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ls einen „Großangriff“ gegen den derzeitigen Goldstandard der Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen – die Therapie mit Acetylsalicylsäure (ASS) – war die Vorstellung der CAPRIE-Studie auf der Jahresta- gung der American Heart Associati- on in New Orleans gedacht. Hinter dem Synonym (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) verbirgt sich die größte Stu- die, die bisher mit einer neuen Sub- stanz in Phase III der klinischen Prü- fung durchgeführt wurde.Hierbei erhielten 19 185 Patien- ten mit vorangegangenem ischämi- schen Insult, Herzinfarkt oder sym- ptomatischer peripherer arterieller Verschlußkrankheit entweder einmal täglich 75 mg Clopidogrel oder 325 mg ASS mit dem Ziel, kardiovaskulä- re Folgeerkrankungen zu vermeiden.
Die mittlere Behandlungsdauer be- trug 1,9 Jahre.
Sekundärprävention mit Clopidogrel
Bei Clopidogrel handelt es sich um einen neuartigen Thrombozyten- aggregationshemmer (Thienopyri- din-Derivat), der aus der Familie des Wirkstoffs Ticlopidin stammt. Die kli- nische Wirksamkeit von Ticlopidin in der Sekundärprävention ist eindeutig belegt. Dennoch war eine Weiterent- wicklung der Substanz wünschens- wert, um ihre Verträglichkeit zu ver- bessern (Diarrhoe, Hautausschlag, Neutropenie). Bei der Langzeitan- wendung von ASS, für die eine 25pro- zentige Risikominderung sekundärer ischämischer Komplikationen bewie- sen ist, stehen gastrointestinale Ne- benwirkungen im Vordergrund.
Wie Prof. Michael Gent (Hamil- ton, Kanada) als Sprecher von 400 Studienzentren aus 16 Ländern in New Orleans berichtete, führte die Behandlung mit Clopidogrel in der CAPRIE-Studie im Vergleich zu ASS zu einer weiteren relativen Risiko- minderung um 8,7 Prozent im Hin- blick auf sekundäre ischämische Komplikationen. Um diese Zahlen zu verdeutlichen, gab er folgendes Bei- spiel: „Von 1 000 Patienten, die dem Kollektiv der CAPRIE-Studie ent-
sprechen, werden in der Aspirin- Gruppe 19 ischämische Komplikatio- nen vermieden, in der Clopidogrel- Gruppe jedoch 25.“ Dieser positive Effekt sei mit einer vergleichbaren Rate an Nebenwirkungen erzielt wor- den. Im einzelnen nannte Gent fol- gende Unterschiede zwischen Clopi- dogrel und ASS: Hautausschlag 0,26 versus 0,1 Prozent; Diarrhoe 0,23 ver-
sus 0,11 Prozent; Oberbauchbe- schwerden 0,97 versus 1,22 Prozent;
intrakranielle Blutung 0,33 versus 0,47 Prozent; gastrointestinale Blu- tung 0,52 versus 0,72 Prozent sowie Neutropenie 0,1 versus 0,17 Prozent.
Sein Fazit: „75 Milligramm Clopido- grel sind in der Langzeitanwendung mindestens so sicher wie eine mittlere Dosis von Acetylsalicylsäure.“
Ein Punkt in der anschließenden Diskussion war die in der CAPRIE- Studie verordnete Dosis von ASS.
Entsprechend der US-Formulierung von ASS wurden täglich 325 mg ein- genommen, obwohl zahlreiche Wis- senschaftler eine Dosis von 50 bis 100 mg für ausreichend ansehen, um die Thrombozytenaggregation in der Se- kundärprophylaxe zu vermeiden. Im Hinblick auf die in allen Ländern an- gespannte Kostensituation im Ge- sundheitswesen wurde auch die Frage nach der Preisgestaltung von Clopi- dogrel im Vergleich zur relativ preis- günstigen ASS gestellt. Hierzu konn- ten jedoch keine Angaben gemacht werden, da sich die Substanz noch im Zulassungsverfahren befindet.
