Archiv "Substitutionstherapie nach Operationen an Schilddrüse und Nebenschilddrüsen" (26.11.2010)

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ÜBERSICHTSARBEIT

Substitutionstherapie nach Operationen an Schilddrüse und Nebenschilddrüsen

Andreas Schäffler

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Hypothyreose und Hypokalzämie sind nach Schilddrüsenoperationen besonders häufig. Die fachge- rechte Hormonsubstitutions-Therapie für Schilddrüse und Nebenschilddrüse scheitert oftmals an einer konsequen- ten und praxisorientierten Umsetzung. Ziel dieser Über- sichtsarbeit ist es, fachübergreifend für die Disziplinen Chirurgie, Allgemeinmedizin, Innere Medizin und Endokri- nologie praxisorientierte Empfehlungen zu geben.

Methoden: Selektive Auswertung von wissenschaftlichen Publikationen und Review-Artikeln aus der medizinischen Datenbank PubMed sowie der Empfehlungen einzelner Fachgesellschaften wie Endocrine Society (USA), DGE (Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie), ATA (American Thyroid Association) und ETA (European Thyroid Associati- on). Die Suche erfolgte im Zeitraum der Jahre 1980 bis 2010.

Ergebnisse: Bei der L-Thyroxin-Substitutionstherapie sind folgende Fragen besonders relevant: Auswahl des Präpa- rates (nur T4 oder T4/T3), Kombination mit Jodid (ja/nein), Definition von TSH-Zielbereichen (insbesondere postoperativ nach Schilddrüsen-Malignomen), Bedeutung und Um- fang von Restgewebe nach Struma-Operation, Grunder- krankungen und Medikamenten-Interaktionen. Für den postoperativen Hypoparathyreoidismus sind folgende Fra- gen essenziell: Auswahl des richtigen Calcium- und Vita- min-D-Derivates, Definition von therapeutischen Zielen, Therapie einer Hyperkalziurie und einer Hyperphosphat - ämie, Option einer rekombinanten Parathormon-Therapie.

Schlussfolgerung: Die richtige Präparateauswahl und die Kenntnis der genauen Pharmakokinetiken sowie der mit Metabolismus und Absorption interagierenden Erkrankun- gen und Medikamente sind essenziell für eine effektive Therapie.

►Zitierweise

Schäffler A: Hormone replacement after thyroid and parathyroid surgery. Dtsch Arztebl Int 2010; 107(47):

827–34. DOI: 10.3238/arztebl.2010.0827

D

ie Substitutionstherapie nach Operationen an Schilddrüse und Nebenschilddrüsen stellt eine häufige klinische Anforderung dar. Die Einleitung einer Substitutionstherapie verläuft nicht immer unproble- matisch (e1), da diese an der Schnittstelle zwischen sta- tionärer (Operation) und ambulanter (Nachbetreuung) Versorgung stattfindet und von unterschiedlichen Fach- disziplinen (Chirurgie, Innere Medizin, Allgemeinme- dizin) entweder eingeleitet oder fortgeführt wird. Eine permanente Hypothyreose tritt nicht nur nach totaler oder subtotaler Thyreoidektomie auf, sondern auch in 11 bis 28 Prozent der Fälle nach Hemithyreoidektomie (e2–e4). Risikofaktoren hierfür sind positive TPO-An- tikörper, hochnormale präoperative TSH-Werte, histo- logische Sicherung einer Thyreoiditis, nicht aber Alter, Geschlecht, Familienanamnese oder Resektionsge- wicht (e1, e4). Auch präoperativ euthyreote Patienten benötigen je nach Ausmaß eines elektiven Eingriffs selbst bei zeitnaher Körpergewichts-adaptierter Substi- tution in 17 (Hemithyreoidektomie) bis 42 Prozent (subtotale Thyreoidektomie) der Fälle postoperative Dosismodifikationen (e1, 1).

Zielsetzung

Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, fachübergreifend für die Disziplinen Chirurgie, Allgemeinmedizin, Innere Medizin und Endokrinologie, praxisorientierte Emp- fehlungen für die Substitutionstherapie zu geben.

Methodik

Die Empfehlungen beruhen auf der selektiven Auswer- tung von wissenschaftlichen Publikationen und Re- view-Artikeln aus der medizinischen Datenbank Pub- Med sowie auf Empfehlungen einzelner Fachgesell- schaften wie Endocrine Society (USA), DGE (Deut- sche Gesellschaft für Endokrinologie), ATA (American Thyroid Association) und ETA (European Thyroid As- sociation).

