht wurden, konnte nur Tamoxifen mit Erfolg für die Brustkrebsbehandlung entwickelt werden. Als nichtsteroidales Antiöstrogen zeigte es in Versuchstieren Antitumoreigenschaften.
Das ursprüngliche Ziel bei der Entwicklung von Arzneimitteln gegen Brustkrebs in den 70er Jahren war eine palliative Therapie für fortgeschrittenen Brustkrebs. Für diese Indikation ist die Wirksamkeit von Tamoxifen mit der von hohen Dosen an Östrogenen vergleichbar, jedoch mit wesentlich weniger Nebenwirkungen verbunden.
Diese gute Verträglichkeit sprach für eine viel versprechende adjuvante Therapie bei Brustkrebs. Eine Annahme, die durch eine Vielzahl von klinischen Studien, die die adjuvante Tamoxifen-Therapie nach einer Brustkrebsoperation mit der Gabe von Placebo verglichen, bestätigt werden konnte. Eine Übersichtsanalyse von 28 vor 1985 begonnenen klinischen Studien zeigt, daß die Aussicht an den Folgen des
Brustkrebses zu sterben, bei den behandelten Frauen um 16 % reduziert werden konnte. Der Überlebensvorteil kam 1 - 2 Jahre nach der Randomisierung zum Tragen und war bei Frauen ab 50 Jahren besonders ausgeprägt. Diese Senkung der Mortalitätsrate hielt bei den älteren Frauen auch in den Beobachtungsjahren an, die der 1- bis 2jährigen Tamoxifen-Behandlung folgten. Am ausgeprägtesten waren die positiven Effekte von Tamoxifen bei den postmenopausalen Frauen mit östrogen- rezeptorpositiven Tumoren. Einige Studien weisen aber auch auf eine Verlängerung der beschwerdefreien Überlebenszeit bei prämenopausalen Frauen und bei Frauen mit östrogen-rezeptornegativen Erkrankungen hin.
Auch zeigen die in dieser Zeit gesammelten Erfahrungen, daß eine Langzeitanwendung von Tamoxifen (über 2 Jahre) das Wiederkehren von Mammakarzinomen mit und ohne Knotenbildung verhindern kann. Daher stellt Tamoxifen in vielen Fällen mit östrogenabhängigem metastasierendem Brustkrebs, vor allem bei postmenopausalen Frauen, aber auch bei prämenopausalen Frauen heute noch in allen Brustkrebsstadien die hormoneile Behandlung der 1.Wahl dar.
Bis heute sind in Deutschland die adjuvante Therapie nach chirurgischen Eingriffen sowie die palliative Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms die einzigen anerkannten Indikationen für Tamoxifen.
Mittlerweile liegen über 6 Millionen Frauenjahre (Stand 1995) an Erfahrung in der Brustkrebsbehandlung mit Tamoxifen vor. In dieser Zeit haben sich seine Verträglichkeit und seine geringen akuten Nebenwirkungen bestätigt. Berichte über schwerwiegende Nebenwirkungen sind selten und eine Therapiedauer von 5 Jahren ist nicht unüblich. Daher wird mittlerweile auch die Anwendung bei benignen gynäkologischen Beschwerden diskutiert.
Nachdem zuerst Tierversuche, später auch die klinischen Studien zur adjuvanten Therapie darauf hinwiesen, daß Tamoxifen eine mögliche systemische Behandlung gegen kontralateralen Brustkrebs darstellen könnte, lag es nahe, eine prophylaktische Anwendung dieses klinisch bereits extensiv untersuchten Antiöstrogens anzustreben.
Die Pharmakologie von Tamoxifen ist jedoch komplex und ein wichtiger Aspekt ist seine Zielortspezifität. Tamoxifen stellt nämlich kein reines, sondern nur ein partielles Antiöstrogen dar. Es kann in der Brust (wahrscheinlich mittels seiner antiöstrogenen Eigenschaften) als Antitumorsubstanz wirken, während es gleichzeitig an einigen physiologischen Stellen wie den Knochen, der Leber oder dem Endometrium deutliche östrogenagonistische Eigenschaften aufweist.
Die durch Labordaten und mittlerweile auch durch klinische Studien erhaltenen Hinweise belegen, daß Tamoxifen die Knochendichte nach der Postmenopause aufrecht erhalten und damit einer Osteoporose vorbeugen kann. Ferner senkt Tamoxifen in postmenopausalen Frauen die Lipoproteine geringer Dichte und trägt damit zu einer Abnahme von Myokardinfarkten bei.