Größere Bedeutung der Triglyzeride
Etwa die Hälfte der Herzinfarkt- opfer weist keinen der bislang identi- fizierten Risikofaktoren auf. In New Orleans wurde eine Reihe weiterer Kandidaten für die Liste vorgeschla- gen: Prominentester ist die Plasma- Triglycerid-Konzentration. Nachdem etwa die Münsteraner PROCAM- Studie schon früher auf die Triglyceri- de als eigenständigen kardiogenen Risikofaktor hingewiesen hatte, be- stätigen das nun auch amerikanische Autoren: Nach ihren Untersuchun- gen an 460 KHK-Patienten haben sol- che mit Triglycerid-Konzentrationen über 100 Milligramm pro Deziliter (mg/dl) ein 2,3fach erhöhtes Risiko für Herztod, Myokardinfarkt bzw.
Revaskularisierungen.
Die Analysen ergaben eine von allen anderen Risikofaktoren – insbe- sondere den Cholesterinwerten – un- abhängige Bedeutung. Die Prognose- kraft entsprach der des Cholesterins.
Zudem stellt die Studie die bisher in- ternational geltende Empfehlung der Interventionsgrenze von weniger als 200 mg/dl in Frage. Nach der Analyse steigt das Risiko bereits ab 100 mg/dl stark an. Möglicherweise müßten die A-3331 Deutsches Ärzteblatt 93,Heft 50, 13. Dezember 1996 (31)
P O L I T I K MEDIZINREPORT
Jahrestagung der American Heart Association
Kongreßsplitter, die zum Nachdenken anregen
Charakteristika der Stadt New Orleans zierten das farbenfrohe Programm der 69. Jahrestagung der American Heart Association mit über 4 000 Beiträgen.
gültigen Richtlinien überdacht wer- den, so Michael Miller aus Baltimore.
Eine zweite in New Orleans prä- sentierte Studie bietet zumindest eine Teilerklärung für die Nachteile hoher Triglycerid-Werte. Aus den Labor- messungen der Plasmaviskosität bei 133 Probanden errechnete Robert S.
Rosenson (Chicago) eine zweistufige Abhängigkeit der Viskosität von der Triglycerid-Konzentration: Unter- halb von 190 mg/dl war der Einfluß auf die Viskosität gering, darüber stieg er jedoch stark an.
Homocystein:
Wann messen?
Homocystein gehört ebenfalls zu den jüngeren Ergänzungen der Liste der kardiogenen Risikofaktoren.
Nach bisherigen Untersuchungen liegt das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen und thromboemboli- sche Komplikationen bei Werten über einer Homocystein-Plasmakon- zentration von über 15 Micromol pro Liter um einen Faktor zwei bis drei über dem Bevölkerungsdurchschnitt.
Die recht teure Bestimmung des Plas- maspiegels hält Kilian Robinson (Cle- veland, USA) aber bislang nur bei sol- chen Patienten für erforderlich, die atherosklerotische Veränderungen trotz Fehlens üblicher Risikofaktoren aufweisen.
Ältere Studien zeigen, daß der Homocystein-Spiegel durch eine Sup- plementation mit Folsäure und den Vitaminen B6 und B12 normalisiert werden kann. Vor dem Beginn der Vi- tamingabe fordert Robinson jedoch den Nachweis, daß tatsächlich ein ent- sprechender Vitaminmangel besteht.
Allerdings ist die Festlegung der In- terventionsschwelle auf 15 Micromol Homocystein pro Liter noch nicht endgültig. Ob und um wieviel die Schwelle abgesenkt werden sollte, hängt nach Robinsons Ansicht vom Ausgang derzeit laufender Interventi- onsstudien ab.