Prinzipien der Hormonsubstitution bei der primären Hypothyreose

Physiologie und klinisch-chemische Vorbemerkungen

Für das physiologische Verständnis der Empfehlungen zur Hormonsubstitution (2) sei auf die Hierarchie und Funktionsweise der thyreotropen Achse verwiesen, die in der Grafik dargestellt ist. Die Qualität der Substituti- onstherapie mit Schilddrüsenhormonen steht und fällt mit der Durchführung der klinisch-chemischen Bestim-

Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I, Universität Regensburg:

Prof. Dr. med. Schäffler

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mung von TSH sowie im Einzelfall von fT4 und fT3.

Die Tabelle 1 liefert eine Interpretationshilfe für unter- schiedliche Hormonkonstellationen. Hinsichtlich der TSH-Bestimmung sollten, wie in Deutschland flächen- deckend üblich, ausschließlich moderne Assays der dritten und vierten Generation (e5) mit einer analyti- schen Sensitivität von < 0,01 mIU/L verwendet werden. Für TSH und die freien Schilddrüsenhormone sind entsprechende Normbereiche und Einheiten zu beach- ten (3).

Pharmakokinetik von Schilddrüsenhormonen Die Kenntnis der pharmakokinetischen Daten (4) ist für die Therapieplanung hilfreich. T4 wird zu 80 Pro- zent resorbiert und erreicht zwei bis vier Stunden nach oraler Einnahme die Spitzenspiegel. Anstiege der Serumkonzentrationen um 20 bis 40 Prozent sind die Folge. T4 hat eine lange Halbwertszeit von 190 Stunden. Eine fettreiche Mahlzeit reduziert die Re-

sorption um 40 Prozent (e6), allein der Genuss von Kaffee reduziert die Resorption um 27 bis 36 Prozent (e7). Daher müssen Schilddrüsenhormone nüchtern mit Wasser 30 bis 60 Minuten vor dem Frühstück ein- genommen werden (e6). Die Resorption von T3 be- trägt 90 Prozent, hier werden ein bis zwei Stunden nach oraler Einnahme die Spitzenspiegel erreicht.

Anstiege der Serumkonzentration von 250 bis 600 Prozent sind möglich. T3 hat eine kurze Halb- wertszeit von nur 19 Stunden.

L-Thyroxin-Bedarf

Für die Abschätzung des Substitutionsbedarfes (2, 4) an L-Thyroxin bei postoperativen Hypothyreosen ist es von Bedeutung, den physiologischen Bedarf zu kennen. Einflussfaktoren (2) sind vor allem Lebensal- ter, Körpergewicht, Schwangerschaft, Medikamente und Erkrankungen, welche den L-Thyroxinbedarf steigern oder die Resorption beeinflussen (e8). Tabel- le 2 fasst den physiologischen Bedarf an L-Thyroxin pro Kilogramm Körpergewicht zusammen. Generell korreliert der T4-Bedarf besser mit der „lean body mass“ (fettgewebefreie Körpermasse) als mit dem Gesamt-Körpergewicht (e9). Die interindividuelle Breite für den T4-Bedarf ist ausgeprägt. Tabelle 4 fasst die Erkrankungen und Medikamente zusammen, welche mit einem erhöhten L-Thyroxin-Bedarf ein- hergehen.

L-Thyroxin-Substitution

Aus den oben genannten physiologischen, pharmakokinetischen und klinisch-chemischen Daten lassen sich zehn Tipps für die Praxis (2, 5–8) herleiten:

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Hinsichtlich der Häufigkeit von TSH-Kontrol- len bei Neueinstellung oder sich ändernden Ge- gebenheiten werden Intervalle von vier bis sechs Wochen nach einer erfolgten Dosismodifikation empfohlen. Bei benignen Schilddrüsenerkran- kungen liegt der TSH-Zielbereich bei 1 bis 2 mU/L (2, 8).

●

Die Blutentnahme für fT4 sollte am frühen Vor- mittag vor der Einnahme von L-Thyroxin erfol-

●

gen.Die Bestimmung von fT3 zur Kontrolle der Sub-

stitution ist im Allgemeinen nicht erforderlich (kann allerdings im Einzelfall, zum Beispiel beim Schilddrüsen-Karzinom, eine sinnvolle Er- gänzung für die Erkennung einer T3-Hyperthy- reose sein).

●

Die orale Einnahme erfolgt morgens, nüchtern, 30 bis 60 Minuten vor dem Frühstück mit Was- ser. Die Standard-Dosierung beträgt 1,5 µg/kgKG L-Thyroxin. Eine „vergessene“ Tab- lette in der Substitution ist vernachlässigbar, es sollte keine „Ersatz-Einnahme“ am Folgetag stattfinden (2, 8).