Insgesamt stellen diese Ergebnisse die wissenschaftliche Grundlage für die Durchführung von randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien zur Brustkrebsprophylaxe dar.
Zur Zeit laufen in drei Ländern groß angelegte klinische Studien (mit Patientenzahlen von über 10.000) zur Brustkrebsprophylaxe an Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko.
Die Frauen erhalten dabei entweder Tamoxifen (20 mg pro Tag) oder Placebo. Die erste dieser Studien wurde in Großbritannien bereits 1986 im Royal Marsden Hospital begonnen und sollte anfänglich 2000 Patientinnen umfassen. Da nach 5 Jahren (Juni 1993) die Compliance im Tamoxifen-Arm noch über 70 % lag und das
Sicherheitsmonitoring nicht dagegen sprach, wurde im Juli 1993 von der englischen Gesundheitsbehörde (Department of Health) die Zustimmung erteilt, weitere 15.000 Patientinnen zu rekrutieren. Die zweite Studie, die durch das National Cancer Institute finanziert wird, wurde 1992 in Nordamerika begonnen und sieht eine Patientenzahl von 16.000 vor. Die dritte Prophylaxestudie, die 20.000 Patientinnen plant, wurde in Italien vom Europäischen Institut für Onkologie und dem Krebsinstitut in Mailand ebenfalls 1992 veranlaßt.
Die Einschlußkriterien bei den drei Studien variieren hinsichtlich der Beurteilung des Brustkrebsrisikos. Ebenso bestehen Unterschiede bezüglich des Mindestalters der Patientinnen. So rekrutieren die USA- und GB-Studie Frauen ab 35 Jahren, während in die italienische Studie nur Frauen ab 45 Jahren mit einer Hysterektomie eingeschlossen werden. Damit werden in dieser Studie die Risiken einer Schwangerschaft und eines Endometriumkarzinoms ausgeschlossen. Auch im Hinblick auf die Dauer der Prophylaxebehandlung gibt es Abweichungen. In der USA-Studie ist eine Behandlungsdauer von 8 Jahren festgelegt, während die beiden anderen Studien nur eine Therapie über 5 Jahre vorsehen.
Mit diesen drei klinischen Studien wird erstmalig eine Therapie zur Brustkrebsprophylaxe untersucht und bewertet. Obwohl die Mehrzahl der Patientinnen keinen Brustkrebs bekommen wird, werden sie dennoch Nebenwirkungen durch Tamoxifen hinnehmen müssen. Diese Tatsache, vor allem im Hinblick auf eine mögliche chronische Toxizität, ist der Hauptkritikpunkt an diesen Studien und hat Tamoxifen in die Diskussion gebracht. Weitere Nahrung erhielt die Diskussion durch positive Befunde in Untersuchungen an hepatischen Testsystemen, die Anlaß zu einem begründeten Verdacht eines genotoxischen/ mutagenen Potentials von Tamoxifen geben. Dies war einer der Gründe warum in Deutschland vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (früher:
Bundesgesundheitsamt) ein Stufenplanverfahren eingeleitet wurde.
Die Bedenken gegen die Prophylaxestudien, bei denen auch gesunde Frauen mit Tamoxifen behandelt werden, richten sich also hauptsächlich gegen die Langzeitrisiken der Substanz, die für diese Art der Behandlung noch nicht geklärt sind. Dabei stehen die mögliche Entstehung von Endometrium- und Leberkarzinomen sowie die Resistenzentwicklung im Vordergrund.
Die nachfolgende Arbeit hat zum Ziel, das Nebenwirkungs- und Toxizitätsrisiko unter Berücksichtigung einer prophylaktischen Langzeitanwendung darzustellen und zu bewerten.
Vorausschickend kann zum jetzigen Zeitpunkt schon gesagt werden, daß Tamoxifen keine harmlose Prophylaxe darstellt. Andererseits ist Brustkrebs keine harmlose Erkrankung. Brustkrebs stellt für die betroffenen Frauen nicht nur eine große körperliche, sondern insbesondere eine sehr starke seelische Belastung dar.