Eine weitere in New Orleans prä- sentierte Untersuchung beschreibt, daß die Behandlung mit Niacin den Homocystein-Spiegel um bis zu 20 Prozent anheben kann. Ob diese An- hebung eine praktische Bedeutung hat, ist aber noch unklar.
Fette und Gefäße Zwei Fast-Food-Brötchen mit Ei und Schinken und zwei Hamburger sind ohnehin nicht gerade das, was man als gesunde Mahlzeit bezeichnet.
Dennoch sind die Effekte auf die Ge- fäßfunktion überraschend, die Gary Plotnick (Baltimore) bei 20 Proban- den nach einer solchen Mahlzeit mit 50 Prozent Fettgehalt per Ultraschall beobachtet hat: Danach nimmt die Dilatationsfähigkeit der Armarterien nach der 900-Kalorien-Mahlzeit für einige Stunden deutlich ab. Vor der Mahlzeit reagierten die Gefäße auf das Öffnen einer Oberarm-Kompres- sionsmanschette mit einer 21prozen- tigen Erweiterung. In den vier Stun- den nach der Test-Mahlzeit erreichte die Dilatation nur noch elf Prozent.
Nicht weniger verblüffend ist das Ergebnis einer zweiten Testreihe, in der die Probanden kurz vor der Mahl- zeit 800 Milligramm Vitamin E oder ein Gramm Vitamin C schluckten.
Die Gabe dieser antioxidativen Vita- mine eliminierte den dilatationshem- menden Effekt der Testmahlzeit fast völlig. Die Wirkung der Vitamine sieht Plotnick als Bestätigung seines Verdachts, daß der vorübergehende Anstieg der Blutfette nach der Mahl- zeit die Endothelfunktion durch „oxi- dativen Stress” beeinträchtigte.
Einen Einfluß auf die Endothel- funktion vermuten einige Experten auch als Erklärung für einige der posi- tiven Effekte der LDL-cholesterin- senkenden HMG-CoA-Reduktase- Hemmer (Statine). Bisherige Studien haben gezeigt, daß die Statin-Thera- pie bestehende Gefäßstenosen nicht oder nur sehr langsam erweitert.
Die derzeit favorisierte Er- klärung für das Phänomen, daß das Koronarrisiko unter der Statinthera- pie wesentlich deutlicher sinkt, ist ei- ne „plaquestabilisierende Wirkung“.
Andere Erklärungen sind jedoch noch nicht völlig vom Tisch. So schil- derte Gerard O’Driscoll (Perth), daß schon vier Wochen nach Therapiebe- ginn mit 20 Milligramm Simvastatin bei Probanden mit mäßig bis deutlich erhöhtem Gesamtcholesterin endo- thelabhängige Dilatationsreaktionen sich deutlich verbessert hatten. Die- ser Effekt verstärkte sich noch bis zum Ende des dritten Therapiemo-
nats, obwohl der LDL-Spiegel nicht weiter sank – für O’Driscoll ein Beleg, daß Statine von der Lipidsenkung un- abhängige Effekte auf die Gefäßwand haben könnten.
Entzündung
Zu den schmerzhaftesten Lektio- nen der Kardiologie gehört, daß die Koronarangiographie offenbar nicht in der Lage ist, gefährliche Plaques zu identifizieren. Die Erklärung liefern die Pathologen: Denn Biopsien der Koronargefäße zeigen, daß gerade die rißgefährdetsten Plaques in der Regel keine angiographisch sichtbare Steno- se verursachen. Damit verschiebt sich die Interpretation der Vorgänge, die einen Plaqueriß und damit einen Herz- infarkt auslösen können.
Wichtiger als die Frage nach der Größe eines Plaque wird seine Zu- sammensetzung. Gerade in der letz- ten Phase vor dem Riß scheint die Dy- namik von Entzündungsprozessen ge- prägt zu sein. Untersuchungen an Biopsien von „frisch“ gerissenen oder instabilen Plaques stützen die These:
Makrophagen und T-Zellen sind stark angereichert, auch die Muskelzellen präsentieren typische Oberflächen- marker für Entzündungen.