●

Die Gabe von T3 in der Substitutionstherapie ist unphysiologisch, schlechter verträglich und kann nicht routinemäßig empfohlen werden. Die Mono-Dejodierung von T4 erfolgt normalerwei- GRAFIK

Hierarchie und Funktionsweise der thyreotropen Achse. Das hypothalamische Releasing-Hor- mon TRH (thyreotropin releasing hormone) stimuliert die Freisetzung von TSH (thyroid-stimu- lating hormone) aus dem Hypophysenvorderlappen. TSH reguliert die Synthese und Freiset- zung der Schilddrüsenhormone T4 (etwa 100 µg/Tag) und T3 (etwa 10 µg/Tag). Diese Regu- lation erfolgt auf der Basis einer negativen Rückkopplung von T4/T3 auf TSH und TRH. T4 und T3 sind nahezu vollständig an ihre Bindungsproteine TBG (Thyroxin-bindendes Globulin), TBA (Thyroxin-bindendes Albumin) und TBPA (Thyroxin-bindendes Prä-Albumin) gebunden.

Die freien Hormone fT4 und fT3 liegen nur zu einem Anteil von 0,1 % beziehungsweise 1 % vor. Durch Konversion von fT4 in den peripheren Geweben mittels Dejodinasen entsteht fT3 als biologisch aktiveres Hormon, zu einem kleinen Anteil wird dabei inaktives rT3 (reverse T3) erzeugt. Wichtig für die Steuerung der Therapie ist die Kenntnis der Halbwertszeit (HWZ), welche für T4 circa 190 h und für T3 etwa 19 h beträgt.

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se bedarfsgerecht in den peripheren Geweben, so dass die Einnahme von T3 (Liothyronin) nicht empfohlen wird. Insgesamt zehn randomi- sierte, doppelblinde klinische Studien (9, e10–e17) (sechs Crossover-Studien, vier Paral- lel-Gruppen-Studien) konnten zwar in Einzelfäl- len, nicht aber nach mehreren Metaanalysen (e18, 10) einen überzeugenden Nutzen einer Kombinationstherapie von T3 mit T4 hinsichtlich Wohlbefinden, kognitiver Funktion oder Lebensqualität erbringen. Im Einzelfall wird es Patienten geben, die unter einer Kombinations- therapie über ein besseres psychisches und ko- gnitives Befinden berichten und diese Therapie wünschen. Es existieren hierzu Präparate mit fi- xen T3/T4-Verhältnissen mit 10 µg oder 20 µg/100 µg T4. Ursächlich für persistierende Hy- pothyreose-Beschwerden unter L-Thyroxin- Substitution trotz normalisierter TSH-Werte sind eventuell genetische Variationen (e19–e21) in den peripheren 5´-Dejodinasen (e22–e24);

dies sind Enzyme, die bedarfsgerecht aus T4 ak- tives T3 metabolisieren (11, e25). Eine verminderte Aktivität dieser Selenoprotein-Enzyme er- klärt die verminderte Metabolisierung von T4 zu T3 und damit ein eventuelles Ansprechen auf eine kombinierte Substitutionstherapie. Allerdings gibt es hierfür keinen klinisch-chemischen Prä- diktor oder gar einen Gentest, welcher in der Routinediagnostik zur Verfügung stünde.

●

Die Bioverfügbarkeit verschiedener Handels- präparate ist entgegen der landläufigen Meinung nicht identisch (e26), so dass bei guter Verträg- lichkeit kein Wechsel erfolgen sollte. Die AUC („area under the curve“) eines Resorptionsprofi- les kann zwischen verschiedenen Präparaten so stark schwanken (e27), dass die Bioverfügbar- keit zwischen 0,8 und 1,25 variiert und damit klinisch relevant ist (e28).

●

Die Aufdosierung sollte individuell erfolgen.

Bei älteren Menschen, kardialen Begleiterkran- kungen und länger bestehender Hypothyreose sollte eine langsame Aufdosierung erfolgen (zum Beispiel Beginn mit 25 µg, wöchentliche Steigerung um 25 µg). Bei gesunden Patienten kann postoperativ schnell (spätestens nach fünf Tagen) auf die geschätzte End-Dosierung ge- gangen werden (1). Die Notwendigkeit einer postoperativen Substitutionstherapie richtet sich nach dem Volumen des Restgewebes (2). Bei einem Restgewebe von < 6 mL ist immer eine Hormonsubstitution erforderlich. Praktikabel wäre zum Beispiel ein Beginn postoperativ mit 1 µg/kgKG, gefolgt von einer TSH-Kontrolle nach vier bis sechs Wochen.

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Bei Dysphagie beziehungsweise bei enteraler Sondenernährung kann auf flüssige L-Thyroxin- Präparationen ausgewichen werden (zum Bei- spiel L-Thyroxin-Tropfen Henning; 1 Tropfen = 5 µg).