Diskussion
Obwohl es die Substanz Tamoxifen schon seit 30 Jahren gibt, zeigen die Ausführungen, daß immer noch nicht alle Zusammenhänge und Wirkungsweisen umfassend bekannt sind. Dies läßt sich dadurch erklären, daß zu der Zeit, als Tamoxifen eingeführt wurde, groß angelegte prospektive Studien noch nicht Stand des Wissens waren. Ferner waren die Nebenwirkungen nur im Hinblick auf das damalige Anwendungsgebiet gesammelt worden, so daß für viele der jetzt interessant gewordenen Nebenwirkungen die Auswertung retrospektiv erfolgen mußte.
Die in der Literatur beschriebenen Ergebnisse sind vielfach widersprüchlich. Für jede der aufgestellten Thesen finden sich Literaturstellen als Beleg. Da die meisten der Veröffentlichungen bereits Interpretationen der gefundenen Daten und Befunde sind, ist es schwer, sich ein eigenes Bild zu machen und die dargestellten Ergebnisse abschließend zu bewerten.
Abgesehen von den Wirkungen am Auge sind die meisten der schwerwiegenderen Nebenwirkungen, wie thromboembolische Störungen und Endometriumkrebs, auf die partiellen östrogenen Eigenschaften von Tamoxifen zurückzuführen. Auf der anderen Seite bieten diese Eigenschaften auch Vorteile, da sie zu einem verminderten Risiko von Herzerkrankungen und Osteoporose beitragen können.
Bei einem bereits bestehenden Tumor sind diese Nebenwirkungen im Rahmen einer Nutzen-Risiko-Abwägung vertretbar.
Wie die Situation für die Prävention von Brustkrebs aussieht, bei der gesunde Frauen 20 mg Tamoxifen/Tag über 5 Jahre einnehmen, ist immer noch unklar, da die genaue Langzeittoxizität von Tamoxifen noch unbekannt ist.
Die Augentoxizität und die thromboembolischen Störungen können bei einer Langzeitbehandlung die Gründe für einen Therapieabbruch sein. Ferner kann bei der Langzeitanwendung das Risiko eines durch Tamoxifen-bedingten Endometriumkrebses zu einer Verschiebung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses führen, da fast alle epidemiologischen Studien auf ein mit der Dauer der Anwendung steigendes Risiko hinweisen. Selbst wenn die betroffenen Patientinnen leicht durch Ultrasonographie identifiziert werden können, bleibt die Ungewißheit im Hinblick auf die Malignität und damit die Prognose des entstehenden Krebses.
Am größten sind die Unsicherheiten hinsichtlich des Risikos von Leberkrebs. Dies liegt zum einen daran, daß die Hinweise auf Leberkrebs fast ausschließlich auf Ergebnissen aus Tierversuchen an der Ratte basieren, deren Übertragbarkeit noch diskutiert wird. Während einige Autoren die Ergebnisse für mahnende Hinweise auf eine leberkanzerogene Wirkung auch beim Menschen halten, glauben andere an eine speziestypische Erscheinung. Die Untersuchungen der letzten Jahre konnten in mehreren Versuchstierspezies (Ratte, Maus, Hamster) DNA-Addukte mit Tamoxifen nachweisen. Eine Promotion zum Tumor war nicht nur mit Tamoxifen selbst, sondern auch durch andere Substanzen möglich. Zudem hat sich die Ratte bezüglich Metabolismus und östrogenen/ antiöstrogenen Effekten als dem Menschen am ähnlichsten erwiesen. Daher steht meiner Meinung nach die östrogenagonistische, speziestypische Erklärung auf wackeligen Füßen.
Zum anderen sind die Unsicherheiten dadurch bedingt, daß Leberkrebs eine sehr seltene Erkrankung in der Bevölkerung darstellt. Nur 5 von 100.000 Individuen erkranken daran, während beispielsweise Brustkrebs bei ca. 100 von 100.000 Individuen der Bevölkerung vorkommt. Aus diesem Grunde ist eine Zunahme von Leberkrebs sehr schwer nachzuweisen. Selbst ein zehnfacher Anstieg könnte in klinischen Studien aufgrund der vergleichbar kleinen Patientenzahl statistisch unbemerkt bleiben.
Die beiden bekannten Fälle von Leberkrebs in Tamoxifen-behandelten Frauen können daher entweder per Zufall in der Tamoxifen-Gruppe aufgetreten sein oder alternativ ein vierfach höheres Leberkrebsrisiko offenbaren. Aufgrund der kleinen Fallzahl ist dieses relative Risiko jedoch weit von einer statistisch gesicherten Aussage entfernt.