Zudem weisen die Patienten er- höhte Werte für typische Zytokine der Aktivierung auf, darunter Inter- feron-Gamma. Gefährlich wird die Entzündung nach dieser Sicht, weil sie die „Achillesferse“ des Plaques schwächt, die durch Kollagen stabili- serte Intima, die den fettreichen Ent- zündungsherd vom Blutfluß trennt.
Mittlerweile sind drei mit der Entzün- dung zusammenhängende Prozesse identifiziert, die die Stabilität des Häutchens gefährden:
1. Die im Plaque versammelten, aktivierten Makrophagen scheiden kollagenabbauende Proteinasen aus;
weitere Untersuchungen stützen die These, daß die Makrophagen schon vor und nicht erst nach dem Riß in den Plaque eingewandert sind;
2. Glatte Muskelzellen, die Pro- duzenten des Kollagens, drosseln in Gegenwart der Zytokine ihre Kolla- genfreisetzung;
3. Auch die Zahl der stabilisie- renden Muskelzellen nimmt mit Fort- A-3332
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dauer der Entzündung ab. Das schwächt die Plaquekappe so weit, bis sie bei erhöhter mechanischer Bean- spruchung durch den Blutstrom reißt.
Dazu Erling Falk (Aarhus, Däne- mark): „Arteriosklerose wäre eine wesentlich gutartigere Erkrankung, wenn es gelänge, die Entzündung zu unterdrücken.“
Linksventrikuläre Hypertrophie
Vorläufige Studienergebnisse deuten darauf hin, daß die Kombina- tion von Angiotensin-II-Rezeptor- Antagonisten mit ACE-Hemmern bei Patienten mit Herzinsuffizienz ei- ne wirksamere neurohormonelle Sup- pression bewirkt als die Einzelgabe.
In einer von Bertram Pitt (Ann Ar- bor) vorgestellten Pilotstudie resul- tierte die tägliche Kombination von 50 Milligramm Losartan mit 20 Milli- gramm Enalapril zumindest in einer vergleichbaren Suppression des Re- nin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wie eine Verdopplung der Enalapril- Dosis auf 40 Milligramm.
Weitere Studien bei Patienten mit „congestive heart failure“ weisen darauf hin, daß sich ACE-Hemmer undAngiotensin-II-Rezeptor-Blocker zumindest in einem Teil ihrer Wirkun- gen unterscheiden und sich positiv er- gänzen könnten. Ob diese vorläufigen Resultate auch für die Prognose Be- deutung haben, ist freilich noch offen.
Weitere Studien überprüfen der- zeit auch die Hypothese, daß Angio- tensin-II-Rezeptoren-Blocker neben der Blutdrucksenkung auch die Rück- bildung einer linksventrikulären Hy- pertrophie (LVH) bewirken können.
Diese Idee wird durch experimentelle Daten gestützt, nach denen lokal in der Herzmuskelwand produziertes Angiotensin-II ein entscheidender Faktor in der Entstehung der LVH ist.
Etwa 2002 soll die bereits angelaufene LIFE-Studie (Losartan Intervention for Endpoint Reduction) abgeschlos- sen sein, in der Losartan gegen den Beta-Blocker Atenolol im Hinblick auf Wirkung auf Mortalität und
„größere“ kardiovaskuläre Ereignis- se überprüft wird.
Klaus Koch,
Dr. med Vera Zylka-Menhorn
Ein Großteil der Euthanasie-Fäl- le scheint in den Niederlanden nicht gemeldet zu werden. Das ergab jeden- falls eine im Auftrag des Justiz- und Gesundheitsministeriums erstellte Untersuchung mit einer Befragung von tausend Personen (darunter 800 Ärzten), die jetzt veröffentlicht wurde.