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Hinweis: sekundäre/tertiäre Hypothyreosen bei hypophysär-hypothalamisch bedingten Erkran- kungen (12) sind nicht Gegenstand dieser Über- sicht. Dennoch sei darauf hingewiesen, dass bei diesen Formen das basale TSH nicht verwertbar ist (im Normbereich oder erniedrigt trotz peri- pherer Hypothyreose) und die Therapiekontrol- le über das fT4 zu erfolgen hat.

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Fallstrick: Aus anderer Ursache schwerkranke Patienten können zusätzlich zu einer primären Hypothyreose ein NTIS („non-thyroidal illness- syndrome“) entwickeln mit niedrigen Werten für fT3 und TSH, hier erfolgt die Therapiekon- trolle ebenfalls über das fT4.

Substitution von T4, T3 oder Jodid

Im Folgenden sind die unterschiedlichen postoperativen Standard-Situationen aufgelistet. Für jede Situation ist die entsprechende Richtlinie (2, 7, 13–17) für die Substitution angegeben.

TABELLE 1

TSH und periphere Hormonkonstellationen – Interpretation fT3

normal erhöht erniedrigt normal normal erniedrigt

erhöht

fT4 normal erhöht erniedrigt normal normal erniedrigt

erhöht

TSH normal erniedrigt erhöht erhöht erniedrigt normal/

erniedrigt erhöht

Interpretation Euthyreose

manifeste Hyperthyreose manifeste Hypothyreose latente Hypothyreose latente Hyperthyreose hypophysäre/hypothalamische Hypothyreose, NTIS („non-thyroidal illness syndrome“)

Thyreotropinom, Schilddrüsen- hormonresistenz

TABELLE 2

Physiologischer Bedarf an L-Thyroxin: Faustregeln (gilt für die primäre Hypothyreose)

Alter Neugeborene Kinder 8–12 Monate Kinder 2–10 Jahre Jugendliche Erwachsene ältere Menschen Schwangere

Bedarf 10–15 μg/kg KG 8–10 μg/kg KG 4–6 μg/kg KG 2–3 μg/kg KG 1,5 μg/kg KG 1–1,2 μg/kg KG 1,8–2 μg/kg KG

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Zustand nach Operation bei Struma diffusa und Struma nodosa

●

Hypothyreose bereits unmittelbar postoperativ be- stehend oder Restvolumen < 6 mL: Kombination von L-Thyroxin (1 µg/kgKG) mit Jodid 100 bis 150 µg/Tag bei gesunden Erwachsenen beziehungsweise 200 µg in der Schwangerschaft. TSH- Kontrollen alle vier Wochen (Ziel-TSH: 1–2 mU/L).

●

Euthyreose postoperativ und Restvolumen > 6 mL:

Jodid 100 bis 150 µg/Tag bei gesunden Erwachse- nen beziehungsweise 200 µg in der Schwanger- schaft. TSH-Kontrollen alle vier bis sechs Wochen (Ziel-TSH: 1–2 mU/L).

Hinweis: Die Angabe „Restgewebe > beziehungsweise < 6 mL“ ist eine Faustregel für die Praxis. Na- türlich spielen Funktionalität (Echomuster), Alter und Gewicht eine wichtige Rolle.

Zustand nach Operation bei Autoimmunthyreopathien (M. Basedow, Hashimoto-Thyreoiditis)

L-Thyroxin-Substitution ohne Iodid. TSH-Kontrollen alle vier bis sechs Wochen (Ziel-TSH: 1–2 mU/L).

Zustand nach totaler Thyreoidektomie bei benigner Erkrankung, medullärem SD-Karzinom und anaplastischem SD-Karzinom L-Thyroxin-Substitution ohne Jodid. TSH-Kontrollen alle vier bis sechs Wochen (Ziel-TSH: 1–2 mU/L).

Zustand nach totaler Thyreoidektomie bei papillärem und folli- kulärem SD-Karzinom (2, 13–16)

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Kurzfristig geplante, ablative Radiojod-Therapie: keine Therapie (endogene TSH-Stimulation gewünscht).

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Mittelfristig geplante, ablative Radiojod-Therapie:

T3-Substitution (zum Beispiel Thybon^R, 3 x 20 µg) für die Überbrückung bis zur Radiojod-Therapie (kürzere Halbwertszeit verkürzt die Phase der endo- genen TSH-Stimulation).

TSH-Zielbereich postoperativ bei differenziertem Schilddrüsen-Karzinom Die TSH-Zielbereiche (13) hängen vom Risiko-Stadi- um, vom zeitlichen Abstand der Erkrankung zur Diag- nose sowie von der Persistenz der Erkrankung ab. Kas- ten 1 fasst (modifiziert nach den ATA und ETA-Guide- lines) die TSH-Zielbereiche zusammen (2, 13–16).