Alternative Substanzen zur Brustkrebsprophylaxe sind in naher Zukunft nicht in Sicht.
Alle möglichen Alternativen befinden sich noch in der klinischen Erprobung, so daß
es noch Jahre dauern kann, bis diese Substanzen zur Verfügung stehen. Die anderen, neben Tamoxifen zur Behandlung des Mammakarzinoms zugelassenen Substanzen, werden schon jetzt nur in der Second-line-Therapie, d.h. nach Versagen des Tamoxifens eingesetzt. Bei diesen Arzneimitteln bestehen daher ebenfalls keine Chancen auf eine vorbeugende Anwendung. Da Brustkrebs, wie schon in der Einleitung erwähnt, alles andere als eine harmlose Erkrankung darstellt, sind die Präventionsstudien mit Tamoxifen zur Zeit die einzige Chance für die betroffenen Frauen.
Es ist daher zu hoffen, daß die drei laufenden Präventionsstudien so gut geplant wurden, daß in einem sorgfältigen Monitoring alle möglichen auftretenden Effekte erfaßt werden und eine umfassende Kontrolle der Risikoparameter während und nach Abschluß der Studien erfolgt. Dann besteht die Möglichkeit, daß aus ihren Ergebnissen eine statistisch signifikante und gesicherte Aussage über die Wirksamkeit sowie die möglichen Langzeitrisiken resultiert.
Es liegen verschiedene Modellrechnungen über die Notwendigkeit bzw.
Unwirksamkeit einer Tamoxifenprophylaxe vor, die alle auf der Annahme basieren, daß jede Frau ab ca. 40 Jahren eine solche Behandlung erhält. Entsprechend der Inzidenz des Mammakarzinoms in der weiblichen Bevölkerung würden danach 97 % bzw. 99,9 % der Frauen nur das Risiko von Nebenwirkungen tragen, ohne einen Nutzen von der Behandlung zu haben.
Alle drei Präventionsstudien schließen jedoch nur Frauen mit einem mindestens vierfach erhöhten Brustkrebsrisiko ein. Für dieses ausgewählte Patientenkollektiv, bei dem die Inzidenz des Mammakarzinoms wesentlich höher liegt als für die weibliche Gesamtbevölkerung, reduzieren sich die oben genannten Prozentzahlen deutlich, wenn man davon ausgeht, daß eine Tamoxifenbehandlung die Inzidenz eines Mammakarzinoms um ein Drittel senken kann.
Umfragen über die Akzeptanz von onkologischen Behandlungsmaßnahmen haben ergeben, daß sogar nebenwirkungsreiche Behandlungen von über 50 % der Patienten akzeptiert werden, selbst wenn sie nur eine 1%ige Heilungschance bieten.
Dieselbe Behandlung würde noch von über 40 % der Patienten akzeptiert werden, auch wenn sie nur eine Lebensverlängerung um drei Monate oder eine Milderung der Symptome um 1 % ermöglichte. Bezüglich der Bereitschaft onkologisch ausgebildeter Ärzte lagen die Zahlen wesentlich niedriger, nämlich nur bei 20 % bzw.
10 % und 7 %. Umgekehrt wurde die vorgeschlagene Therapie von etwa der Hälfte der Patienten aufgrund subjektiver Bedenken nicht akzeptiert, auch wenn sie relativ nebenwirkungsarm war. Diese Umfrage zeigt, daß der Patient in dieser Situation vollständig und für ihn verständlich über alle positiven und vor allem negativen Wirkungen informiert werden muß, damit er sich frei und bewußt entscheiden kann.
Was die drei Präventionsstudien anbelangt, so wurde bereits erwähnt, daß die Auswahl der Patientinnen unter Berücksichtigung bestehender risikoverstärkender Vorerkrankungen sowie des ermittelten Brustkrebsrisikos eingeschränkt wurde.
Im Interesse der Frauen bleibt zu wünschen, daß die obigen Ausführungen berücksichtigt wurden und sie vorher sorgfältig über alle möglichen Risiken und positiven Wirkungen informiert wurden und daher eine überlegte und überzeugte Entscheidung über die Teilnahme an den Präventionsstudien getroffen haben.