Das Ministerium bezifferte die Anzahl der nicht gemeldeten Fälle mit 60 Pro- zent. Damit umgehen offenbar die meisten Ärzte eine der Bedingungen, die nach der 1994 in Kraft getretenen Euthanasie-Gesetzgebung erfüllt sein müssen.
Maßstab für die Strafbarkeit ist ein bestimmtes Prüfverfahren. Der Arzt ist verpflichtet, im Anschluß an die geleistete Sterbehilfe ein Gutach- ten in Form eines Meldeberichtsbo- gens zu schreiben. Der Gemeindearzt muß anschließend eine Leichenbe- schau vornehmen und den Staatsan- walt informieren. Sterbehilfe bleibt dann straffrei, wenn die Ärzte die Euthanasie auf ausdrücklichen und wiederholten Wunsch des einwilli- gungsfähigen Patienten praktizieren und dessen Leiden „unannehmbar“
sind. Der behandelnde Arzt muß sich außerdem auch noch mit einem Kol- legen beraten.
Doch die meisten Ärzte setzen sich offenbar aus Angst vor Konse- quenzen und wegen des langwierigen juristischen Prüfverfahrens über die Meldevorschrift hinweg. Angesichts dieser Diskrepanz zwischen Gesetz und Praxis erwägt Justizministerin Winnie Sorgdrager, die strafrechtli- chen Vorgaben zu überdenken. Sie bedauert es, daß die Zielsetzungen des Meldeverfahrens „nicht in Gänze realisiert“ seien. Die Ministerin hob aber gleichzeitig hervor, daß sich die Anzahl der Meldungen seit 1990 im- merhin verdreifacht hätte. 1990 wur- den 486 Fälle gemeldet, 1995 waren es 1 466 Fälle.
Weiter geht aus der Studie her- vor, daß vor sechs Jahren etwa 25 000
Menschen um aktive Sterbehilfe an- gefragt hatten, 1995 waren es 34 500;
das sind 2,4 Prozent aller Sterbefälle im Nachbarland. Bei 57 Prozent aller Kinder, die im ersten Lebensjahr starben, wurden lebensverlängernde Maßnahmen eingestellt, weil eine weitere Behandlung als sinnlos be- trachtet wurde.
Von den 6 324 Fällen, die zwi- schen 1991 und 1995 gemeldet wur- den, untersuchte die Staatsanwalt- schaft 120. Gegen 22 Ärzte wurde ei- ne gerichtliche Untersuchung eröff- net, 13 Ärzten wurde der Prozeß ge- macht, teilte das Gesundheitsministe- rium mit.
Neuregelung geplant
Sorgdrager und weitere Vertreter der linksliberalen Fraktion D’ 66 sprechen sich jetzt dafür aus, die Ster- behilfe „nicht direkt strafrechtlich zu verfolgen“. Sie schlagen vor, daß eine Kommission aus Ärzten, Ethikern und anderen Experten zunächst ohne Einschaltung eines Staatsanwalts über die Fälle befinden sollte. Die Opposition – vor allem die Christde- mokraten – trägt zwar Bedenken ge- gen diese Pläne vor, die jedoch ange- sichts der Mehrheitsverhältnisse im Parlament nicht zum Tragen kommen dürften.
In den Niederlanden wird gegen- wärtig intensiv über das Thema disku- tiert. Der Begriff „euthanasie“ ist dort allgemein gebräuchlich und gilt als historisch unbelastet. Die Ärzteor- ganisation „Koninklijke Nederland- sche Maatschappij tot Bevordering der Geneeskunst“ und die Niederlän- dische Vereinigung für freiwillige Eu- thanasie halten die derzeitige Rege- lung für angemessen. Eine neue In- itiative „Vrijwillig Leven“ plädiert so- gar für ein Recht auf Selbsttötung un- abhängig von der Beurteilung eines
Arztes. Kli
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T H E M E N D E R Z E I T BERICHTE
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