TABELLE 3

Erkrankungen/Zustände und Medikamente mit erhöhtem L-Thyroxin Bedarf

*¹ Der Bedarf kann bis zu 30 % erhöht sein

*² TBG, Thyroxin-bindendes Globulin Erkrankung/Zustand

Malabsorption Kurzdarmsyndrom Sprue

chronisch atrophische Gastritits*¹ Helicobacter pylori-Infektion*¹ Schwangerschaft

Medikamente Phenytoin Carbamazepin Rifampicin Dexamethason Propranolol Zytokine Amiodaron

Protonenpumpeminhibitoren H2-Blocker

Antazida Cholestyramin Eisensulfat Östrogene

Mechanismus des erhöhten L-Thyroxin-Bedarfs verminderte Resorption

verminderte Resorption verminderte Resorption

erhöhter Magen-pH-Wert, verminderte Löslichkeit vermehrte NH3-Bildung

erhöhtes TBG*², gestörte Dejodierung, erhöhte renale Jod-Clearance Mechanismus des erhöhten L-Thyroxin-Bedarfs

T4-Verdrängung aus der TBG-Bindung, erhöhte T4-Clearance in der Leber T4-Verdrängung aus der TBG-Bindung, erhöhte T4-Clearance in der Leber T4-Verdrängung aus der TBG-Bindung, erhöhte T4-Clearance in der Leber Hemmung der 5´-Dejodinase

Hemmung der 5´-Dejodinase Hemmung der 5´-Dejodinase Konversionshemmung

verminderte Resorption, da T4 nur in saurem Milieu optimal löslich verminderte Resorption, da T4 nur in saurem Milieu optimal löslich verminderte Resorption, da T4 nur in saurem Milieu optimal löslich direkte Hemmung der intestinalen Resorption

direkte Hemmung der intestinalen Resorption Anstieg der TBG

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Die Frage nach L-Thyroxin-Allergie oder Unverträglichkeit

Gegen L-Thyroxin als Hormon existiert keine Allergie.

Im Rahmen von Autoimmunerkrankungen ist eine An- tikörperbildung gegen T4 (e29) selten beschrieben (keine Routinediagnostik). Diese Antikörper bewirken keine klinische Symptomatik, sondern allenfalls eine Störung der Testdiagnostik beziehungsweise des Re- gelkreises oder führen zu einem höheren Dosisbedarf.

Allerdings existieren Allergien und Unverträglichkei- ten gegen diverse Begleitstoffe (Galenik) der L-Thyro- xin-Präparate, so dass ein Austausch des Präparates sinnvoll sein kann. Für diesen kann eine systematische Orientierung an den Begleitstoffen erfolgen, deren Komposition erheblich zwischen unterschiedlichen Präparaten variiert. Kasten 2 dient als Orientierungs- hilfe für einen systematischen Austausch und basiert auf den Angaben der Fachinformationen (Rote Liste, 2009). In seltenen Fällen wird eine allergologisch-der- matologische Diagnostik erforderlich. Generell emp- fiehlt sich bei dem Verdacht auf eine Unverträglichkeit zuerst eine Trennung der L-Thyroxin- von der Jodid- Supplementierung und der zeitlich befristete (diagnos- tisch genutzte) Verzicht auf eine Jodid-Gabe, da Jodid (enthalten in vielen Kombinationspräparaten) wesent- lich häufiger Unverträglichkeiten auslösen kann. Des Weiteren sei an die Laktose-Intoleranz (Anamnese) er- innert, welche Beschwerden (Meteorismus, Flatulenz, abdominelle krampfartige Schmerzen) auslösen kann.

Postoperativer Hypoparathyreoidismus Häufigkeit und Risikofaktoren

Diese Übersicht beschränkt sich auf den postoperativen Hypoparathyreoidismus (18, 19) infolge Opera- tionen an Hals (zum Beispiel „neck dissection“), Schilddrüse und Nebenschilddrüsen. Die Definition des postoperativen Hypoparathyreoidismus be- schreibt die Insuffizienz der verbliebenen Parathor- mon-Sekretion, sechs Monate nach Operation eine Normokalzämie aufrechtzuerhalten. Die Häufigkeit eines postoperativen Hypoparathyreoidismus beträgt generell etwa 0,5 bis 6,6 Prozent nach totaler Thyreo- idektomie, wobei in erfahrenen Zentren mit endokri- ner Chirurgie über niedrigere Inzidenzen von 0,9 bis 1,6 Prozent berichtet wird (e30–e33). Die Inzidenz eines transienten Hypoparathyreoidismus nach Schild- drüsen-Karzinom-Operation (e34) liegt deutlich hö- her und hängt vom Zeitpunkt der Durchführung einer Lymphknoten-Dissektion des zentralen Komparti- mentes ab (initiale Dissektion versus Dissektion bei Re-Operation: 23,6 versus 41,8 Prozent). Die Risiko- faktoren (e33) für einen postoperativen Hypoparathy- reoidismus sind: Erfahrung des Chirurgen, Ausmaß der Operation, Lymphknoten-Dissektion, Tumor-Ope- ration, retrosternale Struma, Morbus Basedow, Rezi- div-Eingriff, Parathyreoidektomie bei primärem Hy- perparathyreoidismus („hungry bone syndrome“), vorbestehende Vitamin-D-Defizienz und fehlende Identifikation aller vier Nebenschilddrüsen intraope- rativ.

Diagnostik

Wenn die Operation länger zurückliegt, sollten folgende Parameter bestimmt werden: Serum-Calcium und Serum-Albumin (Korrektur nach der Payne-Formel bei Hypoalbuminämie), ionisiertes Calcium, Magnesium, Kreatinin, Phosphat, Parathormon, 25-OH-Cholecalci- ferol. Tritt die symptomatische Hypokalzämie kurz nach der Operation auf, ist die Differenzialdiagnose meist leicht.

Calcium-Korrektur-Formel nach Payne (e35):

korrigiertes Calcium (mmol/L) = gemessenes Calcium (mmol/L) – (0,025 × Albumin [g/L]) + 1

Therapie

Die Therapieziele (18–20) umfassen: Beschwerde - freiheit (Parästhesien, Muskelkrämpfe, Krampfan - fälle, Stridor, kognitive Funktion, normale QT-Zeit im EKG), Serum-Calcium am unteren Normbe reich (2,0 – 2,1 mmol/L), Calcium-Phosphat-Produkt < 5 mmol/L (Verhinderung von Calcium-Phosphat-Präzi- pitationen in Auge/Linse, Niere, Basalganglien), Re- duktion der Hyperkalziurie (24h-Sammelurin-Calci- um-Ausscheidung < 300 mg) zur Vermeidung nieren- toxischer Effekte sowie der Nephrolithiasis. Nach er- folgter Einstellung sollten zweimal jährlich Serum- Calcium, Serum-Phosphat, Serum-Kreatinin und Urin-Calcium kontrolliert werden, einmal jährlich ist eine augenärztliche Untersuchung zur Frühdiagnostik einer Katarakt empfohlen (18). Die therapeutischen Prinzipien (18, 19) umfassen die orale Calcium-Sup- plementierung (im Notfall die intravenöse Calciumga-

KASTEN 1

TSH-Zielbereiche

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ATA/ETA Guidelines Differenziertes SD-Karzinom – Persistierende Erkrankung:

TSH-Suppression < 0.1 mU/l

– Kurative Situation, aber high risk-Situation:

TSH-Suppression 0.1-0.5 mU/l für 5 Jahre (je nach Empfehlung 3–5 oder 5–10 Jahre)

– Kurative Situation, aber low risk-Situation:

Hormonersatztherapie mit TSH im unteren NB von 0,3–1 mU/l – Kurative Situation, mit very low risk-Situation:

Keine TSH-Suppression. Hormonersatztherapie mit TSH im NB von 1–2 mU/l – Okkultes papilläres Mikro-Karzinom (pT1a, pNO, pMO):

Keine TSH-Suppression. Hormonersatztherapie mit TSH im NB von 1–2 mU/l

Very low risk: unifokal, T1 (< 1 cm), NO, MO, keine Kapselüberschreitung Low risk: T1 (> 1 cm), NO, MO, oder T2, NO, MO, oder multifokales T1, NO, MO High risk: jedes T3, jedes T4, jedes T mit N1, oder jedes M1

NB: Normbereich

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be) sowie die orale Gabe von Vitamin-D-Derivaten.

Für spezielle Indikationen können Phosphat-Binder (therapieresistente Hyperphosphatämie) und Thiazid- Diuretika (therapieresistente Hyperkalziurie) verwendet werden.

Calcium-Supplementierung

Für die orale Calcium-Supplementierung (18) sind vor allem die Calcium-Salze Calciumkarbonat und Calci- umzitrat anzuwenden (20–22). Die Dosierung beträgt 500 bis 1500 mg elementares Calcium. Die Resorption von Calciumkarbonat ist am effektivsten bei saurem Magen-pH-Wert. Bei Achlorhydrie oder bei Patienten unter einer säuresuppressiven Therapie ist Calcium -

zitrat vorzuziehen. Für die intravenöse Notfalltherapie (18) steht Calcium-Gluconat als 10%ige Lösung zur Verfügung (10 mL der 10%igen Lösung enthalten 2,25 mmol Calcium oder 90 mg Calcium-Ionen). Intravenös appliziertes Calcium wirkt beim Hypoparathyreoidis- mus nur zwei bis drei Stunden (Perfusor: 1 bis 3 mg Calcium-Gluconat/kgKG/h in 5-%-Glucose oder 10 Ampullen 10%iges Calcium-Gluconat in 500 mL Glu- kose-5-% über 12 Stunden via Infusomat).

Therapie mit Vitamin-D-Präparaten

Die Gabe von Vitamin-D-Präparaten ist die wichtigste Säule der Therapie (18) des postoperativen Hypopara- thyreoidismus und in der Regel in Ergänzung zur Calci- KASTEN 2

Hilfs-Tabelle für den Austausch von L-Thyroxin-Präparaten

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^Berlthyrox

– Calciumhydrogenphosphat – Zellulose

– Karboxymethylstärke – Dextrin

– Langkettige Partialglyceride

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Euthyrox – Maisstärke – Croscarmellose – Gelatine – Lactose

– Magnesiumstearat

●

L-Thyroxin Henning – Maisstärke – Zellulose – Siliciumdioxid – Rizinusöl – Natriumcarbonat – Natriumthiosulfat

●

L-Thyroxin beta und Hexal – Zellulose

– Magnesiumoxid – Karboxymethylstärke – Magnesiumstearat – Mannitol

●

Thevier, L-Thyroxin AL, CT, ratioph.

– Zellulose – Magnesiumstearat – Siliciumdioxid – Talkum – Maisstärke

●

L-Thyroxin Henning Tropfen – Propylenglycol

– Glycerol – Natriumthiosulfat

TABELLE 4

Charakteristika geeigneter Vitamin-D-Derivate bei der Therapie des Hypoparathyreoidismus Vitamin-D-Derivat

1α-Hydroxy-Cholecalciferol 1,25-Dihydroxy-Cholecalciferol Dihydrotachysterol

Beispiel EinsAlpha^® Rocaltrol^® A.T.10^® Perlen

Dosierung 0,5 – 3 μg 0,25 – 1 μg 0,5 – 1,5 mg

on/off- Kinetik 1 – 2d/

5 – 7d 1 – 2d/

2 – 3d 4 – 7d/

7 – 21d

Bemerkung

schnelle Konversion in 1,25-Dihydroxy-Cholecalciferol aktivster Metabolit, Mittel der Wahl, beste Kinetik synthet. Vitamin-D-Analogon, Aktivierung in der Leber, keine renale Aktivierung nötig

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um-Supplementierung notwendig. Von besonderer Be- deutung ist neben der interindividuell sehr unterschiedlichen Dosierung die richtige Auswahl der zur Verfü- gung stehenden Präparate (23, e36).

Die Präparate Ergocalciferol (Vitamin D₂, in den USA) und Cholecalciferol (Vitamin D₃, in Deutsch- land) stehen zwar kommerziell zur Verfügung, sind jedoch für die Therapie aufgrund der langen Halb- wertszeit und der damit verbundenen Intoxikations- gefahr sowie der ungünstigen on/off-Kinetik (10–14 Tage/14–75 Tage) nicht zu empfehlen (18). Zudem macht die Therapie mit diesen Präparaten pathophy- siologisch keinen Sinn, da natives Vitamin D₃ (Chole- califerol, wie zur Osteoporose-Therapie gegeben) zu- nächst in der Leber an Position 25 und dann Parathor- mon-abhängig in der Niere an Position 1 hydroxyliert und damit aktiviert werden muss und somit nicht sinnvoll bei Parathormonmangel ist.

Die in Deutschland geeigneten Präparate sind 1a-Hydroxy-Cholecalciferol (Alpha-Calcidiol), 1,25-Dihydroxy-Cholecalciferol (Calcitriol) und das synthetische Vitamin-D-Analogon Dihydrotachyste- rol. Die Tabelle 4 fasst zu diesen drei Präparaten die wichtigsten Daten zusammen (18, 20, 24, e36). Calci- triol (24) ist das am meisten verwendete Präparat (18, 20), es repräsentiert den aktivsten Metaboliten (23), verfügt über die beste on/off-Kinetik (Halbwertszeit 4 bis 6 Stunden), ist gut dosierbar und muss nicht über Hydroxylierung endogen aktiviert werden (von Be- deutung bei Leber-/Nieren-Insuffizienz und Parathor- monmangel). Im Einzelfall kann das Ansprechen auf verschiedene Präparate unterschiedlich ausfallen. Ei- ne wichtige Komplikation ist die Überdosierung im Sinne einer Vitamin-D-Intoxikation (Hyperkalzämie).

Anfänglich sind postoperativ im Einzelfalle tägliche Calcium-Kontrollen erforderlich.

Reduktion einer therapieresistenten Hyperkalziurie

Liegt eine therapieresistente Hyperkalziurie vor (vor allem bei vorgeschädigter Niere oder bei Nephroli - thiasis), so kann Hydrochlorothiazid in höheren Dosen (25 bis 100 mg/d) gegeben werden (18).

Reduktion einer therapieresistenten Hyperphosphatämie Bei dieser Problematik (18, e36) wird eine phosphat - arme Diät im Rahmen einer Ernährungsberatung etabliert (Cola, Eier, Milchprodukte, Fleisch und Konserven enthalten hohe Phosphatmengen). Ist dies nicht ausreichend, kann man Phosphat-Binder wie zum Beispiel Aluminium-Hydroxid (bis zu 3 × 600 mg) oder Sevelamer (1–5 × 800 mg) verabreichen.

Ausblick

Für den Hypoparathyreoidismus gibt es keine zuge- lassene Hormonersatztherapie mit rekombinantem Parathormon. Es ist aus ersten, kleinen, randomisier- ten Studien klar (25), dass eine tägliche (1–2 ×) sub- kutane Parathormongabe (PTH [1–34]) effektiv ist und eine Option bei refraktärer Hyperkalziurie dar- stellt.

Interessenkonflikt

Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des In- ternational Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten

eingereicht: 10. 2. 2010, revidierte Fassung angenommen: 7. 4. 2010

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KERNAUSSAGEN

●

Die Substitution der Wahl bei postoperativer Hypothy- reose besteht in der Körpergewichts-adaptierten Gabe von L-Thyroxin. Eine routinemäßige Kombinationsthera- pie mit Liothyronin (T3) ist nicht durch kontrollierte Stu- dien abgesichert, kann jedoch im Einzelfall versucht werden.

●

Für die Substitution mit L-Thyroxin bei Zustand nach Operation benigner Schilddrüsenerkrankungen liegt das Ziel-TSH bei 1 bis 2 mIU/L, es empfehlen sich bei Neu- einstellung oder veränderten Rahmenbedingungen Kontroll-Intervalle von 4 bis 6 Wochen.

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Die Art der zugrundeliegenden Schilddrüsen-Erkran- kung sowie die Präsenz/Absenz von funktionellem Restgewebe entscheiden darüber, ob zusätzlich zu L-Thyroxin mit Jodid supplementiert werden muss.

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Für die Substitution mit L-Thyroxin in der Nachsorge des differenzierten Schilddrüsen-Karzinoms existieren eigene, risiko- und stadienabhängige TSH-Zielbereiche.

●

Die Auswahl des Vitamin-D₃-Derivates bei der Substitu- tion des postoperativen Hypoparathyreoidismus orien- tiert sich an pathophysiologischen Gesichtspunkten (Hydroxylierungsmechanismen an Position 1 und 25 des nativen Vitamin-D₃-Moleküls) sowie an pharmakokinetischen Daten. Die Auswahl des richtigen Calcium- Salzes richtet sich nach Begleitmedikation und Magen- pH-Wert.

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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Andreas Schäffler Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I Universität Regensburg

D-93042 Regensburg

E-Mail: andreas.schaeffler@klinik.uni-regensburg.de

SUMMARY

Hormone Replacement After Thyroid and Parathyroid Surgery Background: Hypothyroidism and hypocalcemia are common after thyroid and parathyroid surgery. In this article, the authors provide clini- cally-oriented recommendations to help surgeons, general practitioners, internists, and endocrinologists give their affected patients adequate hormone replacement therapy.

Methods: Selective evaluation of original articles and reviews that were retrieved by a PubMed search over the years 1980 to 2010, as well as of the recommendations of medical societies including the Endocrine Society (USA), German Society for Endocrinology (Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie), and the American and European Thyroid Associati- ons.

Results: Important issues in L-thyroxine replacement therapy include:

the selection of the hormone preparation (T4 or T4/T3), combination with iodine (yes/no), the definition of therapeutic TSH ranges (particularly after surgery for thyroid cancer), the extent of remaining thyroid tissue after goiter surgery and its significance, underlying diseases, and drug interactions. The major issues in the treatment of postoperative hypoparathyroidism are: the selection of suitable calcium and vitamin D preparations, the definition of therapeutic goals, the treatment of hypercalciuria and hyperphosphatemia, and the option of recombinant parathormone therapy.

Conclusion: Effective treatment requires an appropriate choice of medication and an understanding of its pharmacokinetics as well as of the possible effects of the patient’s underlying disease, comorbidities, and other medications on its absorption and metabolism.

Zitierweise

Schäffler A: Hormone replacement after thyroid and parathyroid surgery.

Dtsch Arztebl Int 2010; 107(47): 827–34. DOI: 10.3238/arztebl.2010.0827

@

Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:

www.aerzteblatt.de/lit4710

The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt-international.de

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ÜBERSICHTSARBEIT

Substitutionstherapie nach Operationen an Schilddrüse und Nebenschilddrüsen

Andreas Schäffler

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